替諾福韋、替比夫定妊娠期口服對HBV母嬰傳播的阻斷效果及安全性比較

陳文靜，宋淑榮，何虹，梁茜

(天津市第三中心醫院，天津 300170)

替諾福韋、替比夫定妊娠期口服對HBV母嬰傳播的阻斷效果及安全性比較

陳文靜，宋淑榮，何虹，梁茜

(天津市第三中心醫院，天津 300170)

目的 比較替諾福韋、替比夫定妊娠期口服對乙肝病毒(HBV)母嬰傳播的阻斷效果及安全性。方法 153例HBV感染的孕婦，其中替諾福韋組30例、替比夫定組79例、對照組44例。替諾福韋組孕婦口服替諾福韋300 mg/次，1次/d，服藥直至分娩；替比夫定組孕婦口服替比夫定600 mg/次，1次/d，服藥直至分娩；對照組孕婦不給予治療。各組嬰兒出生后立即注射100 IU乙肝免疫球蛋白，并按照免疫規劃程序注射乙肝疫苗。在服藥前、服藥第6周、分娩前，檢測各組孕婦血清HBV DNA、ALT、Cr水平。比較三組患者分娩嬰兒的性別、身高、體質量。在嬰兒出生時、出生7個月、出生12個月，觀察血清HBV DNA≥100 IU/mL及HBsAg、HBeAg陽性例數。記錄母嬰不良反應發生情況。結果 在服藥第6周、分娩前，替諾福韋組、替比夫定組孕婦血清HBV DNA、ALT水平較本組服藥前、對照組同時間點低(P均<0.05)，且替諾福韋組較替比夫定組低(P均<0.05)，但三組孕婦血清Cr水平比較差異無統計學意義。三組患者分娩嬰兒的性別、身高、體質量比較差異無統計學意義。在嬰兒出生時、出生7個月、出生12個月，替諾福韋組、替比夫定組嬰兒血清HBsAg、HBeAg陽性例數和HBV DNA≥100 IU/mL例數低于對照組(P均<0.05)，但兩組比較差異無統計學意義。三組母嬰未見明顯不良反應。結論 替諾福韋、替比夫定妊娠期口服均可降低HBV感染孕婦血清HBV DNA水平，并可改善孕婦的肝功能，且前者效果優于后者；兩者均可提高HBV母嬰傳播阻斷率，且效果相似。

替諾福韋;替比夫定;母嬰阻斷;乙型肝炎病毒；母嬰傳播

母嬰傳播是感染乙肝病毒(HBV)的主要途徑，特別是在中國。因此，阻斷母嬰傳播是預防感染HBV和降低全球乙肝負擔的有效措施。盡管國內外通過出生后注射乙肝免疫球蛋白(HBIg)和乙肝疫苗來阻斷母嬰傳播，但仍有5%～10%嬰兒有感染HBV的風險[1,2]。研究[3]表明，孕婦HBV DNA載量低于1.0×106IU/mL時，嬰兒出生后注射HBIg和乙肝疫苗有效保護率可達100%，但當HBV DNA載量高于1.0×106IU/mL時，有效保護率僅達到68%。對于HBV DNA高載量的孕婦，需要在孕期服用抗病毒藥物來抑制HBV的復制，減少病毒載量以降低母嬰傳播的風險，同時阻止肝臟疾病的發生發展。研究[4]表明，核苷(酸)類似物治療HBV感染孕婦，可明顯降低孕婦血清HBV DNA水平，減少母嬰傳播的風險，從而保護孕婦和胎兒的安全。目前臨床上常用的核苷(酸)類似物藥物主要有拉米夫定、替諾福韋和替比夫定等。研究表明拉米夫定能夠有效降低HBV母嬰傳播的風險，但是長期應用具有較高耐藥性，增加HBV反彈的風險，而替諾福韋和替比夫定的耐藥率低于拉米夫定[5,6]。替比夫定臨床應用時間較長，但是替諾福韋在我國上市時間較短，對我國HBV感染孕婦臨床效果的研究報道較少。本研究通過觀察HBV感染孕婦口服替諾福韋、替比夫定的臨床效果及母嬰阻斷情況，為臨床干預提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年1月～2015年6月到我院查體，并在我院進行分娩的153例HBV感染的孕婦，年齡(30.3±5.9)歲，孕期22～28周。入選標準：①年齡20～40歲；②HBsAg、HBeAg陽性；③HBV DNA≥1.0×106IU/mL；④未合并感染HAV、HCV、HDV、HEV或HIV；⑤ALT≤4倍正常值上限(正常值上限：40 U/L)。按照患者意愿將其分為三組：替諾福韋組[30例，年齡(28.67±5.71)歲，孕期(23.9±1.9)周]、替比夫定組[79例，年齡(31.13±6.27)歲，孕期(24.5±1.9)周]和對照組[44例，年齡(29.86±5.05)歲，孕期(24.9±2.1周)]。三組HBV感染孕婦年齡、孕期、血清HBV DNA、ALT、Cr水平比較，差異均無統計學意義。患者均知情同意。

1.2 HBV母嬰傳播阻斷方法 替諾福韋組孕婦孕28周開始口服替諾福韋300 mg/次，1次/d(美國Gilead Sciences公司)，服藥直至分娩；替比夫定組孕婦孕28周開始口服替比夫定600 mg/次，1次/d(北京諾華制藥有限公司)，服藥直至分娩；對照組孕婦不給予治療。嬰兒出生后立即注射100 IU HBIg(武漢生物制品研究所有限責任公司)，并按照免疫規劃程序(0、1、6月)注射乙肝疫苗(華蘭生物疫苗有限公司)。

1.3 各組孕婦血清HBV DNA、ALT、Cr檢測方法 在服藥前、服藥第6周、分娩前，分別采集孕婦肘正中靜脈血5 mL，按3 000 r/min離心15 min，取血清置于-80 ℃冰箱備用。采用羅氏Lightcycler實時熒光定量PCR儀檢測HBV DNA水平(HBV核酸定量測定試劑盒購自湖南圣湘生物科技有限公司)，得出lg值；用日立7600型全自動生化分析儀檢測ALT和Cr水平，其中ALT采用速率法、Cr采用苦味酸法，試劑均購自中生北控生物科技股份有限公司。

1.4 各組嬰兒身高、體質量及HBV感染情況觀察 在出生時、出生7個月、出生12個月測量體質量、身高，同時采集嬰兒股靜脈或肘正中靜脈血3 mL，記錄血清HBV DNA≥100 IU/mL例數(檢測方法同1.3)，采用ELISA法對HBsAg和HBeAg定性，試劑盒均購自中山生物工程有限公司。

2 結果

2.1 各組孕婦血清HBV DNA、ALT、Cr水平比較 見表1。

表1 各組孕婦血清HBV DNA、ALT、Cr水平比較

注：與對照組比較，aP<0.05；與本組用藥前比較，bP<0.05；與替諾福韋組同時間點比較，cP<0.05。

2.2 各組嬰兒性別、身高、體質量比較 替諾福韋組分娩嬰兒中男19例、女11例，替比夫定組分別為45、34例，對照組分別為28、16例，各組嬰兒出生后不同時間身高、體質量比較見表2，三組患者分娩的嬰兒性別、身高、體質量比較差異無統計學意義。

表2 各組嬰兒出生后不同時間身高、體質量比較

2.3 各組嬰兒HBV感染情況比較 見表3。

表3 各組嬰兒HBV感染情況比較(例)

注：與對照組比較，aP<0.05。

2.4 不良反應 整個觀察期間，153例孕婦均未出現皮疹、肝腎功能不全等不良反應和流產、產后出血等妊娠綜合征。對嬰兒隨訪觀察1年，期間未發現生長畸形等不良表現，且生長發育良好。

3 討論

慢性乙型肝炎感染嚴重影響患者的身體健康和生活質量，研究發現HBeAg陽性的孕婦有70%～90%垂直傳播的風險，HBV感染的嬰兒終身有25%發展為肝硬化和(或)肝細胞癌的風險。通過主動或被動免疫可以降低HBV母嬰傳播的風險，但是孕婦HBV DNA水平較高時，其有效率降低[7～9]。因此，臨床上通過孕期服用抗病毒藥物降低HBV感染孕婦病毒的載量，提高母嬰阻斷的效果。2015年《慢性乙型肝炎防治指南》[10]明確指出優先選擇強效低耐藥的抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎和母嬰阻斷，并將替諾福韋、替比夫定等抗病毒藥物明確作為一線藥物，推薦為首選治療藥物。

本研究通過觀察153例HBV DNA高載量孕婦口服替諾福韋和替比夫定后發現：在服藥第6周和分娩前，替諾福韋組和替比夫定組孕婦血清HBV DNA、ALT水平較對照組和服藥前降低，該結果提示替諾福韋和替比夫定可以有效降低HBV感染孕婦血清HBV DNA水平，并可改善HBV感染孕婦的肝功能。既往研究[3,11,12]同樣發現替諾福韋和替比夫定通過降低孕婦血清HBV DNA和ALT的水平，從而提高HBV感染孕婦母嬰阻斷的效果并改善肝功能，與本研究結果一致。HBV感染孕婦攝入替諾福韋或替比夫定后，替諾福韋在體內被細胞激酶磷酸化為具有活性的代謝產物替諾福韋二磷酸，替比夫定在體內細胞激酶的磷酸化下生成活性代謝產物腺苷，替諾福韋二磷酸和腺苷均可競爭性與天然脫氧核糖底物結合，抑制HBV DNA多聚酶的活性，最終抑制HBV復制[13,14]。在服藥第6周和分娩前，替諾福韋組孕婦血清HBV DNA和ALT水平低于替比夫定組，表明替諾福韋較替比夫定更能有效抑制HBV DNA的復制，降低血清HBV DNA水平，從而減輕因HBV造成肝細胞炎性損害，最終改善患者的肝功能。Tsai等[15]研究發現，替諾福韋治療慢性乙型肝炎患者的病毒突破率明顯低于替比夫定，進一步證實替諾福韋對HBV的抑制作用強于替比夫定。

嬰兒在出生時、出生7個月和出生12個月，替諾福韋組、替比夫定組嬰兒血清HBsAg、HBeAg陽性例數和HBV DNA≥100 IU/mL例數低于對照組，但兩組比較差異無統計學意義，提示HBV感染孕婦妊娠期間服用替諾福韋和替比夫定可以有效提高HBV感染孕婦母嬰傳播的阻斷率，與Zhang等[16]研究結果相似。出生時，嬰兒血清HBeAg陽性例數多于HBsAg陽性例數，這是由于HBeAg以游離和結合兩種狀態存在，在血液中常與血清蛋白結合，結合后可通過胎盤上的IgG受體經胎盤進入胎兒血循環[17]。

綜上所述，替諾福韋、替比夫定妊娠期口服均可降低HBV感染孕婦血清HBV DNA水平，并可改善孕婦的肝功能，且前者效果優于后者。但是替諾福韋費用較高，臨床上還需綜合考慮選擇適宜患者的藥物。HBV感染孕婦妊娠期間口服替諾福韋和替比夫定均可提高HBV母嬰傳播阻斷率，且效果相似，這可能與本研究觀察樣本量較少有關。

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梁茜(E-mail： xixilq@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.22.027

R512.6

B

1002-266X(2017)22-0073-03

2016-09-28)