99Tc-MDP靜脈滴注聯(lián)合雷公藤多苷、來氟米特口服治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎效果觀察

張瑩，周小莉，戴敏，魏良綱，曹春輝

(重慶市中醫(yī)院，重慶 400021)

99Tc-MDP靜脈滴注聯(lián)合雷公藤多苷、來氟米特口服治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎效果觀察

張瑩，周小莉，戴敏，魏良綱，曹春輝

(重慶市中醫(yī)院，重慶 400021)

目的 觀察99Tc-MDP靜脈滴注聯(lián)合雷公藤多苷、來氟米特口服治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的臨床療效及安全性。方法 將72例RA患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各36例。對(duì)照組口服雷公藤多苷片20 mg、3次/d，同時(shí)口服來氟米特10 mg、1次/d，連續(xù)治療12周；觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上靜脈滴注99Tc-MDP，1次/d，連續(xù)用藥10 d為1個(gè)療程，間隔20 d再開始下一療程，連續(xù)治療3次，共治療12周。比較兩組治療前后關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、疾病疼痛評(píng)分、DAS28評(píng)分、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平、類風(fēng)濕因子(RF)水平、血小板(PLT)計(jì)數(shù)，比較兩組達(dá)到ACR20、ACR50、ACR70的例數(shù)，并比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 治療后，觀察組、對(duì)照組關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、疾病疼痛評(píng)分、DAS28評(píng)分、ESR、CRP水平、RF水平、PLT計(jì)數(shù)均較治療前降低(P均<0.05)；與對(duì)照組治療后相比，觀察組關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、DAS28評(píng)分降低(P均<0.05)。觀察組、對(duì)照組治療后達(dá)到ACR20分別為30、28例，ACR50分別為20、15例，ACR70分別為6、0例，兩組達(dá)到ACR50、ACR70例數(shù)比較P均<0.05。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論99Tc-MDP靜脈滴注聯(lián)合雷公藤多苷、來氟米特口服治療RA療效滿意、安全性好。

99Tc-MDP；雷公藤多苷；來氟米特；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是全身性慢性自身免疫性疾病，如不及時(shí)治療，最終將導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。目前臨床上RA的治療主要以慢作用抗風(fēng)濕藥(DMARDs)為主，聯(lián)合治療方案較多，各有利弊，臨床應(yīng)用最多為來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療，但因甲氨蝶呤對(duì)RA合并肺間質(zhì)纖維化患者的風(fēng)險(xiǎn)性，使該方案的應(yīng)用受到明顯限制[1,2]。有研究[3]報(bào)道，來氟米特聯(lián)合雷公藤多苷治療RA療效滿意，但該方案存在起效慢的缺點(diǎn)。云克為人工微量元素99Tc與亞甲基二磷酸鹽(MDP)的螯合物(99Tc-MDP),由中國(guó)核動(dòng)力研究設(shè)計(jì)院成都同位素研究所首創(chuàng)，為一種新型抗風(fēng)濕制劑。本研究采用99Tc-MDP靜脈滴注聯(lián)合雷公藤多苷、來氟米特口服治療RA，觀察其治療效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年9月～2015年12月于重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕科收治的72例RA患者。所有病例均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)1987年修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)或者2010年ACR和歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)制定的RA分類標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合以下條件：各臟器無嚴(yán)重器質(zhì)性病變；病程3個(gè)月以上且未用過DMARDs、細(xì)胞毒藥物、糖皮質(zhì)激素等；女性患者排除妊娠及服用避孕藥物；無相關(guān)藥物過敏史。所有病例進(jìn)行疾病活動(dòng)性DAS28評(píng)分，病情均為高度活動(dòng)。將所有患者按入院先后順序隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組36例，其中男4例、女32例，年齡(65.42±7.60)歲，DAS28評(píng)分(6.56±0.55)分。對(duì)照組36例，其中男6例、女30例，年齡(62.23±7.30)歲，DAS28評(píng)分(6.45±0.69)分。兩組性別、年齡及疾病活動(dòng)程度具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者知情同意。

1.2 治療方法 對(duì)照組口服雷公藤多苷片(湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司)20 mg、3次/d，同時(shí)口服來氟米特(福建匯天生物藥業(yè)有限公司)10 mg、1次/d，連續(xù)治療12周。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用99Tc-MDP(成都云克藥業(yè)有限責(zé)任公司)，將A劑(水劑)和B劑(粉劑)各2支充分振搖，室溫靜置5 min，加入0.9%氯化鈉溶液100 mL中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)用藥10 d為1個(gè)療程，然后休息20 d，再開始下一療程，連續(xù)治療3個(gè)療程，共治療12周。對(duì)關(guān)節(jié)疼痛明顯者給予洛索洛芬鈉60 mg口服，3次/d。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組治療前后關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、疾病疼痛評(píng)分、DAS28評(píng)分、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平、類風(fēng)濕因子(RF)水平、血小板(PLT)計(jì)數(shù)。參照ACR 2002年RA最新治療指南，比較兩組達(dá)到ACR20、ACR50、ACR70的例數(shù)。ACR20即腫脹及壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)各自改善≥20%，且以下5項(xiàng)參數(shù)中至少有3項(xiàng)有20%的改善：疾病疼痛評(píng)分；患者總體評(píng)估；醫(yī)生的總體評(píng)估；健康評(píng)估問卷；急性期反應(yīng)物(ESR或CRP)的水平。ACR50、ACR70的評(píng)估方法以此類推。兩組治療前后行血常規(guī)、肝功能、腎功能檢查，并記錄有無胃腸道反應(yīng)、皮疹、脫發(fā)等不適癥狀。

2 結(jié)果

兩組治療前后各臨床參數(shù)比較見表1。觀察組、對(duì)照組治療后達(dá)到ACR20分別為30、28例，ACR50分別為20、15例，ACR70分別為6、0例，兩組達(dá)到ACR50、ACR70例數(shù)比較P均<0.05。觀察組3例(白細(xì)胞數(shù)下降、肝功能異常、脫發(fā)各1例)出現(xiàn)不良反應(yīng)，對(duì)照組4例(白細(xì)胞數(shù)下降1例、肝功能異常2例、脫發(fā)1例)出現(xiàn)不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組治療前后疼痛評(píng)分、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、ESR、CRP、RF、PLT、DAS28評(píng)分比較

注：與同組治療前相比，#P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，▲P<0.05。

3 討論

RA是一種自身免疫性疾病，其突出的臨床表現(xiàn)是關(guān)節(jié)腫痛。目前臨床上治療RA的主要藥物為DMARDs聯(lián)合治療，臨床應(yīng)用最多的為來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤，該方案本身的不良反應(yīng)及起效慢仍是導(dǎo)致患者退出治療的重要因素。國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道來氟米特聯(lián)合雷公藤多苷[4,5]治療RA也取得了滿意的療效，但仍存在起效慢的缺點(diǎn)；且來氟米特、雷公藤多苷等藥物長(zhǎng)期服用均存在胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎毒性、月經(jīng)不調(diào)等不良反應(yīng)。所以，尋找起效快、有效、可控制病情進(jìn)展、不良反應(yīng)少、經(jīng)濟(jì)的治療方案，成為了RA治療的關(guān)鍵。

近年來，99Tc-MDP作為一種新型的抗風(fēng)濕藥物，通過聯(lián)合DMARDs治療RA，得到了越來越多的專家學(xué)者的認(rèn)可[6]。骨的代謝表現(xiàn)為破骨細(xì)胞相關(guān)的骨吸收和成骨細(xì)胞相關(guān)的骨形成處于一種動(dòng)態(tài)平衡，如這種平衡被打破，就會(huì)出現(xiàn)骨代謝的紊亂，而RA患者存在這種骨代謝的紊亂[7]。有學(xué)者報(bào)道99Tc-MDP延緩RA骨質(zhì)破壞的作用通過抑制破骨前體細(xì)胞轉(zhuǎn)分化而實(shí)現(xiàn)[8]。99Tc-MDP由兩種有效成分——99mTc、MDP螯合而成，其中人工微量元素Tc可以清除人體內(nèi)的自由基，保護(hù)SOD的活力，調(diào)節(jié)人體自身免疫；MDP通過螯合金屬離子，可降低膠原酶對(duì)關(guān)節(jié)滑膜組織的破壞作用，同時(shí)抑制破骨細(xì)胞，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，使破骨得到修復(fù)。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，99Tc-MDP可以明顯改善佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的癥狀，降低大鼠血清前列腺素E2(PGE2)水平，顯示出較好的抗炎作用[9]。99Tc-MDP可減輕膠原誘導(dǎo)性大鼠關(guān)節(jié)炎癥狀，使軟骨及骨質(zhì)破壞的病理學(xué)進(jìn)展得到延緩，且近期療效優(yōu)于甲氨蝶呤[10]。基礎(chǔ)研究[11]發(fā)現(xiàn)，99Tc-MDP能通過抑制膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜IL-17和RANKL的表達(dá)，從而延緩關(guān)節(jié)滑膜病變的發(fā)展。臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，99Tc-MDP可緩解RA患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵等臨床癥狀，并顯著降低ESR、CRP等炎性指標(biāo)，而且起效時(shí)間較單純口服藥物方案快[12,13]。

本研究以雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特口服作為對(duì)照，探討99Tc-MDP靜脈滴注聯(lián)合雷公藤多苷、來氟米特口服治療RA的療效及用藥安全性，治療12周結(jié)果顯示，觀察組在關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、DAS28評(píng)分的改善均優(yōu)于對(duì)照組；在臨床療效方面，兩組ACR20改善差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組ACR50、ACR70改善優(yōu)于對(duì)照組；且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究納入患者的年齡均為60歲以上，且以女性為主，其容易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，且RA多合并骨質(zhì)疏松[14,15]。RA患者全身的骨質(zhì)疏松以及骨折的危險(xiǎn)增加嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，常用的NSAIDs雖然能緩解關(guān)節(jié)腫痛，但不能控制病情進(jìn)展和阻止骨質(zhì)破壞，DMARDs雖可以控制病情進(jìn)展，但對(duì)患者的骨量丟失、骨質(zhì)破壞以及骨質(zhì)疏松無治療作用。99Tc-MDP為治療骨質(zhì)疏松癥的有效藥物，既有成骨作用，又能抑制破骨細(xì)胞活性，可增加骨量[16]。99Tc-MDP聯(lián)合來氟米特、雷公藤多苷對(duì)RA合并骨質(zhì)疏松的患者效果如何是今后臨床研究的方向。本研究療程僅為12周，且樣本量較小，99Tc-MDP靜脈滴注聯(lián)合雷公藤多苷、來氟米特口服治療方案的遠(yuǎn)期療效及延緩骨質(zhì)破壞方面可能需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

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重慶市衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)中醫(yī)藥科技項(xiàng)目(zy201602026)。

周小莉(E-mail： tiny1976@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.22.033

R593.22

B

1002-266X(2017)22-0088-03

2016-09-29)