環糊精及其衍生物在藥學應用中的安全性綜述

卓 敏，嚴忠海，張加慧（揚子江藥業集團南京海陵藥業有限公司，江蘇 南京 0049；美國哥倫比亞大學醫學院，美國 紐約 00；修正生物醫藥（杭州）研究院有限公司，浙江 杭州 005）

環糊精及其衍生物在藥學應用中的安全性綜述

卓 敏1，嚴忠海2，張加慧3（1揚子江藥業集團南京海陵藥業有限公司，江蘇 南京 210049；2美國哥倫比亞大學醫學院，美國 紐約 10032；3修正生物醫藥（杭州）研究院有限公司，浙江 杭州 310053）

環糊精（CD）是由6～8個D?吡喃葡萄糖單元通過α?1，4?糖苷鍵聚合而成的環狀低聚糖化物．改性環糊精具有低毒、易修飾等優良性質，并可通過與藥物分子形成包合物而提高藥物的溶解性、穩定性、安全性和生物利用度等．改性環糊精不僅能夠以其本身或修飾CD的形式充當載體，還可通過聚輪烷、陽離子聚合物或納米粒等形式構建有效的藥物載體．作為一種新型的藥物賦形劑，改性環糊精廣泛應用于口服、靜脈注射和皮下給藥等多種藥物劑型，因此，其在人體內代謝及生物安全性等方面仍需要進一步研究．本文綜述了改性環糊精類藥物的結構特點、應用領域、吸收代謝以及毒理學性質的研究進展，并對市場上具有代表性的兩種CD藥物的安全性進行了初步歸納分析，提出了改性環糊精類物質研究的重點與發展方向．

改性環糊精；水溶性；藥物劑型；給藥途徑；生物安全性；藥學應用

0 引言

環糊精（cyclodextrin，CD）為環狀寡聚糖，是一類由6～8個D?吡喃葡萄糖單元通過α?1，4?糖苷鍵連接的D?（＋）?吡喃葡萄糖單元組成的大環化合物（圖1a）．根據環上吡喃葡萄糖分子數的差異，可將CD分為α、β、γ（分別含6、7、8個葡萄糖單體）等種類以及這些種類的多種衍生物，如羥丙基?β?CD（hydroxypropyl?β?cy?clodextrin）和磺丁基?β?環瑚精（sulfobutylether?β?cyclo?dextrin）等．這種環狀低聚糖的空間結構導致葡萄糖單體的羥基裸露，具有適當大小可嵌進CD的中間腔中以非共價鍵方式形成包合物，增加了一些疏水性分子的溶解度［1－2］．CD分子內部為一個呈“V”字型的疏水性空穴，表現出獨特的分子識別能力［3－4］．這種特殊的分子結構使其具有空腔表面具疏水性但外部具親水性的特殊性能．此外，CD的包合作用是可逆的，這有利于客體分子從CD中釋放．因此，可以利用CD對大小合適的客體分子和聚合物等進行包結形成復合物，從而提高被包合物對光、熱的穩定性，降低揮發和升華（圖1b）．由于CD具有以上特點，所以它被用于許多藥物的緩釋，作為一種新型的藥物賦形劑被廣泛應用．

圖1 環瑚精分子結構和包含原理

高分子材料是藥物制劑重要的物質基礎，制劑的性質和質量取決于所選用高分子材料及其與藥物相互間的作用．新型藥物制劑或給藥系統的設計和研究取決于新型藥用高分子材料的開發．CD可用來制備藥物分子的包合物，從而增大藥物的溶解度，并提高藥物的化學和物理穩定性．近年來，CD及其衍生物應用于口服、靜脈注射和皮下給藥等多種藥物劑型，故CD及其衍生物在人體內代謝及生物安全性等方面日益引起重視．本研究對改性環糊精的結構特點、包合性能、藥物代謝、毒理學性質等方面的研究進展進行綜述，并對市場上具有代表性的CD衍生藥物的安全性進行了歸納分析，提出了CD類物質的研究重點，為CD類物質的開發利用提供理論依據．

1 天然CD的生物學毒性和藥學作用

天然CD主要可分為α、β、γ三大類，分別含6、7、8個葡萄糖單體，疏水內腔由大到小依次分別是γ?CD、β?CD和α?CD，疏水內腔越大則可以與更多的藥物分子形成有效的主客體結構；盡管β?CD的溶解性最差，但由于其價格低廉，目前β?CD仍是口服給藥途徑中使用最為廣泛的一種天然CD輔料，常用于口服片劑的濕法制粒和干法制粒中．CD可特異性地被人體結腸中的糖苷酶降解，而在胃和小腸中缺乏此類酶．有研究表明，未修飾的天然CD，尤其是α?CD、β?CD，注射給藥時腎毒性較大，因此大部分用于口服和外用制劑，非腸道給藥較少使用．當前只有以α?CD為穩定劑的藥物制劑PGE1?α?CD被批準用于海綿體內注射，可能是由于α?CD使用量較小不會導致嚴重的毒副作用［4－5］．γ?CD的溶解度高于α?CD和β?CD，其腎毒性相對較輕，但γ?CD穩定性又相對較差［4］．注射未經修飾的CD常常引起紅細胞溶血、脂膜結構破壞等，推測可能是由于疏水性較強的CD會與細胞的膜類結構發生相互作用，萃取了其結構中的膽固醇、磷脂等成分［5］．加上天然CD普遍水溶性低，代謝慢，且常以不溶性膽固醇復合物形式蓄積在臟器．這可能為注射給藥導致腎毒性產生的主要原因，但具體機理尚未見相關報道．口服途徑給藥的天然CD的毒性十分輕微，主要原因在于其結構體積大且疏水性強，腸道系統難以對其進行吸收［6］；而且 α?CD、β?CD難以被唾液淀粉酶、胰淀粉酶水解，對胃酸穩定，僅在結腸部位可以被內部的細菌進行一定的降解，最終90%以上的CD以原形代謝排出［7］．

國內外學者對CD在藥物增溶，提高藥物穩定性和改善藥物生物利用度方面已開展了大量研究，并形成相對成熟的評價體系［6－8］．脂溶性的藥物分子可以結合到CD的疏水性腔穴中形成主客體包合物，這種包合物可以有效改善藥物分子的理化性質，如增加藥物的水溶性和穩定性，提高藥物生物利用度，從而在一定程度上降低藥物的給藥劑量，減少藥物的毒副作用，并可抑制藥物在體內形成結晶體，降低組織毒性［9］，同時還可阻隔藥物分子與血管壁上皮細胞直接接觸，減輕藥物對血管的損傷［10］．通過與藥物形成包合物，CD也有助于掩蓋藥物本體的氣味，抑制藥物揮發等［11］．利用CD作為藥用輔料來改善藥物的理化性質得到了越來越多藥劑學和生物醫用領域研究人員的重視．如CD與甾體皮質激素類等親脂性藥物能夠形成的水溶性復合物，降低了滴眼劑的局部刺激，有助于藥物的眼部吸收．

2 改性環糊精的藥劑學應用

鑒于天然CD具有水溶性低、代謝慢，不利于使用，且常以不溶性膽固醇復合物形式蓄積在臟器產生毒性等局限性．在實際的藥物設計和生產中，均對CD的結構進行改造，從而改善了其理化和生物學性質．如對CD的某些性質進行改善，將甲基、乙基、羥丙基、葡糖基等基團引入CD分子，破壞CD分子內的氫鍵，通過對結構中游離羥基的烷基化、羥烷基化或酯化，可合成水溶性好、無定形、物理穩定性高、生理毒性低的CD衍生物，提高了其應用性能和應用范圍．目前常用的環糊精的衍生物有羥丙基 CD（hydroxypropyl?β?cyclodextrin，HP?β?CD）、隨機甲基CD（randomly methylated β?cyclodextrin，RM?β?CD）和磺丁基醚?β?CD（sulfobutyl ether?β?cyclodextrin，SBE?β?CD）［8］．例如，為克服天然CD空腔尺寸小，可溶性低所導致的腎臟毒性，目前已經研發了改性環糊精，其原理是以葡萄糖單體中的 C2?OH和 C3?OH為修飾位點，進行了改性，提高基底對疏水性物質的吸附能力．改性后的分子量和溶解度均增加［1，5］（表1）．

目前，以改性CD作為輔料上市的國外制劑已達10余種（表2），且數量不斷增加．在注射劑方面，由于改性后的HP?β?CD和SBE?β?CD等的卓越性能，已有多種注射劑、輸液劑被批準進入臨床［11］．新的劑型在一定程度上降低了藥物的毒副作用，提高了藥物的溶解性、溶出率及生物利用度．目前，CD及各種衍生物已應用于全球30多個藥物產品．在美國，也已有數種口服溶液和針劑產品在市場銷售．例如，羥丙基?β?CD應用于Sporanox／（含藥物伊曲康唑Itraconazole，口服溶液和靜脈注射劑），而β?CD磺丁基則應用于鹽酸齊拉西酮膠囊Geodon?（含藥物Ziprasidone mesylate，肌肉注射劑）、伏立康唑片Vfend（含藥物Voricanazole，靜脈注射劑）和阿立哌唑Abilify?（含藥物阿立哌唑Arip?iprazole，靜脈注射劑）．但是，在美國尚未見含CD的常用固體制劑如片劑和膠囊劑問世［12－13］．表2中列舉了現在市場上出現的一些CD藥物產品及相應的給藥途徑．

表1 天然CD以及CD衍生物的理化特征

表2 目前國外CD修飾類藥品

3 改性環糊精的安全性評價

藥物?CD形成的包合物由于可以提高藥物的吸收和生物利用度，故在一定程度上可降低藥物的給藥劑量，進而減少藥物的毒副作用．采用改性環糊精，可以在藥物分子周圍構建一層保護隔離層，以阻隔不穩定的藥物分子受到周圍敏感環境的影響，防止藥物水解、氧化、酶解、異構重排等．目前藥劑學應用較多的改性環糊精主要有HP?β?CD，RM?β?CD和SBE?β?CD等［14－15］，它們的理化性質及生物安全性見表 3［15－17］．

表3 HP?β?CD，RM?β?CD和SBE?β?CD的理化性質比較

3．1 HP?β?CD安全性 HP?β?CD是最為常見的水溶性CD衍生物，是目前開發使用的CD衍生物中對藥物增溶和提高穩定性效果最好的改性環糊精．現已經研究證實天然β?CD不可非腸道給藥，是因為其具有較強的腎毒性．但改性后的HP?β?CD在水中的溶解度提高到50%以上，HP?β?CD的毒性大大降低，可用于非腸道給藥途徑；且經修飾后的HP?β?CD可阻止藥物被胃酸和α?淀粉酶水解，口服后不蓄積，基本上能以完整的形態全部隨尿排泄出人體［18］．

雖然HP?β?CD為目前CD衍生物中毒副作用最小的藥用輔料，但對它的臨床使用安全性了解并不深入．目前 FDA僅批準了 Itraconazole注射液以及Levonorgestrel長效皮下植入劑（Jadelle Implants）使用HP?β?CD．國內僅石家莊制藥集團有限公司有相關的靜脈注射劑上市［19－20］．靜脈注射HP?β?CD出現的不良反應主要表現為輕度的腎毒性，溶血，并可能具有未知的致畸和致癌風險．其腎毒性主要與該輔料的純度相關，究其原因可能為雜質引發腎小管遠端空泡樣病變，在表皮細胞內出現巨大的溶酶體和針狀結晶，后者被認為是CD與膽固醇或脂蛋白聚合體［21］．嚴重患者體內可觀察到線粒體腫脹變形、高爾基體和滑面內質網基底部的細胞出現細胞間緊密連接不可逆的斷裂，導致腎功能衰退甚至喪失．HP?β?CD的另外個不良反應就是溶血性．已有研究［22］表明，在靜脈注射途徑下，當其在血液中濃度達到0．02 mol／L時會出現輕微的溶血現象，在0．04 mol／L時出現明顯的溶血．

總之，現有的非臨床藥理毒理研究及文獻資料已經證明了環瑚精作為輔料的安全性，但對不同的藥物進行修飾包裝，藥物主體的適應證、用法用量、治療時間和療程周期的差異需要進一步分析．目前除了伊曲康唑注射液獲批上市臨床使用外，其他以HP?β?CD作為藥用輔料的注射劑的藥學應用尚在臨床研究階段，目前的資料尚不足以證明其在臨床使用過程中的安全性．

3．2 SBE?β?CD安全性初步分析 SBE?β?CD是由1，4?丁烷磺內酯（1，4?BS）在堿性條件下與β?CD的2，3，6位碳上的羥基發生取代反應而得到的陰離子型高水溶性CD衍生物．SBE?β?CD對于含氮類藥物具有特殊的親和力和包合性，與藥物分子包合形成非共價復合物后能顯著提高藥物的穩定性、水溶性和安全性，可控制藥物遞釋速率、緩解溶血、并降低腎毒性等［13，23］．β?CD是SBE?β?CD的合成原料之一，控制其含量對于提高SBE?β?CD的質量有重要意義．

研究表明，麻醉狗給予SBE?β?CD 250 mg／kg iv給藥，并不影響麻醉狗的心率和動脈血壓．此外SBE?β?CD并不影響小鼠的呼吸、尿pH值或尿流率．大鼠靜脈給予SBE?β?CD 500 mg／kg注射后，大鼠尿液中則發現鈉和鉀和氯水平大幅提高［12］．在SBE?β?CD實驗中，對大鼠和兔子模型進行了生育力、母體毒性、胎兒毒性和圍產期研究，結果發現SBE?β?CD對生育力沒有影響．SBE?β?CD 3000 mg／kg產生最小母體毒性和輕微圍產期毒性．SBE?β?CD對F0，F1和F2代沒有其他不利影響，并非動物致畸原．SBE?β?CD在體外細菌和體內的哺乳動物細胞評價中沒有顯示誘變活性或裂殖體活性［12］．對小鼠和大鼠給予高達2000 mg／kg的單次靜脈注射劑量未產生不良反應，SBE?β?CD重復靜脈注射給藥導致腎組織病理學的劑量依賴性變化見表4．SBE?β?CD 160 mg／kg給藥后，在1～6個月的動物中出現腎小管的空泡，且發生率與給藥劑量相關．給予320 mg／kg的日劑量停止治療1個月后，在幾只大鼠中可觀察到較小的腎小管空泡形成，但是這種變化在程度和嚴重性方面很大程度上是可逆的．劑量超過160 mg／kg時，肺泡細胞病灶在1～6個月研究期存在劑量相關的發生率；在320 mg／kg的劑量停止1個月后發生可逆．在6個月的研究中，SBE?β?CD引發腎盂和膀胱的輕微上皮細胞空泡形成，但腎細胞空泡化不影響腎功能．藥理學實驗的劑量結果見表4．Lilly等［28］研究了伏立康唑注射液、卡泊芬凈注射液和氟康唑注射液治療真菌感染患者，探討SEB?β?CD對患者急性腎損傷的影響．結果表明，腎功能受損的真菌感染患者臨床治療中，急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）與SBE?β?CD的抗真菌劑使用無關［24］．

表4 重復劑量實驗條件下SBE?β?CD的安全性研究

CD類藥物注射給藥時的溶解性，溶血可能以及體內滯留時間等在藥物設計時需要進一步考慮，目前對各種類型的CD及其衍生物引起的溶血做了研究，發現了溶血反應強弱順序為：RM?β?CD＞β?CD＞HP?β?CD＞α?CD＞γ?CD＞HP?γ?CD＞SBE?β?CD［22，25－26］．動物實驗也證實β?CD、γ?CD修飾基團由于水溶性較低，有一定的腎臟毒性等，其修飾物大多不能直接用于注射給藥，同時溶血反應較強的 RM?β?CD也不能用于靜脈注射．其它類型的 α?CD，γ?CD，HP?γ?CD和SBE?β?CD則已被成功改造為CD類型的注射給藥劑型，可用于靜脈注射［27］．注射給藥后 HP?β?CD和SBE?β?CD在體內有較短的半衰期，大部分會隨尿液完整的排出體外［25］．對于腎功能正常的人來說，HP?β?CD和SBE?β?CD類型的藥物，約99%的CD在12 h即會被完全排出［26－27］．

HP?β?CD和SBE?β?CD是目前FDA批準僅有的2種可注射型 CD輔料．HP?β?CD安全性高，水溶性強，但對于藥物的包合能力弱，且羥丙基的取代度越高，包合能力越弱，故對于此種材料，可認為是一種在“有效性”與“安全性”之間的權宜之策．SBE?β?CD則不同，其結構中具有羧基，故與藥物間的相互作用既可通過疏水作用，亦可借助藥物與材料間的靜電相互作用，且本身由于帶電，水溶性大幅度提高，故在適宜pH條件下（需調節藥物分子帶正電），采用SBE?β?CD包合難溶性藥物可同時提高有效性和安全性［7，28］．

4 展望

提高水難溶性以及脂溶性藥物的生物利用度一直是制藥界面臨的一個主要問題，也是藥物輸送體系領域的研究熱點．由于藥物的水溶性差還會引發藥效顯現滯后、毒副作用增加（因為藥物劑量加大）、研發成本提高（傳統的制劑和生產方法不能發揮作用）等問題，直接導致產品被推遲上市甚至整個上市計劃的被迫取消．改性環糊精具有低毒、易修飾等優良性質，并可通過與藥物分子形成包合物而提高藥物的溶解性、穩定性、安全性和生物利用度等，因而具有成為優秀藥物載體的潛力．CD不僅能夠以其本身或修飾CD的形式充當載體，還可通過聚輪烷、陽離子聚合物或納米粒等形式構建有效的藥物載體．CD及其衍生物具有獨特的優良性能，可以提高藥物溶解性、穩定性，改善其生物利用度、降低毒副作用，在數十種上市制劑中已有應用．用適當的化學方法將配體分子如葉酸、單糖或寡糖、透明質酸、轉鐵蛋白等鍵接在基于CD的載體上，可形成具有靶向性質的藥物載體，進而與藥物分子一起構筑靶向藥物傳遞系統．但同時，改性的環糊精也具有一定的腎毒性，且由于CD基團外周親水，難以穿透脂溶性膜．而內腔為疏水性，對于親水能力強的藥物，改性環糊精對藥物的包封率隨藥物親水性的升高而降低，其載藥量及釋放仍受到藥物自身影響等．改性環糊精存在的這些問題限制了其進一步應用，尤其在注射劑領域，改性環糊精類輔料的安全性仍然需要密切關注．故對于此類材料的修飾改性、共混復合以提高水溶性、降低毒性仍為研究的重點．由于CD所具有的自身優勢，可替代毒性較大的有機溶劑和表面活性劑，有著廣泛的應用前景．近年來對天然CD進行改型的科研工作在國外得到了重視，并已取得了突破性的進展．國內外對HP?β?CD和SBE?β?CD兩種新型輔料的需求大幅增加．這兩種輔料對多種難溶性藥物都有較好的增溶作用，但是該工作在我國仍處于剛剛起步階段．一方面，基于CD的有效性更強且安全性更高的藥物載體以及遞釋系統還待進一步開發；另一方面，多數CD靶向給藥系統的安全性如毒性、生物相容性和生物可降解性等的評價僅僅是通過體外實驗進行的，仍需要實施更多的體內實驗來對其安全性能作進一步的研究．建議藥物設計研究者們在今后的工作中加強重視，揭示其可能存在的缺陷，以便尋找更好的改良方法，提高臨床應用安全性，以期取得具有自主知識產權的、品質優良，臨床上安全使用的改性環糊精材料．

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Review of safety assessment for cyclodextrin and its derivatives in drug administration

ZHUO Min1，YAN Zhong?Hai2，ZHANG Jia?Hui31Nanjing Hailing Pharmaceutical Co．，Ltd，Yangtze River Phar?maceuticals Group，Nanjing 210049，China；2Department of Medicine， Columbia University， New York 10032， USA；3Xiuzheng Bio?pharmaceutical（Hangzhou） Research Institute Co．，Ltd，Hangzhou 310053，China

Cyclodextrins（CDs）are polysaccharide of six to eight glucose units that are covalently attached end to end via α?1，4 linkages．The modified CDs present the characteristics of low toxicity and high flexibility of structure modification，and they also can enhance the aqueous solubility，chemical stability，safety and bio?availability of drugs in virtue of their peculiar ability to form CD／drug inclusion complexes．Not only native and chemically modified CDs were employed as drug carriers，but also sorts of CD?based more sophisticated carrier systems such as polyrotaxanes，polyp?seudorotaxanes，polycations and nanoparticles emerged recently．In the pharmaceutical industry，modified CDs have mainly been used as complexing agents via oral，intravenous and hypodermic injection administration．However，their large?scale commercial u?tilization was prevented mainly due to the concerns regarding their safety．In this review，the structure of natural CDs，applications of modified CDs in drug delivery systems，characteristics features of dif?ferent types of inclusion complexation，safety，absorption and metab?olism，and comparative toxicology of modified CDs，as well as future prospects of research and development of modified CDs are summa?rized．

cyclodextrin derivatives；water solubility；dosage form；route of administration；biosafety；drug administration

2095?6894（2017）06?77?06

R917

A

2017－03－20；接受日期：2017－04－10

卓 敏．碩士，工程師．研究方向：天然產物化學．E?mail：zmina78＠126．com

張加慧．碩士，高級工程師．研究方向：長效藥物制劑開發與評價．E?mail：zhangjiahui＠xiuzhengbmri．com