乙型肝炎病毒大蛋白含量與慢性乙型肝炎治療效果相關性

卓書興+賴俊

[摘 要] 目的：探究乙型肝炎病毒大蛋白（Hepatitis B virus large protein，HBV-LP）含量與慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，乙肝）治療效果的相關性，為乙肝患者抗病毒治療效果的預測提供參考依據。方法：檢測192例乙肝患者和同期120名健康體檢者（NC組）乙肝五項及HBV-LP含量，并檢測乙肝組治療前后HBV DNA、HBV-LP含量變化，分析HBV-LP含量與HBV DNA水平的相關性。結果：乙肝組HBeAg陽性率、HBV-LP陽性率均高于NC組，其HBV-LP陽性率亦高于HBeAg陽性率，差異有統計學意義（P<0.05）。HBeAg陽性患者與HBeAg陰性患者HBV-LP陽性率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。與治療前比較，治療后3個月患者HBV DNA、HBV-LP陽性率及定量逐漸降低，治療6個月后HBeAg陽性率及定量逐漸降低，差異有統計學意義（P<0.05）。Pearson相關性分析結果HBV-LP含量與HBV-DNA拷貝數呈正相關（r=0.773，P<0.05）。以HBV DNA為金標準，隨著治療時間的增加，HBV-LP評價乙肝治療效果的靈敏度逐漸降低、特異性逐漸上升。結論：定期檢測乙肝患者血清HBV-LP含量對評價其治療效果具有積極意義。

[關鍵詞] 乙型肝炎病毒大蛋白；慢性乙型肝炎；抗病毒治療；效果；相關性

中圖分類號：R446 文獻標識碼：A 文章編號：2095-5200（2017）03-075-03

DOI：10.11876/mimt201703031

抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎乙肝是一個長期的過程，治療期間乙型肝炎病毒（HBV）的變異可能對抗病毒藥物的治療效果造成影響，故定期判斷患者治療效果尤為重要[1]。過往臨床判斷乙肝抗病毒治療效果主要通過HBeAg陰轉率與HBV DNA水平檢測，但我國HBeAg陰性患者數量較大且HBV DNA定量檢測成本較高 [2]。最新研究發現，乙型肝炎病毒大蛋白（Hepatitis B virus large protein，HBV-LP）在HBV復制與持續感染過程中扮演了重要角色，作為一種易于檢測的血清學指標，HBV-LP檢測有望為乙肝患者治療效果的早期預測提供參考[3]。為進一步了解其價值，本研究選取192例乙肝患者及120名健康體檢者，就HBV-LP與乙肝治療效果的相關性進行了分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2013年7月—2015年7月收治的192例確診乙肝[4]患者，入組前無抗病毒藥物使用史，排除合并其他類型肝炎或肝損害者。乙肝組患者均接受抗病毒治療：恩替卡韋分散片（商品名博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20052237）空腹口服，每日1次，每次0.5 mg，療效不佳者增至1.0 mg/d[4]。患者治療均持續1年。另選NC組120例，保持兩組受試者性別、年齡等一般臨床資料具有可比性。本臨床研究經我院醫學倫理委員會批準，受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 血清指標檢測 抽取兩組受試者入組次日晨起空腹靜脈血10 mL，留取血清并對其乙肝五項（HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb）及HBV-LP含量（ELLISA法）進行檢測。HBV-LP檢測結果判定[5]：陽性：樣本吸光度值（A值）≥臨界值，陰性：樣本A值<臨界值。其中臨界值=陰性對照孔平均A值（不足0.05按0.05計算）×2.1。

1.2.2 相關性分析 采用SPSS18.0進行分析，分別于乙肝組治療3個月、6個月、9個月、12個月時再次檢測其HBV DNA（實時熒光定量PCR法）、HBV-LP含量變化，分析HBV-LP含量與HBV DNA水平的相關性。相關性分析采用Pearson法，以P<0.05為差異有統計學意義。HBV DNA檢測結果判定[6]：陽性：HBV DNA拷貝數≥5×102 IU/mL；陰性：HBV DNA拷貝數<5×102 IU/mL。

2 結果

乙肝組HBeAg陽性率44.79%、HBV-LP陽性率97.92%，均高于NC組，其HBV-LP陽性率亦高于HBeAg陽性率，差異有統計學意義（P<0.05）。

乙肝組HBeAg陽性患者HBV-LP陽性率100%，與HBeAg陰性患者HBV-LP陽性率96.23%比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

與治療前比較，治療3個月后患者HBV DNA、HBV-LP陽性率及定量逐漸降低，治療6個月后患者HBeAg陽性率及定量逐漸降低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1及表2。

Pearson相關性分析顯示，HBV-LP含量與HBV-DNA拷貝數呈正相關（r=0.773，P<0.05）。以HBV DNA為金標準，隨著治療時間的增加，HBV-LP評價乙肝治療效果的靈敏度逐漸降低、特異性逐漸上升，見表3。

3 討論

目前我國乙型肝炎的流行現狀以HBeAg陰性活動期肝炎增多、HBV變異株增加為主，密切監測乙肝患者抗病毒治療效果顯得尤為重要[7]。由于HBV發生前C與C區變異，目前HBeAg陰性患者HBV復制狀態的反映僅可借助HBV DNA定量檢測，但多數基層醫院并不具備DNA檢測條件，無法滿足基層龐大乙肝人群的療效監測要求[8]。

HBV-LP是Dane顆粒（HBV完整病毒顆粒）和管狀顆粒（不具有病毒DNA的亞病毒顆粒）包膜的主要成分，感染早期，HBV-LP可結合細胞受體，加強病毒的細胞內攝入能力；感染晚期，HBV-LP可促進HBV組裝與分泌，保證HBV復制的活躍性[9]。因此，檢測乙肝患者血清HBV-LP含量有望為體內HPV復制能力及活躍度的判定提供一定參考。

本研究中患者HBV-LP陽性率高于自身HBeAg陽性率，說明部分患者血清內無法檢測到HBeAg，這是由于HBeAg由前C基因和C基因共同轉譯，若患者體內HBV基因前C區發生突變，其HBV DNA復制不受影響但失去HBeAg轉譯能力[10-12]。該結果進一步印證了HBeAg在乙肝患者治療效果判定中的局限性。本研究HBeAg陽性患者與HBeAg陰性患者HBV-LP陽性率比較，差異無統計學意義，說明HBV-LP不受HBeAg轉譯狀態影響，故可較好地彌補傳統HBV病毒學標志物在判斷病毒復制狀態環節的不足。

在治療前后HBV DNA、HBV-LP陽性率、定量變化的觀察中，可以發現，隨著患者治療時間的增加，其HBV DNA、HBV-LP陽性率、定量均逐漸降低，且HBV-LP陽性率的下降滯后于HBV DNA，其原因為：在一段時間的抗病毒治療后，患者HBV DNA可出現陰轉并伴有Dane顆粒的減少，但此時管狀病毒顆粒仍持續存在，故可造成HBV-LP陽性率仍處于較高水平[13-15]。若僅根據患者HBV DNA水平即指導停藥，可能因病毒復制能力再次激活造成病情反復，影響治療效果[16]。此外，Caligiuri等[17]指出，由于HBV DNA檢測敏感度有限，當HBV DNA檢測結果為陰性時，患者肝臟內仍舊存在一定量具有復制能力的HBV DNA，可能造成抗病毒治療終點判斷及療效評估的準確性受到影響。因此，在HBV DNA定量檢測的基礎上，運用HBV-LP檢測可進一步了解病毒復制、疾病進展情況，為患者療效及預后的評估提供更為可靠的參考，從而降低其病情反復甚至進展至肝硬化、肝癌風險[18]。本研究隨著治療時間的增加，HBV-LP評價乙肝治療效果的特異性逐漸上升，亦說明了上述結論。

綜上所述，HBV-LP含量與乙肝患者體內HBV DNA水平呈正相關，且HBV-LP對病毒復制、疾病進展的監測敏感范圍優于HBV DNA定量檢測，根據患者血清HBV-LP含量判斷其抗病毒治療效果有望為治療終點的選擇提供更為可靠的證據。

參 考 文 獻

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