磨玻璃結節肺腺癌CT征象與病理分類及EGFR、ALK基因突變相關性的研究進展

肖旻，徐秋貞

(1.東南大學 醫學院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學附屬中大醫院 放射科，江蘇 南京 210009)

·綜 述·

磨玻璃結節肺腺癌CT征象與病理分類及EGFR、ALK基因突變相關性的研究進展

肖旻1，徐秋貞2

(1.東南大學 醫學院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學附屬中大醫院 放射科，江蘇 南京 210009)

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其中以肺腺癌最為高發，其不同組織亞型的臨床特點、影像表現、病理學和基因學特征各不相同。2011年2月，國際肺癌研究學會(IASLC)、美國胸科學會(ATS)和歐洲呼吸學會(ERS)公布了肺腺癌的國際多學科分類。根據此分類法，我們將從磨玻璃結節肺腺癌的病理分類與CT征象的相關性，以及肺腺癌EGFR、ALK基因突變與CT征象相關性兩方面入手，作一綜述。

肺腺癌； 磨玻璃結節； 表皮生長因子受體； 間變性淋巴瘤激酶； 文獻綜述

肺腺癌是最常見的肺癌組織亞型，無論吸煙與否，患者診斷肺癌后的平均5年生存率是17%[1]，肺腺癌患者預后與切除肺葉的組織病理學侵襲性直接相關[2]。肺腺癌的CT征象與其病理學及生物學特性有十分密切的關系，對臨床診斷、治療及預測肺腺癌的轉歸有重要價值。

肺腺癌表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)是目前已知的肺腺癌的主要突變基因。基因與影像檢測相結合的手段不僅可以客觀解釋腫瘤影像學表現的多樣性和復雜性，并且可預測某些特征影像表現與基因的相關性。作者就近年來肺腺癌CT征象與病理學分類及EGFR、ALK基因突變相關方面的研究進展作一綜述。

1 肺腺癌的分類

肺腺癌的病理分類不斷被更新，同時其他如影像學、基因學、腫瘤學等相關學科的發展使人們對肺腺癌的認識逐步加深。2011年，國際肺癌研究學會(IASLC)、美國胸科學會(ATS)和歐洲呼吸學會(ERS)公布了多學科肺腺癌分類，該分類建議完全廢止細支氣管肺泡癌，將其劃入新增的亞型里[3]。新分類將肺腺癌分為4類，分別為浸潤前病變、微浸潤性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)、浸潤性腺癌(invasive carcinoma，IPA)以及變型。不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)及原位癌(adenocarcinoma in situ，AIS)歸于浸潤前病變。

2 磨玻璃結節(GGN)肺腺癌的病理學分類與CT征象

2.1 AAH

1999年，WHO首次提出了AAH的概念，它提出，AAH是一個局限于肺泡和呼吸細支氣管的立方或柱狀上皮細胞層的不典型增生，是一種浸潤前的病變[4]。Yokose等[5]研究發現，554名肺癌患者中有12%的病人被發現AAH。AAH在CT上的典型表現是無實性成分的微弱GGN，即一個典型的邊界清楚的橢圓形或圓形病灶[6]。它可以是孤立病灶，也可以是多病灶，通常小于5 mm，也有病例報道有2 cm大小的AAH[7]。磨玻璃密度提示肺泡隔內肺泡壁細胞不典型增生。有文獻表明，純GGN不一定是AAH，因為AIS和腺癌可具有相同的外觀[8]。

2.2 AIS

2.3 MIA

2011年新分類定義MIA為浸潤深度5 mm，但大小≤3 cm的肺腺癌。雖然其生長方式仍以貼壁為主，但在CT中，這些基質浸潤的部分表現為實性結節中的小實性成分。Yim等[13]對21名組織病理學診斷為BAC(微小浸潤0～5 mm混合亞型，基本上相當于MIA)的患者進行隨訪發現其5年生存率為100%。2009年，Maeshima等[14]報道了122名診斷為BAC(0～5 mm浸潤)的病人術后5年生存率為100%。近期，Kadota等報道了2名AIS患者和34名MIA患者術后未復發[15]。綜上，大量研究表明MIA患者的術后生存率較高。

2.4 IPA

Yoshizawa等[2]研究發現，切除的肺腺癌組織中，絕大多數是IPA。對IPA進行分類的困難之處在于其組織學生長的廣泛異質性。新分類根據IPA的主要生長模式，將其分為貼壁生長為主、腺泡為主、乳頭狀為主、微乳頭狀為主或具有黏液產生的實性為主4個類型。以前歸類為黏液性BAC在新分類中定義為浸潤性黏液腺癌。有學者認為，浸潤性黏液腺癌和其他亞型的肺腺癌在遺傳學上是截然不同的，這與KRAS突變及HNF4α表達水平上調有關[16]。

IPA的CT表現取決于優勢亞型，但由于其浸潤性，多數結節中有實性成分，這與組織病理學中看到的>5 mm明顯浸潤相對應[3]。與此類似，貼壁生長為主腺癌中的磨玻璃成分與腫瘤的非浸潤成分相對應。除此以外，尚未有研究提出IPA亞型間CT表現的不同之處。

近年來，使用成像技術來預測肺腺癌的浸潤性成為新的研究熱點。一些研究發現，在CT上，結節實性部分的大小比結節的總大小更能預測肺癌患者的預后[17]。空氣支氣管征的存在顯著提示病灶為IPA而非MIA[18]。盡管如此，MIA與IPA之間的差異并不總是很顯著。盡管結節內部存在大的實性成分提示IPA可能大，有人發現當病灶>16.4 mm時，純GGN更有可能是IPA[18]。

2.5 CT征象與病理分類的相關性

吳芳等[19]研究發現，將肺腺癌患者胸部CT中病灶的流行病學與影像學特征如位置、大小、形狀、密度、空泡征等與其病理亞型AAH、AIS、MIA及IPA作對照，得出病灶大小、密度、空泡征的有無以及邊緣情況差異有統計學意義(P<0.05)，而其他如性別分布、年齡大小、空氣支氣管征等則差異無統計學意義。隨著AAH到IPA的惡性程度的增加，病變體積增大、密度增加，空泡征、分葉征、毛刺征出現的概率也顯著增加。

3 EGFR基因突變的相關研究

有研究[20]發現，女性腺癌患者中，非吸煙者EGFR基因突變發生率較高。就分化程度而言，Liu等[21]報道原發性肺腺癌中中、低分化者突變率低于高分化者。一般情況下，腫瘤分化程度越高，預后越好，這表明利用EGFR突變檢測陽性率判定肺癌的預后與組織學上根據肺癌細胞分化程度判定肺癌的預后具有一致性。Hong等[22]對肺癌患者的CT分析發現，EGFR突變組與未突變組的CT征象(包括大小、形狀、邊界、增強程度、空氣支氣管征、毛刺征)沒有顯著差異，而EGFR突變腺癌患者CT中的GGN所占比例明顯高于EGFR未突變腺癌患者。Rizzo等[23]對突變組和未突變組的肺腺癌患者進行對比，內容包括病灶所在的肺葉、直徑、形狀、邊緣、磨玻璃成分、密度、空洞、空氣支氣管征、胸膜增厚、腫瘤內壞死、病灶所在的肺葉內結節、非病灶所在的肺葉內結節、胸膜凹陷征、病灶部位、鈣化、氣腫、纖維化、胸膜滲出的CT征象，結論為兩組患者空氣支氣管征和胸膜凹陷征差異有統計學意義(P<0.05)，即這兩種征象在EGFR基因突變組出現的可能性大于未突變組，其余CT征象在兩組間差異無統計學意義。另有研究表明，有EGFR基因突變的患者肺內GGN生長更快[24]。

4 ALK基因突變的相關研究

ALK是一種酪氨酸激酶受體，其突變很罕見，但在臨床晚期肺腺癌的年輕患者中較常見，這些患者通常無吸煙史[25]。Rizzo等[23]對ALK突變組和未突變組的肺腺癌患者進行對比研究，內容包括病灶所在的肺葉、直徑、形狀、邊緣、磨玻璃成分、密度、空洞、空氣支氣管征、胸膜增厚、腫瘤內壞死、病灶所在的肺葉內結節、非病灶所在的肺葉內結節、胸膜凹陷征、病灶部位、鈣化、氣腫、纖維化、胸膜滲出的CT征象，得出兩組中胸腔積液差異有統計學意義(P<0.05)，即ALK基因突變組出現胸腔積液的可能性大于未突變組。這與Yamamoto等[26]研究的結論相似，認為大量胸腔積液與ALK基因突變存在相關性。

5 結 語

綜上所述，肺腺癌的CT征像與其病理分類之間有密不可分的關系，不同病理亞型的肺腺癌影像表現的差異性對臨床治療及預測肺腺癌患者的轉歸有提示意義。同時，肺腺癌CT征象與EGFR、ALK基因突變的相關性研究尚未得出定論，仍需繼續深入。因此，掌握肺腺癌的CT征象與病理分類以及EGFR、ALK基因突變的相關性對放射科醫生準確診斷GGN肺腺癌患者有重要意義，對臨床醫生制定合適的治療方案及判斷患者的預后也有重要的指導價值。

R734.2; R814.42

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