增殖性子宮內膜上皮孕激素受體表達情況

劉穎

摘要：孕激素對子宮內膜細胞的增殖和分化有重要作用，它的生物學作用由孕激素受體介導，因此孕激素受體的水平發生變化會嚴重影響子宮內膜正常的生理功能和形態。本文探討孕激素受體及亞型在正常子宮內膜上皮的周期性變化，以及在子宮內膜息肉、子宮內膜增生過長及子宮內膜癌等子宮內膜增殖性病變的變化情況。

關鍵詞：子宮內膜增生；子宮內膜腫瘤；孕激素受體

中圖分類號：R711.74 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）14-0036-03

子宮內膜是一種有活力的組織，在整個月經周期受性激素的嚴格調控，經歷著形態學和生理學的循環變化。孕激素和雌激素共同調控子宮內膜細胞在月經周期的增殖和分化，對維持子宮內膜的穩態有重要作用。雌激素促進子宮內膜上皮細胞增殖，同時使內膜基底層發生炎癥反應，并使子宮充血，這一作用在排卵時達到高峰，排卵后孕激素水平上升。孕激素可以使子宮內膜上皮細胞雌激素受體表達下降，還可以通過調節某些酶的水平降低雌激素的合成并加速雌激素的代謝[1]。此外雌激素還能誘導子宮內膜上皮細胞某些原癌基因的表達，促進細胞增殖，而孕激素可以拮抗雌激素誘導的原癌基因的轉錄[1]。孕激素還能影響細胞周期調控分子的表達，直接抑制子宮內膜細胞的增殖并促進其分化[2]。孕激素通過上述途徑抑制子宮內膜上皮細胞的增殖，刺激腺上皮和基底細胞分化，使其變為分泌期細胞。如果單一雌激素長期作用于子宮內膜細胞，在沒有孕激素抵抗時會加速子宮內膜細胞的增殖，發生子宮內膜增生甚至子宮內膜癌。孕激素的生物學作用是由孕激素受體（progesterone receptor，PR）介導的，因此PR水平的變化對于維持子宮內膜正常的生理功能和形態有重要作用。

1 正常子宮內膜上皮的PR水平變化

PR是配體激活的核轉錄調節因子，該受體包含多個激活或者抑制基因轉錄的特殊區域，該特殊功能區通過與轉錄協同因子相互作用調節PR對靶基因的轉錄活性。PR至少分為兩個亞型PRA和PRB，在某種生理狀態可能會使PRA和PRB的比值發生變化，導致孕激素在靶組織中的生物功能發生紊亂。在正常子宮內膜腺上皮中，PR水平在增生期較高，之后持續下降至分泌晚期[2]。采用免疫組化的方法，發現在正常子宮內膜中，在增生期可檢測出子宮內膜腺上皮細胞PR免疫反應性為50%，在分泌中期降至20%，在分泌晚期少于5%，在月經期又逐漸開始上升[3]。PRA和PRB兩種亞型在正常子宮內膜中也遵循上述變化，在增生期和分泌早期有很高水平，但是在分泌中晚期顯著下降[4]。總之，孕激素受體及亞型在正常子宮內膜上皮中按一定規律呈周期性變化，如果該規律發生變化可能會引起子宮內膜病變。

2 非癌性增殖性子宮內膜上皮病變PR水平變化

子宮內膜息肉是女性常見的良性增殖性病變，它的發生與子宮內膜激素受體表達異常有關，有研究發現子宮內膜息肉的形成、復發與PR低表達有關，初發患者息肉組織和復發患者息肉組織的PR表達水平均低于正常子宮內膜組織[5]。此外，一個有關LUD治療子宮內膜增生的前瞻性病例對照研究，發現對LUD治療有效的患者子宮內膜發生轉歸，這類患者子宮內膜組織中PRA和PRB表達水平明顯高于LUD治療后子宮內膜持續增生甚至轉化為不典型增生的患者[6]。Pieczynska等人研究發現因無排卵引起的增生期子宮內膜、單純性增生的子宮內膜、復雜型增生的子宮內膜到不典型增生的子宮內膜，PR水平不斷下降，在一些發生不典型增生的子宮內膜組織中甚至檢測不到PR[7]。子宮內膜異常增殖細胞中PR的表達水平明顯低于正常內膜，且單純型增生、復雜型增生、不典型增生組織細胞PR表達水平逐漸減弱[8]。

在大多數細胞和組織中調控PR水平的最主要因素是雌激素及雌激素受體，研究發現調控PR基因轉錄的啟動子附近有雌激素反應元件，該元件能與雌激素-雌激素受體復合物結合；此外，雌激素可能會促進PR的表達，而孕激素則會使PR的表達下降[9]。這也解釋了在正常子宮內膜中增生早期PR水平開始增加，而到分泌晚期PR水平顯著下降。在子宮內膜中，PR水平隨著雌孕激素水平的周期性變化而變化，如果其水平發生改變，無論是增加或者降低都會使子宮內膜上皮發生形態學和生理功能的改變。PR水平的升高可能會導致息肉的發生或者子宮內膜增生，但是子宮內膜發生不典型增生時PR水平卻顯著下降。

3 子宮內膜癌的PR水平變化

研究發現從正常子宮內膜、子宮內膜非典型性增生，最終到子宮內膜癌，PR表達水平逐漸下降，且PR陽性率與子宮內膜癌的發生、發展、轉移及預后相關[10]。潘琦文等人收集了40例子宮內膜癌患者的內膜組織，采用免疫組化的方法，發現手術-病理分期I期PR陽性率顯著高于III期，組織學高分化PR陽性率顯著高于低分化[11]。研究[12]發現子宮內膜癌細胞中甲基化酶水平明顯高于正常周期子宮內膜細胞，PR基因的外顯子區域存在豐富的甲基化島，在腫瘤細胞中PR存在異常的甲基化位點，PR基因外顯子異常甲基化可能會導致PR基因轉錄下調或沉默[13]。此外，還有研究報道PR亞型在子宮內膜癌中的分布。研究發現子宮內膜癌細胞中PRA，PRB陽性表達率與正常內膜細胞和不典型增生細胞相比均明顯降低，其中只表達PRA或PRA占優勢的癌細胞比例高于正常細胞，有較多的腫瘤細胞PRB表達缺失[14]。馮艷等發現耐藥子宮內膜癌細胞（Ishikawa）中PRB表達明顯下降[15]，如果孕激素作用于缺乏PRB的癌細胞可能會通過激活某些通路使癌細胞的增殖加速[16]。上述研究提示PRB的缺失可能會使子宮內膜細胞向更加惡性的程度發展，同時PRB對于介導孕激素抑制雌激素的促增殖作用可能更為重要。PRA和PRB比值的不均衡，可能會影響孕激素生物活性正常發揮，使PR對相關靶基因的調控出現失常，導致細胞生物學特征的改變甚至發展為腫瘤。

子宮內膜癌細胞較正常子宮內膜上皮細胞PR受體表達明顯降低，并且大多數內膜癌細胞只表達PRA或PRB，或者以某一種亞型為主，其中PRB表達下降較PRA更常見。這表明子宮內膜細胞PRB的缺失可能與腫瘤細胞分化程度下降有關，同時PRB對于介導孕激素抑制雌激素的促增殖作用可能更為重要。PRA和PRB比值的不均衡，可能會影響孕激素生物活性正常發揮，使PR對相關靶基因的調控出現失常，導致細胞生物學特征的改變甚至發展為腫瘤[17]。

孕激素受體在正常子宮內膜中是周期性變化的，介導孕激素的生物學功能，使其和雌激素共同調控子宮內膜上皮的增殖和分化。當PR水平發生變化時，會發生多種子宮內膜病變，如子宮內膜息肉、子宮內膜增生癥甚至子宮內膜癌。PRA和PRB兩種亞型在正常子宮內膜中以相似的水平在月經周期中增加或者減少，但是由于它們功能的差異，如果PR亞型的比例發生變化，可能會影響孕激素生物活性的正常發揮。因此，孕激素受體保持正常的周期性變化以及受體亞型保持一定比例對于維持子宮內膜的正常形態和功能有重要作用。

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編輯/成森