術(shù)前C反應(yīng)蛋白與胃癌長期預(yù)后的Meta分析

田琦 劉海燕

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 急救中心急診外科 河南 鄭州 450052)

術(shù)前C反應(yīng)蛋白與胃癌長期預(yù)后的Meta分析

田琦 劉海燕

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 急救中心急診外科 河南 鄭州 450052)

目的 采用Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)術(shù)前C反應(yīng)蛋白(CRP)與胃癌長期預(yù)后的關(guān)系。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，收集國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于術(shù)前CRP與胃癌長期預(yù)后的相關(guān)文獻(xiàn)。采用Stata 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)算合并風(fēng)險(xiǎn)比(HR)及95%可信區(qū)間(CI)。結(jié)果 本Meta分析共納入了11篇文獻(xiàn)，共14組有效數(shù)據(jù)。合并的術(shù)前高水平CRP組與正常水平CRP組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.91，95%CI：1.69～2.15，P<0.01)。針對(duì)不同觀察類型進(jìn)行亞組分型后，兩組在DFS(HR=1.97，95%CI：1.55～2.49，P<0.01)及OS(HR=1.89，95%CI：1.64～2.17，P<0.01)水平上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步根據(jù)樣本例數(shù)、隨訪時(shí)間及界值水平進(jìn)行亞組分析，結(jié)果均提示高水平CRP組與正常水平CRP組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 手術(shù)前高水平的C反應(yīng)蛋白與胃癌較差的長期預(yù)后密切相關(guān)。

胃癌；C反應(yīng)蛋白；預(yù)后；Meta分析

胃癌已成為全球第5大常見惡性腫瘤，且排在惡性腫瘤死因的第3位[1]。在過去的幾十年中，盡管手術(shù)技術(shù)的提高及放化療方式的轉(zhuǎn)變使其死亡率較前有所下降，但胃癌患者的預(yù)后仍不能令人滿意[2]。目前，TNM分期是評(píng)估患者預(yù)后的最主要指標(biāo)，但由于個(gè)體差異而降低了其預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，眾所周知，相同的TNM分期，不同患者往往預(yù)后有所差異，這就急需一項(xiàng)有效的生物指標(biāo)協(xié)助評(píng)估預(yù)后[3]。

C反應(yīng)蛋白(CRP)是一種急性蛋白，受到促炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1(IL-1)，白細(xì)胞介素-6(IL-6)，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等的刺激后由肝細(xì)胞合成，是一種廣泛用于診斷全身的急性和慢性炎癥的非特異性生物學(xué)標(biāo)志物[4]。目前手術(shù)仍為胃癌患者的首選治療方式，術(shù)前CRP水平較術(shù)后更能體現(xiàn)患者胃癌的病理狀態(tài)及生物特征，更好地對(duì)胃癌的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。有研究表明，高水平的CRP與結(jié)腸癌[5]、肺癌[6]等惡性腫瘤有關(guān)，Yu[3]，Tang[7]等亦得出了CRP為胃惡性腫瘤較差預(yù)后的血液學(xué)指標(biāo)。但各項(xiàng)研究間存在一定的差異，且研究樣本量較少，不能有效地對(duì)臨床工作進(jìn)行指導(dǎo)。本研究旨在收集有關(guān)CRP與預(yù)后的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以明確其與胃癌長期生存的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 (CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為從建庫至2016年10月，語種限制為中文或英文，中文檢索詞為“胃癌”“胃腫瘤”“C反應(yīng)蛋白”“CRP”“預(yù)后”“生存率”“復(fù)發(fā)”和“死亡率”；英文檢索詞為“stomach carcinoma OR gastric carcinoma OR stomach cancer OR gastric cancer OR neoplasms”“C-reactive protein OR CRP”和“prognosis OR survival OR recurrence OR mortality”。同時(shí)，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，避免漏查尚未公開發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象：國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)CRP與胃癌長期生存的研究；②文獻(xiàn)提供了風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)及95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，或有原始數(shù)據(jù)可計(jì)算HR及95%CI；③對(duì)于重復(fù)發(fā)表或資料相似的研究，僅納入可獲得有效數(shù)據(jù)的高質(zhì)量研究。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、述評(píng)和病例報(bào)道類文獻(xiàn)，以及未報(bào)告CRP與胃癌長期生存的文獻(xiàn)；②未手術(shù)或者提供的為術(shù)后CRP的文獻(xiàn)；③數(shù)據(jù)不完整或無法獲取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)及會(huì)議摘要；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑤原始文獻(xiàn)的研究對(duì)象不是人類；⑥除中文和英文以外的其他語種文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

1.3.1 文獻(xiàn)篩選 通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行初篩，通過閱讀全文進(jìn)行二次篩選，最終根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)決定文獻(xiàn)是否被納入。以上篩選由2名研究者獨(dú)立完成，若有分歧經(jīng)討論決定或?qū)で蟮?位研究者解決。

1.3.2 資料提取 從納入的文獻(xiàn)中提取的信息：作者、發(fā)表年限、研究地點(diǎn)、樣本量、平均年齡、平均隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)、HR及95%CI、TNM分期和界值信息。

1.4 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評(píng)價(jià)量表(Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale)對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。NOS滿分為9分，評(píng)分≥6分認(rèn)為是高質(zhì)量研究，可納入該Meta分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 該Meta分析應(yīng)用Stata 12.0軟件進(jìn)行分析，首先應(yīng)用χ2檢驗(yàn)分析研究之間的異質(zhì)性，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為0.1，即P≤0.1時(shí)，各研究結(jié)果之間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量；反之，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用逐一排除各研究的方法進(jìn)行敏感性分析，如合并HR值沒有明顯改變，說明結(jié)果穩(wěn)定性好。采用Begg法對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行定量分析。以上結(jié)果以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢出相關(guān)文獻(xiàn)301篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)73篇。按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)逐層篩選，最后納入11篇研究(英文文獻(xiàn)10篇，中文文獻(xiàn)1篇)，共包括患者2 736例(圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。納入的11篇文獻(xiàn)的研究對(duì)象均為亞洲人群，均為高質(zhì)量研究，總共獲得14組數(shù)據(jù)，其中有11組數(shù)據(jù)觀察類型為OS，有3組數(shù)據(jù)觀察類型為DFS。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：OS，總生存期；DFS，無病生存期；NR，無相關(guān)數(shù)據(jù)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總效應(yīng)的合并 納入的14組數(shù)據(jù)中，各組數(shù)據(jù)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.53，I2=0%)，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，高水平CRP組與低水平CRP組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.91，95%CI：1.69～2.15，P<0.01)。針對(duì)不同觀察類型進(jìn)行亞組分型后，兩組在DFS(HR=1.97，95%CI：1.55～2.49，P<0.01)及OS(HR=1.89，95%CI：1.64～2.17，P<0.01)水平上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖2。

圖2 高水平CRP與胃癌預(yù)后的Meta分析森林圖

2.3.2 亞組分析 按照病例數(shù)、隨訪時(shí)間、CRP界值水平進(jìn)行亞組分型，發(fā)現(xiàn)在不同亞組分型上，高水平CRP組與低水平CRP組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 對(duì)各因素進(jìn)行亞組分析

2.4 發(fā)表偏倚 利用統(tǒng)計(jì)分析軟件Stata 12.0對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚的評(píng)估，采用Begg秩相關(guān)法繪制漏斗圖，結(jié)果如圖3所示，顯示納入研究分布較為對(duì)稱，考慮存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖3 Begg漏斗圖

3 討論

對(duì)于較早期胃癌患者，手術(shù)仍為首選治療方式，在給予手術(shù)干預(yù)前進(jìn)行CRP水平檢測(cè)，能夠反應(yīng)CRP在預(yù)測(cè)長期預(yù)后中的真實(shí)價(jià)值，更重要的是，可以幫助臨床醫(yī)師選擇最佳的手術(shù)方式及制定良好的術(shù)后康復(fù)方案。對(duì)胃癌患者，合適的選擇能夠獲得長期受益，并提高生活質(zhì)量[3]。

在胃癌患者中，CRP作為評(píng)估預(yù)后的生物標(biāo)志物，其潛在的分子機(jī)制尚不明確[3]。有研究表明，系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)與大多數(shù)進(jìn)展期實(shí)體瘤(如胃癌等)有關(guān)[18]，因此全面評(píng)估胃癌患者的炎癥反應(yīng)程度，可以明確患者腫瘤的浸潤情況及臨床預(yù)后。胃癌腫瘤細(xì)胞能夠產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子如IL-1，IL-6，TNF-α等，在促炎性細(xì)胞因子的刺激下，血漿急性時(shí)相反應(yīng)蛋白(APRP)如C-反應(yīng)球蛋白(CRP)、α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、纖維蛋白原(FIB)濃度發(fā)生顯著變化。然而促炎性細(xì)胞因子在外周血中檢測(cè)較為困難，且有些僅釋放于腫瘤細(xì)胞周圍，間接引起機(jī)體的全身免疫反應(yīng)[19]，因此，APRP如CRP成為預(yù)測(cè)胃癌患者預(yù)后的良好指標(biāo)。CRP是一種非特異性的，敏感的反應(yīng)全身炎癥的生物標(biāo)志物，進(jìn)展期胃癌往往與慢性炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，因此高水平的CRP在進(jìn)展期胃癌中非常常見[20]。Yamamoto等[1]認(rèn)為在胃癌患者中，CRP水平可以了解腫瘤的浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，升高的CRP預(yù)示著腫瘤具有較差的病理分期，提示患者的長期預(yù)后不佳。

針對(duì)CRP對(duì)胃癌患者預(yù)后評(píng)估的價(jià)值，各個(gè)研究結(jié)果并不完全一致，Baba等[21]認(rèn)為CRP為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，可以作為預(yù)測(cè)Ⅳ期胃癌生存的獨(dú)立指標(biāo)，尤其是短期預(yù)后，界值設(shè)定為1.7 mg/dl時(shí)，對(duì)胃癌的3個(gè)月生存期預(yù)測(cè)價(jià)值較大。Saito[22]及Tang[7]等的研究表明，CRP作為胃癌預(yù)后指標(biāo)較為可靠，且CRP水平越高，其預(yù)后越差。Aizawa和其同事的研究則顯示CRP與胃癌的T分期有一定的關(guān)系，但與淋巴結(jié)浸潤及病理分型沒有明顯的關(guān)聯(lián)，因此運(yùn)用術(shù)前高水平CRP評(píng)估預(yù)后不能成為可靠的獨(dú)立因素。

本Meta分析共納入了11篇文獻(xiàn)，共14組有效數(shù)據(jù)。以總體長期生存為研究對(duì)象，合并的術(shù)前高水平CRP組與正常水平CRP組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.91，95%CI：1.69～2.15，P<0.01)。針對(duì)不同觀察類型進(jìn)行亞組分型后，兩組在DFS(HR=1.97，95%CI：1.55～2.49，P<0.01)及OS(HR=1.89，95%CI：1.64～2.17，P<0.01)水平上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明在胃癌患者中，較高水平的CRP提示長期預(yù)后較差。進(jìn)一步根據(jù)樣本例數(shù)、隨訪時(shí)間及界值水平進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，樣本量大于200例(HR=1.93，95%CI：1.69～2.21，P<0.01)及樣本量小于200例(HR=1.81，95%CI：1.40～2.35，P<0.01)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但樣本量小于200例組I2值為56.4%，其異質(zhì)性較大，考慮為樣本量不足導(dǎo)致結(jié)果不穩(wěn)定。平均隨訪時(shí)間大于5 a(HR=1.86，95%CI：1.49～2.33，P<0.01)及平均隨訪時(shí)間小于5 a(HR=1.91，95%CI：1.65～2.20，P<0.01)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示隨訪時(shí)間長短不影響CRP對(duì)預(yù)后的評(píng)估。而CRP水平以0.3、0.5、1 mg/dl為界進(jìn)行的亞組分析均提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，0.3、0.5、1 mg/dl均為超出正常范圍的CRP，表明CRP水平升高，不論幅度大小均提示長期預(yù)后不佳。

Meta分析能客觀地評(píng)價(jià)及定量分析多個(gè)研究結(jié)果，提高檢驗(yàn)效能，但本Meta分析存在一定的局限性：①由于只納入了中文和英文文獻(xiàn)，可能存在一定的發(fā)表偏倚；②納入研究病例大部分為Ⅰ～Ⅲ且能進(jìn)行手術(shù)的較早期胃癌患者，對(duì)于不能手術(shù)患者未進(jìn)行評(píng)估；③未排除除手術(shù)外其他治療措施對(duì)結(jié)果的影響；④納入樣本量較小，不能有效代表總體情況；⑤CRP檢測(cè)方法的準(zhǔn)確性、標(biāo)本來源的不同也會(huì)影響研究結(jié)果。

綜上，術(shù)前高水平的CRP與胃癌較差的長期預(yù)后密切相關(guān)，且超出正常范圍的CRP水平，不論幅度大小均提示長期預(yù)后不佳。腫瘤的預(yù)后是由多種因素共同參與的復(fù)雜過程，而僅僅通過CRP單個(gè)因素來分析，其結(jié)果是不確定的，未來可聯(lián)合TNM分期等不同指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，從而更加準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者的長期生存。

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The relationship between preoperative C-reactive protein level and gastric cancer survival:a meta-analysis

Tian Qi, Liu Haiyan

(DepartmentofEmergencySurgery,EmergencyCareCenter,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

Objective To evaluate the relationship between preoperative C-reactive protein level and gastric cancer survival using meta analysis.Methods The relevant published studies were retrieved from PubMed, Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure, Chinese Biomedical Literature Database, Chinese Science and Technology Periodicals Data, Wan Fang databases with computer.The statistical analysis was conducted by the Stata 12.0 software. hazard ratio(HR) and 95% confidence interval(CI) for preoperative C-reactive protein level and gastric cancer survival were calculated.Results This meta-analysis included 11 studies and 14 valid data. The pooledHRs of elevated preoperative CRP for patients were 1.91(95%CI: 1.69～2.15)for all types,1.97(95%CI: 1.55～2.49) for DFS, and 1.89 (95%CI: 1.64～2.17) for OS. Subgroup analysis showed consistent results when we divided the included studies by “number of patients”, “follow-up” and “cut off value”.Conclusion The increased preoperative serum CRP level is significantly associated with poor prognosis in gastric cancer patients.

stomach neoplasms；C-reactive protein；prognosis；Meta-analysis

R 735.2

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.08.005

2016-12-26)