IL—35與相關疾病關系的研究進展

陸潞+王俊利+農峰+盧賢哲+唐毓金

【關鍵詞】 IL-35；結核；類風濕關節炎；炎癥性腸??；蕁麻疹

中圖分類號：R392.11 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.03.025

IL-35是一種由Collison等[1]學者于2007年新發現的細胞因子，主要由調節性T細胞（Regulatory T cell，Treg）分泌產生的，在機體免疫系統中發揮著重要作用。其在結構上是由EB病毒誘導基因3（EBI3）和IL-12p35兩個亞基共同組成的異源二聚體，屬于IL-12細胞因子家族成員之一，在T細胞分化方面扮演至關重要的角色[2]?；贗L-35可通過抑制效應T細胞增殖及輔助性T細胞17分化等而發揮免疫抑制作用的特點，其已逐漸被應用于臨床疾病的研究中[3]。目前，IL-35在多種疾病中的研究已取得良好的效果。為此，筆者就近年來國內外關于IL-35在相關疾?。ㄈ缃Y核病、類風濕關節炎及炎癥性腸病等）的研究作一綜述。

1 IL-35在結核病中的研究

結核病（Tuberculosis，TB）是一種由結核分枝桿菌感染引起的常見并可致命的傳染病[4]。近年來，隨著人口流動的增加及耐多藥結核分枝桿菌的出現，結核病的疫情一直處于一種蔓延的趨勢。據統計[5]，全球每年有將近860萬的新發和復發結核病例，其已經成為嚴重危害公共衛生的疾病，亟待解決。目前，結核病的發病機制尚未完全闡明，其發病過程不僅與結核分枝桿菌的致病力有關，而且還與機體的免疫狀態相關。研究發現[6]，結核病患者的免疫系統混亂，多種免疫調節細胞因子呈異常表達狀態。而IL-35是免疫系統中的重要因子，其在結核病中的異常表達提示其可能參與結核病的發展過程。有研究發現[7]，與非活動組肺結核患者肺泡灌洗液（BALF）比較，活動組BALF中IL-35水平呈明顯升高狀態；與菌陰患者比較，菌陽患者IL-35水平明顯升高；治療后，與非治愈組比較，IL-35在治愈組中呈明顯降低狀態。這與Kong等[8]研究IL-35在活動性肺結核患者表達情況所獲得的研究結果基本一致。因而認為，IL-35表達水平在肺結核患者中呈升高狀態，提示與病灶的活動性有關，可作為病情監測及治療效果的評價指標。此外，有資料顯示[9]，IL-35 mRNA及其蛋白質水平在結核性胸腔積液患者中的表達含量高于惡性胸腔積液患者，從而進一步提示IL-35可能在結核病的發展進程中發揮重要的免疫調節作用，可作為結核病的治療靶點。目前，IL-35與骨關節結核的研究報道極鮮見，故IL-35在骨關節結核患者中的表達情況及其臨床意義是否與肺結核存在相似的調節作用還需進一步研究探討。

2 IL-35在類風濕關節炎中的研究

類風濕關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以炎癥性細胞浸潤滑膜、滑膜增生、血管再生及軟骨和骨組織侵蝕為特征的慢性、系統性及免疫性骨科疾病[10]。相關資料顯示[11]，全球RA的患病率為0.5%～1%，而我國RA的患病率為0.32%～0.36%，其中女性占主要部分。由于RA的致殘率高，亟待臨床醫生解決。然而目前RA的發病機制尚未明確。研究發現[12]，IL-35分子在RA患者中呈現異常表達狀態，提示其可能在RA病情演變的過程中發揮關鍵作用。有報道顯示[13]，活動期組RA患者血清IL-35濃度均顯著低于健康對照組和緩解期組；而且，該研究還發現P35 mRNA在RA活動期組中明顯降低，均低于緩解期組和健康對照組，但健康對照組、緩解期組和活動期組中的EBI3 mRNA表達并無差異。因而表明，IL-35水平與RA疾病的活動度有著密切聯系，其可作為監測RA病情和評價治療效果的參考指標。國外學者Souichiro等[14]研究IL-35在RA患者T細胞的免疫調節作用中亦發現，與緩解期組RA患者相比較，IL-35水平及Treg細胞數量在活動期組RA患者中呈明顯降低狀態。這提示IL-35可能通過抑制T細胞的活化來降低RA患者的外周免疫反應，從而參與RA的演變過程。RA的發病是一個復雜多變的過程，受多種因素綜合調控。上述研究結果顯示IL-35是RA患者異常表達的分子之一，至于其他分子在RA患者中是否存相似的結果仍需進一步研究。

3 IL-35在炎癥性腸病中的研究

炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease，IBD）主要包括克羅恩?。–ronhs disease，CD）和潰瘍性結腸炎（Ulcerative colitis，UC）兩種類型，是一種發病機制至今尚未明確的慢性、炎癥性腸道疾病[15]。其發生與發展受遺傳、環境和免疫等多種因素的共同調節。由于IBD具有反復發作和不易治愈等臨床特征，給臨床醫生帶來極大的挑戰，亟須解決。有研究發現[16]，IBD患者外周血白細胞介素家族細胞因子IL-35呈異常表達狀態，這提示其可能在IBD的發病機制中發揮關鍵作用。有學者[17]研究IL-35在炎癥性腸病中的表達及臨床意義中發現，與健康對照組比較，CD和UC患者血清IL-35濃度呈顯著下降，且隨著疾病活動度的增加，其表達水平下降趨勢越明顯。此外，該研究還對IBD組患者IL-35濃度與TNF-α濃度進行線性相關分析，結果顯示呈負相關。從而初步表明，血清IL-35水平與IBD疾病的活動度及TNF-α相關。這與國內學者李艷梅等[18]所獲得的結果基本一致，進一步提示IL-35可能參與IBD的發展過程。國外學者Fonseca等[19]在研究中亦發現，IL-35在IBD患者中呈顯著降低狀態，其可通過調節Th17細胞的生物功能來抑制T細胞的活化，從而參與IBD的發生。以上學者的研究結果均顯示IL-35在IBD患者中呈降低狀態，提示其可能影響IBD的發展進程。由于IBD的病理過程復雜，至于其他分子是否也參與調節過程仍需深入探究。

4 IL-35在蕁麻疹中的研究

蕁麻疹（urticaria）是一種以皮膚發生紅斑或風團伴瘙癢為主要臨床癥狀的變態反應性疾病[20]。其中，自發性蕁麻疹是蕁麻疹中的重要組成部分，其根據病程可分為慢性蕁麻疹（chronic urticaria，CU）和急性蕁麻疹（Acute urticaria，AU）[21]。目前，雖然自發性蕁麻疹的發病機制尚未明確，但其相關研究已很多，且主要集中于CU方面，并取得了一定的成就。相關資料顯示[22]，CU患者血清IL-35水平較健康對照組降低，且隨著疾病的嚴重程度增加而降低愈明顯。然而，有學者卻得出不一致的結果，朱慧蘭等[23]在探討CU患者外周血調節性T細胞及Th17細胞因子IL-35的水平變化中發現，與健康對照組及CU靜止期組比較，IL-35在CU活動期組中的表達水平呈明顯增高狀態。這與肖常青等[24]所獲得的研究結果基本一致，提示IL-35在CU發病中可能發揮一定的作用，其可能為CU的治療帶來新思路。以上相關研究得到不一致研究結果的可能原因為：①研究人群不一致，其遺傳因素各異；②地域及周圍環境的不同所引起的差異；③樣本數量不同，在統計的過程中可能會發生一定的偏倚。因此，為了明確IL-35在CU患者中的表達情況，進一步研究IL-35在CU中的免疫調節作用，未來還需要更多綜合性的研究。目前，關于CU的研究越來越多，相關細胞因子在CU患者中的異常表達也逐漸被證實[25～26]。

5 IL-35在其他疾病中的研究

除了以上研究外，IL-35還被發現與其他疾病的發生發展有關，比如甲狀腺癌、銀屑病及乳腺癌等。相關資料表明[27]，與健康對照組及甲狀腺瘤組相比較，血清IL-35在甲狀腺癌組中表達水平呈顯著降低狀態，且隨著甲狀腺癌分化程度的降低及病理分期的增加，其濃度下降愈顯著。這與劉楊等人[28]所獲得的研究結果大致相同，從而初步表明IL-35可能在甲狀腺癌的發生及病情演變過程中起著重要作用，其有望成為臨床病情觀察和監測療效的重要免疫學指標。有研究還發現[29]，在銀屑病的患者中，IL-35可通過調節炎癥性細胞因子的分泌及M1/M2巨噬細胞的比例來減緩炎癥的反應過程，從而認為其在銀屑病的發病中可能起著強有力的免疫抑制作用。因此，IL-35有望成為治療銀屑病等炎癥性皮膚疾病的潛在新策略。除此之外，Zhao等[30]在研究乳腺癌的過程中發現，IL-35在腫瘤浸潤淋巴細胞中的高表達提示乳腺癌患者的預后效果不佳，從而認為其在乳腺癌組織中的表達情況有望成為乳腺浸潤性導管癌發展及預后的有效生物標志物。目前，IL-35在多種疾病中的表達水平及調節作用已被證實[31～32]。

6 展望

綜上所述，IL-35在結核病、類風濕關節炎及炎癥性腸病等多種疾病中呈異常表達狀態，但其在疾病發展進程中的調節機制尚未明確，未來仍需運用新的科學技術及新思路作進一步探討。由于疾病的發生受遺傳因素、環境因素及免疫因素等影響，僅研究IL-35與疾病的相關性是不全面的。因此，為了使研究結果較為準確及客觀，研究者們不僅需要多中心及大樣本的綜合研究，而且還得考慮遺傳與環境的聯合作用。相信，隨著新技術的出現及IL-35分子與相關疾病關系的深入研究，IL-35在疾病方面的預防、診斷及治療工作將會進入一個嶄新的階段。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2017-01-09 修回日期：2017-02-11）

（編輯：潘明志）