糖尿病相關腦微血管病變研究進展

李媛+曾克武+王學美

[摘要] 糖尿病是一種慢性代謝障礙性疾病，隨著發病率的逐年增高，已成為人類健康的主要威脅之一。腦微血管病變是糖尿病的特征性病理改變，是糖尿病腦部慢性并發癥的病理基礎，主要見于阿爾茨海默癥和腔隙性腦梗死患者，是導致糖尿病患者致死致殘的主要原因之一。其致病機制復雜，涉及多元醇代謝異常、糖化反應亢進、氧化應激、β淀粉樣蛋白跨血腦屏障的異常轉運、蛋白激酶C激活等多個方面，以發病機制為靶點的治療可能會為預防和延緩糖尿病腦微血管病變的發生發展帶來新的希望。目前，對糖尿病腦微血管病變的機制、診斷和治療方法的研究較為廣泛，已成為醫學研究的一大熱點。該文擬對糖尿病誘發的腦微血管病變的發病機制，臨床診斷與治療策略方面的研究進行綜述，以期為糖尿病腦微血管病變的預防和治療提供新的思路。

[關鍵詞] 糖尿病； 腦微血管病變； 發病機制； 診斷； 治療方法

[Abstract] Diabetes mellitus， a kind of chronic metabolic disease， has become one of major threats to human health with an increasing incidence. As a basic pathology of chronic complications related to diabetes mellitus， cerebral microangiopathy is mainly found in patients with Alzheimer′s disease and lacunar infarction， and becomes one of the main reasons of death and disability in diabetic patients. The pathogenesis of cerebral microangiopathy is complicated， involving such signal pathways as metabolic abnormalities of polyol， saccharification hyperactivity， oxidative stress， abnormal transport of amyloid-β across blood-brain barrier and protein kinase C activation. Treatment targeting at related pathogenesis may bring a new hope to prevention and delay of the occurrence and development of cerebral microangiopathy of diabetes mellitus. Currently， pathogenesis， diagnosis and therapies for cerebral microangiopathy of diabetes mellitus have become hot topics in medical studies. This article reviews pathogenesis， clinical diagnosis and treatment for cerebral microangiopathy of diabetes mellitus， in order to provide new ideas for the prevention and treatment of cerebral microangiopathy of diabetes mellitus.

[Key words] diabetes mellitus； cerebral microangiopathy； pathogenesis； diagnosis； therapy

糖尿病是一組由胰島素分泌絕對或相對不足引起的，以糖、脂肪和蛋白質等一系列營養物質代謝紊亂為特征的慢性代謝性障礙疾病。隨著糖尿病的發病率逐年增高，已成為繼癌癥、心血管疾病后的第三大威脅人類健康的疾病。據世界衛生組織預計，到2025年，全球成人糖尿病患者人數將增至3億，而我國糖尿病患者人數將超過4 000萬。腦微血管和大血管病變是糖尿病常見的并發癥。糖尿病大血管病變是指中等以上動脈的粥樣硬化，主要有高血壓、冠心病、腦血管病變和下肢血管病變。微血管是指微小動脈和微小靜脈之間，管腔直徑在100 μm以下的毛細血管網。微血管病變是糖尿病特有的慢性血管并發癥，由于交換營養物質、代謝產物的需要，微血管內血液流速慢，與大血管相比，更易受到各種因素的影響，故病變出現較早，較廣泛，為糖尿病各種并發癥的發生基礎[1-3]，糖尿病對腦的損害研究主要集中在腦微血管病變上[4]。對有微血管并發癥與大血管并發癥的T2DM患者認知功能的比較則進一步顯示T2DM并發微血管并發癥患者的注意力、心理活動的靈活性、抽象概括能力、短時記憶以及瞬時記憶能力顯著差于T2DM并發大血管并發癥患者[5-6]。本文擬對近年來糖尿病誘發腦微血管病變的機制，臨床診斷及治療策略進行總結。

1 發病機制

糖尿病腦微血管病變大多以微血管血流動力學異常為首發環節，逐漸導致微血管栓塞至閉塞[7]。目前普遍認為糖尿病腦微血管病變具有以下發病機制，見圖1。

1.1 高血糖相關葡萄糖毒性產物的形成及影響

1.1.1 多元醇通路活躍 多元醇通路由一系列酶系統構成，其中醛糖還原酶（aldose reductase，AR）是多元醇通路的關鍵酶。AR催化葡萄糖轉變為山梨醇，山梨醇在果糖還原酶的作用下轉化為果糖。糖尿病患者體內血糖水平升高，導致AR活性增強，多元醇代謝通路激活，使細胞內山梨醇、果糖過度堆積，細胞內滲透壓升高，細胞水腫，同時胞內肌醇和谷胱甘肽水平下降，NADH/NAD⁺比值增高，Na⁺-K⁺-ATP酶活性下降，細胞、組織缺氧，內皮細胞受損，促使腦微血管病變的發生[8]。研究發現多元醇通路在糖尿病患者毛細血管基底膜增厚病變中發揮著重要的作用， AR活性的變化可能導致糖尿病微血管疾病的發展[9]。

1.1.2 糖基化反應亢進 高血糖情況下，各種組織蛋白均可發生非酶糖基化反應，形成終末糖化產物（AGEs），AGEs與細胞膜上的AGE受體（RAGE）結合后，通過激活蛋白激酶（MAPK）及核因子（NF-κB）信號通路（細胞增殖與炎癥）、Ras通路（應激和細胞凋亡）、Rac/Cdc通路（細胞生長和運動）以及Jak/Stat通路（基因表達調控）等，最終導致細胞外基質擴張、血管基底膜增厚、微血管通透性增加、血流淤滯、甚至微血管閉塞等糖尿病微血管病變[10-11]。在對培養人微血管內皮細胞的研究中發現，AGEs的加速形成和積累可以誘導多元醇通路的激活，引起AR在mRNA、蛋白水平上表達增多和在微血管內皮細胞的活性增加，最終導致糖尿病微血管功能障礙[12]。

1.1.3 氧化應激反應增強 高糖狀態下，眾多因素可促進氧化應激，如反應性活性氧、自由基增加，糖基化產物和糖氧化產物形成增加，抗氧化應激機制減弱等。高糖促使線粒體電子傳遞鏈產生過多的活性氧，抑制三磷酸甘油醛脫氫酶（GAPDH）活性，激活幾乎所有已知的與糖尿病微血管并發癥發生發展有關的信號傳導通道，包括PKC通路，多元醇通路，己糖胺通路以及AGEs形成[13]。研究發現，以高膳食結合鏈脲佐菌素注射制作2型糖尿病（T2DM）模型大鼠的腦微血管和腦組織病理形態學改變明顯，腦組織和血清中醛糖還原酶、O-·2活性顯著高于正常對照組，超氧化物歧化酶活性顯著低于正常對照組，表明T2DM鼠組織出現的病理變化與腦組織和血液中氧化物與抗氧化物異常改變有關，即高血糖引發的氧化應激增強在腦微血管病變中起重要作用[14]。與此結論相一致，另一研究發現糖尿病所致的氧化應激增強可使血管脂質沉著和發生炎癥，大腦持續暴露于高濃度的自由基環境中可導致神經損傷甚至腦細胞死亡[15]。

1.1.4 蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）信號通路激活 高血糖可使組織細胞內二酯酰甘油（DAG）增多，激活PKC；AGE與AGE受體（RAGE）相互作用可激活PKC[16]；多元通路活躍使NADH /NAD⁺比值升高，有利于DAG形成從而激活PKC；氧化應激增加和游離脂肪酸增加均可導致PKC激活[13]。目前認為，PKC激活是糖尿病微血管損傷的共同通路。PKC激活進而影響血管舒縮功能、血管通透性，刺激血小板聚集，通過增加轉化生長因子β1（TGF-β1）、纖維粘連素和Ⅳ型膠原的表達，增加微血管基質蛋白的積聚，引起微血管基底膜增厚[17]。

1.1.5 己糖胺途徑激活 己糖胺通路（hexosamine biosynthesis pathway，HBP）是細胞糖代謝的途徑之一。 正常情況下只有1%～3%的葡萄糖進入HBP，高糖狀態下，己糖胺通路激活，導致細胞內葡萄糖胺水平增加，最終促進纖溶酶激活物1和TGF-β1的轉錄，從而造成毛細血管閉塞[18]。研究發現，在糖尿病狀態下，高糖可以激活多種組織中的NF-κB，引起氧化應激損傷，而HBP是高糖活化NF-κB的途徑之一[19]。

1.2 β淀粉樣蛋白轉運異常

β淀粉樣蛋白（amyloid beta，Aβ）在腦微血管壁上沉積是誘發糖尿病腦微血管病的重要因素之一[20]。晚期糖基化終產物受體（RAGE）和低密度脂蛋白受體相關蛋白-1（Lrp-1）是分別介導腦組織內Aβ入、出腦的主要受體蛋白[21]，既往研究顯示，Lrp-1介導的轉運清除障礙對糖尿病腦內Aβ1-40的沉積起著重要作用[22-23]。在采用鏈脲霉素誘導的糖尿病大鼠血腦屏障中，RAGE水平顯著升高，并引起Aβ內流的增加[24]。

1.3 內皮細胞功能紊亂

內皮細胞能產生多種血管活性物質，如一氧化氮、前列環素和血管緊張素等，生理狀態下，這些活性物質的分泌在人體內保持平衡，維持血管正常的收縮和舒張。當內皮功能異常，分泌的活性物質失衡時，就可能導致微血管功能異常。在體外培養條件下，觀察高濃度葡萄糖對腦微血管內皮細胞活力和內皮素-1（ET-1）表達的影響，發現高濃度葡萄糖可使內皮細胞超微結構損傷，細胞活力降低，ET-1升高在糖尿病微血管病變早期可能起主要作用[25]。體內外研究顯示，高糖可下調腦微血管內皮細胞一氧化氮合酶的表達，進而導致NO的分泌減少，從而誘發糖尿病腦微血管病變[26-27]。

1.4 脂質代謝紊亂

糖尿病患者常伴有血脂代謝異常，主要表現為高密度脂蛋白明顯降低，總膽固醇、甘油三酯、極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白明顯升高。流行病學及體內外實驗均表明，T2DM 狀態下膽固醇代謝異常可以通過增加Aβ的生成，Aβ在腦微血管壁上沉積而損失腦微血管[28]。

1.5 血液流變性障礙

一方面，在高糖狀態下，紅細胞膜Na⁺-K⁺-ATP酶活性降低，胞內Na⁺增多，同時胞內多元醇通路激活，山梨醇積累，使得細胞內高滲，水分進入細胞，紅細胞球形化[29]。另一方面，糖尿病患者的紅細胞膜蛋白在長期高糖作用下，發生非酶糖基化，糖基化的膜蛋白與血管內皮細胞膜上的糖基化蛋白受體相互用，產生黏連，損害微血管功能，進而造成組織損害[30]。將病程長達1年的糖尿病大鼠紅細胞分離出來后輸給正常大鼠，發現輸入的標記紅細胞可黏附于正常大鼠腦微血管內皮細胞，并造成腦組織丙二醛和亞硝鹽含量升高[31]。另外，糖尿病患者血管性血友病因子生成增多，血栓素A2及B2合成及釋放均增多以及纖維蛋白溶解活力的降低，血小板的黏附性增強，易于發生血管痙攣、狹窄、血栓形成等[32-33]。研究表明，糖尿病微血管病的發生，發展與血小板聚集功能異常增高有關[34]。

1.6 其他

此外，研究發現許多細胞因子、生長因子、黏附分子、E選擇素、高同型半胱氨酸血癥等與糖尿病腦微血管病變的發生發展密切相關[35-37]。

2 臨床診斷

糖尿病腦微血管病變是導致腦部各類并發癥的病理基礎，及早發現和診斷糖尿病腦微血管病變，對延緩疾病進程，延長壽命及提高患者生活質量具有重要意義。糖尿病微血管病變的診斷應首先在確診有糖尿病的基礎上，并排除其他可能因素所致的微血管病變相應表現的情況下進行診斷。

2.1 臨床癥狀

前期癥狀主要包括頭暈、頭疼、記憶力減退、易疲乏、語言不流利。發作時可表現為頭痛劇烈，或意識喪失，或有抽搐，肢體活動不利或偏癱等[38]。

2.2 體征檢查

采用CT、核磁共振（MRI）、數字減影血管造影（DSA）、經顱多普勒超聲（TCD），正電子發射腦斷層掃描（PET）、單光子發射斷層掃描（SPECT）等對腦部進行檢測。臨床研究發現，糖尿病腦微血管并發癥組頸內動脈顱外起始段（ICA）、大腦中動脈（MCA）的脈動指數（PI）顯著高于無并發癥組，表明ICA，MCA的PI值異常增高可作為糖尿病腦部微血管病變的一項指標[39]。

2.3 血清學檢測

糖化血紅蛋白（HbAlc）為目前已經公認的判斷糖尿病控制癥狀的金標準，同時在對糖尿病患者微血管病變的早期診斷亦有重要價值[40]。此外，血清同型半胱氨酸（Hcy）水平的異常增高[41]，血小板參數[42]等被認為是糖尿病微血管病變的重要指標。

3 治療策略

3.1 血糖的監測和控制

血糖的過高或過低，或者血糖急性波動，均可影響糖尿病腦微血管病的恢復和預后[43]。研究表明，將血糖控制在正常水平，可顯著降低糖尿病微血管并發癥[44]。因而，建議采用運動、飲食控制或藥物進行降糖，并對血糖水平進行定期監測。在中藥方面，具有降血糖活性作用的單味藥有人參、黃芪、山藥、黃連、麥冬、知母等，就其中有效成分而論，主要集中在多糖、生物堿、皂苷、黃酮、萜類等[45]。

3.2 控制血脂

調節血脂紊亂，對于防治糖尿病腦微血管病變具有較好的效果[7]。目前用于糾正糖尿病微血管病變患者的脂質代謝紊亂的藥物主要包括3類：3-羥-3甲戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA還原酶）抑制劑（如辛伐他汀）、苯氧酸類（如非諾貝特）和煙酸類（如煙酸）以及膽酸結合樹脂類（如考來烯胺）。中藥降脂作用以降低血清膽固醇者居多，常用的有葛根、澤瀉、大黃、絞股藍、山楂、女貞子、香菇、決明子、何首烏等，已上市的中藥復方制劑有降脂寧、桂枝茯苓丸、小柴胡湯等[46]。

3.3 控制血壓

目前抗高壓的藥物的種類較多，包括血管緊張素轉換酶抑制劑（如卡托普利），血管緊張素受體拮抗劑（如纈沙坦）、利尿劑（如氫氯噻嗪）、鈣通道拮抗劑（如硝苯地平）等。美國心臟預后預防評估研究（heart outcomes prerention evaluation，HOPE）發現，與其他降壓藥相比，ACEI通過強化控制血壓而降低卒中風險的作用最強。降壓中成藥主要集中在活血化瘀類，平肝熄風類，如復方丹參滴丸，牛黃降壓丸等。

3.4 抗氧化治療

L-丙酰肉毒堿、α-硫酸鋅、過氧化物酶增殖體激活受體（PPARs）激動劑（如羅格列酮）、他汀類藥物（如洛伐他汀）及腎素-血管緊張素系統（RAS）阻滯劑（如厄貝沙坦）均具有抗氧化作用[47-48]。其中α-硫酸鋅是唯一的一種具有自我再生能力的線粒體抗氧化物質，可有效清除羥自由基，次氯酸和過氧化亞硝酸鹽。基礎及臨床研究均顯示該物質可通過緩解糖尿病患者的氧化應激狀態，恢復受損的內皮功能[48]。研究證實，中藥姜黃有效成分姜黃素可以降低高糖條件下氧自由基的產生，對高糖誘導的蛋白質糖基化和脂質過氧化有預防作用[49]。白藜蘆醇通過抑制NADPH氧化酶活性，在糖尿病腦微血管病變中發揮抗氧化作用[50]。此外，研究證明，桑葉總黃酮[51]，玉米須總黃酮[52]，北五味子油[52]，桑精膠囊[52]，地骨皮提取液[53]均可以通過提高SOD水平或活性，改善氧化應激狀態。

3.5 AR抑制劑

目前已報道的AR抑制劑已達100多種，按結構主要分為羧酸類（如托瑞司他）和海因類（如索比尼爾）[54]。此外，已有較多關于中藥提取物及有效成分對醛糖還原酶具有抑制作用。在中草藥方面，醛糖還原酶抑制劑主要集中在黃酮類化合物、萜類、生物堿及酚類衍生物。體內外研究表明，密花遠志有效成分（5-甲酰基呋喃-2-基）甲基4-羥基-2-甲基丁酸酯通過抑制AR性，進而抑制磷脂酶C/蛋白激酶C信號通路的活性，其進一步導致IκB激酶/IκB/核因子-κB（NF-κB）炎癥途徑的失活，從而發揮抗神經炎的作用[55]。通過腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ） 60 mg·kg^-1建立糖尿病大鼠模型，觀察密蒙花正丁醇提取物對模型大鼠血糖和AR活性的影響，發現密蒙花正丁醇提取物可降低糖尿病大鼠血糖水平且短期內具有抗AR活性[56]。動物實驗證明黃芩苷對糖尿病大鼠AR的抑制作用與依帕司他相似[57]。

3.6 AGEs抑制劑

AGEs抑制劑主要有氨基胍、焦磷酸硫胺素和吡哆胺、替尼西坦、AGEs斷裂劑ALT-711等。另外，某些中藥有效成分和復方也被證明具有抑制AGEs的形成的作用，能夠在一定程度上改善糖尿病性腦微血管病變。黃芩苷可以下調蛋白非酶糖基化引起的凋亡蛋白Bax表達的增加，增加抑制基因Bcl-2的表達[58]。體外研究發現，五味子、山茱萸、山楂、葛根提取物均能明顯減少體外AGEs產物的生成[59]。

3.7 PKC抑制劑

在對人血管平滑肌培養細胞研究中發現，PKC抑制劑可以減弱高糖誘導的血管通透性因子的表達[60]。PKC抑制劑燈盞花對谷氨酸致原代培養的大鼠腦微血管內皮細胞（rBMECs）損傷具有明顯的保護作用[61]。采用小鼠主動脈內皮細胞，應用高糖及高同型半胱氨酸體外誘導模擬糖尿病的內環境，給予大蒜素干預，與模型組相比，大蒜素組內皮細胞損傷明顯減少，細胞內的PKC活性明顯降低[62]。

3.8 改善Aβ轉運異常的藥物

研究發現，二甲雙胍、優降糖、甘精胰島素能降低RAGE的表達，并顯著減少Aβ經血腦屏障的內流，其中甘精胰島素還可通過增加LRP-1的表達增加Aβ的外流，此外，這些藥物能夠明顯抑制海馬中Aβ1-40和Aβ1-42的含量，減少神經元凋亡，從而改善腦微血管病變及其引起的認知損傷[63]。銀杏葉提取物 EGb761可降低大腦微血管內皮細胞中RAGE的表達，使Aβ不能通過血腦屏障，從而減少腦內Aβ的沉積[64]。采用中藥復方益智湯對APP轉基因小鼠血腦屏障RAGE與LRP-1表達量進行干預，與模型組相比，給藥組小鼠腦血腦屏障RAGE的表達降低，LRP-1的表達增加[65]。

3.9 其他治療

除上述治療策略外，對糖尿病腦微血管病變患者還可以采用擴容和血液稀釋劑、抗血小板凝集藥如阿司匹林等、促進腦細胞代謝的藥物如腦活素、胞二磷膽堿等、針灸、耳針等療法來改善和調整腦微血管的功能。體內外研究表明，耳迷走神經分區穴位電針對糖尿病大鼠海馬區微血管基底膜水腫具有顯著改善作用，并可抑制糖尿病血管并發癥炎性反應及細胞黏附[66-67]。

糖尿病腦微血管病變治療策略總結見表1。

4 小結與展望

糖尿病腦微血管病變是糖尿病，尤其是2型糖尿病的常見并發癥，可進一步引起認知障礙、腦梗死、無癥狀性卒中等，極大地影響糖尿病患者的生存質量，并成為糖尿病患者的主要死因之一。目前，關于糖尿病誘發腦微血管病變的機制已有了許多新的進展，然而，對于信號變更的發生順序和一個單獨的信號改變對全局的影響還不是十分清楚。因而需要對其機制的進一步深入研究，為有效預防和治療糖尿病性腦微血管病變提供更多途徑和方法。在診斷和治療方面，早診斷、早治療對于控制糖尿病腦微血管并發癥是至關重要的。由于病因病機的多樣性，診斷方法的局限性，加之患者及家屬的易忽略性，常常導致預防和治療的延誤。應當要結合中西醫的優勢，及時對患者進行預防和治療，以提高生活質量，延長壽命。

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[責任編輯 張寧寧]