西地那非聯合高頻震蕩通氣治療近足月兒持續性肺動脈高壓研究

徐軍　李志飛　呂一枝

[摘要] 目的 研究西地那非聯合高頻震蕩通氣（HFOV）治療近足月兒持續性肺動脈高壓（PPHN）的效果。 方法 將42例PPHN患兒分為三組：A組：常頻同步間歇指令通氣（SIMV）加西地那非；B組：單純HFOV；C組：HFOV加西地那非。給藥組（A組、C組）予西地那非q 6 h鼻飼，每次1 mg /kg加注射用水1 mL，給藥72 h 后癥狀、肺動脈壓力（PAP）、氧合指數無改善則停藥。比較三組患兒治療后2 h、6 h、12 h、24 h、36 h、48 h、60 h、72 h的血氣指標及呼吸機參數，觀察患兒的并發癥、不良反應、臨床療效。 結果 C組患兒總的臨床療效率為92.86%（13/14），顯著高于A組（χ2=6.300，P=0.012）、B組（χ2=9.956，P=0.002）患兒的臨床療效。A組與B組患兒總的臨床療效差異無統計學意義（χ2=0.583，P=0.445）。治療前，三組患兒的PaO2、PaCO2、OI、FiO2、PAP指標無明顯差異性（P>0.05）。治療后72 h，三組患兒的PaO2水平有所上升，三組患兒的PaCO2、OI、FiO2、PAP水平有所下降，上述指標水平的升高或降低在C組中表現得更為顯著，組間比較存在明顯差異（P<0.05）。C組患兒的用氧時間、住院時間明顯短于A組和B組，差異有統計學意義（P<0.05），但A組和B組患兒的用氧時間、住院時間無明顯差異（P>0.05）。治療結束后患兒出現不同程度的并發癥，其中A組中出現氣漏和顱內出血的患兒各1例，B組出現腦白質軟化患兒1例，C組未發現并發癥，三組患兒的并發癥發生率差異無統計學意義（P>0.05）。在所有患兒中暫未發現嘔吐、惡心、心律失常、低血壓等不良反應。 結論 近足月PPHN患兒采取西地那非聯合HFOV治療，可明顯改善患兒的臨床癥狀，療效較好，安全性高。

[關鍵詞] 西地那非；高頻震蕩通氣；近足月兒；持續性肺動脈高壓

[中圖分類號] R722.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）16-0054-04

[Abstract] Objective To study the effect of sildenafil combined with high frequency oscillation ventilation（HFOV） in the treatment of persistent pulmonary hypertension（PPHN） in near-term infants. Methods A total of 42 cases of PPHN children were divided into three groups： group A： synchronized intermittent mandatory ventilation（SIMV） combined with sildenafil； group B： HFOV alone； group C： HFOV combined with sildenafil. The administration group（group A and group C） was given sildenafil q for 6 h via nasal feeding， with 1 mg/kg each time plus injection of 1 mL water. 72 hours after administration， if the symptoms， pulmonary artery pressure（PAP） and oxygenation index were not improved， then the drugs were withdrawn. The blood gas indicators and ventilator parameters were compared between the three groups at 2， 6， 12， 24， 36， 48， 60 and 72 hours after treatment. The complications， adverse reactions and clinical efficacy were observed in the children patients. Results The total clinical efficacy in group C was 92.86%（13/14）， which was significantly higher than that in group A （χ2=6.300， P=0.012） and that in group B（χ2=9.956， P=0.002）. There was no significant difference in the total clinical curative effect between group A and group B （χ2=0.583， P=0.445）. There were no significant differences in PaO2， PaCO2， OI， FiO2 and PAP between the three groups before treatment（P>0.05）. After 72 hours of treatment， the levels of PaO2 in the three groups were increased. The levels of PaCO2， OI， FiO2 and PAP in the three groups were decreased and the increase or decrease of the above indices were more significant in group C， and there were significant differences compared between groups（P<0.05）. The oxygen using time and the length of stay in group C were significantly shorter than those in group A and group B， and the differences were significant（P<0.05）. However， there were no significant differences in oxygen using time and length of stay between group A and group B（P>0.05）. After the end of treatment， the children patients showed varying degrees of complications. Air leakage and intracranial hemorrhage were observed in 1 case in group A， white matter softening was observed in 1 case in group B， and no complications were observed in group C. There was no significant difference in the incidence rate of complications between the three groups（P>0.05）. No vomiting， nausea， arrhythmia， hypotension and other adverse reactions were found in all children patients. Conclusion Sildenafil combined with HFOV in the near-term infants with PPHN can significantly improve the clinical symptoms， with better curative effect and higher safety.

[Key words] Sildenafil； High-frequency oscillation ventilation； Near-term infants； Persistent pulmonary hypertension

近足月兒（晚期早產兒）是指胎齡為34～36+6周的早產兒，他們目前占所有早產兒的70%～75%[1]。近足月新生兒常行選擇性剖腹產，本身就存在宮內感染、缺氧窘迫，容易導致吸入性肺炎、胎糞吸入綜合征，也是并發持續肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension，PPHN）的高危因素[2]。目前新生兒監護病房（neonatal intensive care unit，NICU）治療PPHN常用機械輔助通氣，模式包括常頻的同步間歇指令通氣（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）與高頻震蕩通氣（High frequency oscillatory ventilation，HFOV），有研究表明口服（或鼻飼）西地那非（萬艾可）對治療新生兒持續肺動脈高壓有一定療效[3]。但目前對近足月新生兒的治療選用西地那非（萬艾可）的有效性及安全性研究尚不多。本研究就西地那非聯合高頻震蕩通氣治療近足月兒持續性肺動脈高壓進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1 月～2015年7月在我院NICU住院的胎齡在34～36+6周且并發PPHN的早產兒42 例，本次研究方案均獲得本院倫理委員會的批準，并同時得到患兒的家屬知情同意，患兒家屬簽署同意書。診斷與入選標準[4]：①患兒的臨床診斷均與PPHN診斷標準相符；②肺動脈壓力（pulmonary artery pressure，PAP）≥40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；③患兒家屬自愿配合本次研究治療。排除標準：①先天性心臟病、膈疝；②當前正在配合其他研究項目；③先天性肺發育畸形；④缺氧缺血性腦病、顱內出血等疾病。本研究均是按照隨機、單盲、陽性對照臨床研究方案進行設計，將患兒均分為A、B、C三組。三組患兒在性別、胎齡、出生體重及原發疾病方面無明顯差異（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

A組予SIMV加鼻飼西地那非完成治療；B組使用HFOV方法進行治療；C組予HFOV加鼻飼西地那非進行治療。三組均維持患兒鎮靜以減少耗氧；積極糾正酸中毒，以維持內環境平衡；并予積極抗感染治療。同時診斷新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）的早產兒均已使用肺表面活性物質（固爾蘇）治療，根據病情予常頻呼吸機支持治療，如吸入氧濃度>60%改為高頻振蕩呼吸機治療，使動脈血氧分壓（PaO2）維持在50～80 mmHg，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）維持在35～45 mmHg。給藥組（A組、C組）給予西地那非治療，采用鼻飼給藥，每次1.0 mg/kg加注射用水1 mL，q 6 h，給藥72 h 后癥狀、PAP、氧合指數無改善則停藥。

1.3 藥品與儀器

西地那非，生產廠家：輝瑞制藥有限公司，規格：每片100 mg，生產批號：20111123，國藥準字H20020528。3100A高頻震蕩呼吸機，生產廠家：美國森迪斯（SensorMedics）公司；ABL80血氣分析儀，生產廠家：丹麥雷度有限公司；KR-8288V，B超儀器，生產廠家：江蘇凱爾醫學儀器有限公司。

1.4 觀察指標與療效評價

對三組患兒治療前、治療后72 h的血氣指標進行分析及觀察呼吸機參數，其中血氣分析包括動脈氧分壓（arterial oxygen partial pressure，PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide in artery，PaCO2）、氧合指數（oxygenation index，OI）；呼吸機參數包括吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，FiO2），及肺動脈壓力（pulmonary artery pressure，PAP），其中OI=FiO2×MAP/PaO2。比較三組患兒的不良反應情況。均對所有患兒行胸片、頭顱B超檢查，觀察三組患兒的并發癥情況，包括氣漏、顱內出血、腦白質軟化。

觀察和記錄所有患兒的治療效果，有效：治療后氣促、呻吟明顯改善，發紺消失，血氧飽和度（SpO2）0.88～0.93，PAP<40 mmHg；好轉：膚色逐漸紅潤，PAP在40～50 mmHg之間；無效：臨床癥狀沒有消失，SpO2增加<0.10，PAP下降<10%[5]。

1.5 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件進行統計分析。計量資料以（x±s）表示，組間比較采取兩樣本均數t檢驗；計數資料以率[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料的比較則用秩和檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患兒的臨床近期療效比較

C組患兒總的臨床療效率為92.86%（13/14），分別顯著高于A組（χ2=6.300，P=0.012）、B組（χ2=9.956，P=0.002）患兒的臨床療效。A組與B組患兒總的臨床療效無明顯差異（χ2=0.583，P=0.445），見表2。

2.2 三組患兒不同時間段相關指標比較

治療前，三組患兒的PaO2、PaCO2、OI、FiO2、PAP指標無明顯差異（P>0.05）。治療后72 h，三組患兒的PaO2水平有所上升，三組患兒的PaCO2、OI、FiO2、PAP水平有所下降，上述指標水平的升高或降低在C組中表現得更為顯著，組間比較差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.3 三組患兒用氧時間、住院時間比較

C組患兒的用氧時間、住院時間明顯短于A組和B組，差異性明顯（P<0.05），但A組和B組患兒的用氧時間、住院時間無明顯差異（P>0.05），見表4。

2.4 并發癥比較

治療結束后，患兒出現了不同程度的并發癥，A組出現氣漏和顱內出血的患兒各1例，B組有1例患兒為腦白質軟化，C組暫未發現并發癥，三組患兒的并發癥發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.5安全性評價

在所有患兒中暫未發現嘔吐、惡心、心律失常、低血壓等不良反應。

3 討論

近足月兒（晚期早產兒）是指胎齡為34～36+6周的早產兒，他們目前占所有早產兒的70%～75%[6]。一般來講近足月兒發生新生兒呼吸窘迫綜合癥的機會不大，但剖宮產兒尤其是選擇性剖宮產率增加，沒有經過應激，有些患兒肺表面活性物質產生不多，進而發生NRDS的機會大大增加。再者，近足月新生兒圍生期異常，如前置胎盤、胎盤早剝和母親妊高癥、糖尿病或低血壓等因素導致肺表面活性物質生成下降和出生后各種原因導致肺順應性下降，肺泡表面張力增高，大量消耗肺表面活性物質等；出生時窒息缺氧及酸中毒的存在，又會抑制肺表面活性物質的產生，多種原因使近足月新生兒NRDS發生增加[7]，更容易并發PPHN，病死率高。相關研究發現早產兒呼吸窘迫綜合征合并PPHN的患兒胎齡多在34～37周，經剖宮產娩出，患兒肺泡表面活性物質缺乏，氣體交換障礙，同時肺動脈的反應性增強，易于發生肺動脈高壓[8]。同時近足月新生兒常系選擇性剖腹產，本身就存在宮內感染、缺氧窘迫，容易導致吸入性肺炎、胎糞吸入綜合征，也是并發PPHN的高危因素。

在治療PPHN中最為基本的原則是使PAP有所降低，維持體循環，使患兒的缺氧癥狀有所改善[9]。在目前NICU中，治療PPHN最為常見的方式是機械輔助通氣，傳統的常頻通氣方式存在較低的壓力，缺乏充足的氧氣通氣量，難以改善患兒的氧合情況，若采取高氧、高壓通氣易損傷肺組織，還易引發高氧并發癥[10]。而HFOV在通氣中存在小潮氣量的優勢，對肺泡過度膨脹起著限制性作用，平均呼吸道壓較高及高頻率的作用對肺泡的萎縮能發揮阻止性作用，改善氧合，幾乎不會對肺泡內壓力和容量產生影響，降低了因關閉、開放而導致的肺機械損傷程度[11]，還可避免肺泡過度擴張所致的容量傷、氣壓傷及肺損傷，減少并發癥[12]。作用機制的發揮主要是使肺內氣體彌漫增強，從中實現擺動和分流的作用。HFOV不會發生過度通氣，因此降低了過度通氣給腦血流帶來的影響，相應地使患兒神經受損的可能性得到降低，故安全性得到保證。與常頻通氣相比，高頻通氣對減少如早產兒視網膜病變、支氣管肺發育不良等早產兒遠期并發癥上有一定優勢[13]。

西地那非可抑制5型磷酸二酯酶，使環磷酸鳥苷的水解有所降低，而環磷酸鳥苷對肺血管平滑肌能發揮選擇性作用，因此此藥物可舒張肺血管，使肺血管阻力有所降低，與此同時，還能協同一氧化氮發揮功效，改善血管內皮功能，避免心室肥厚及血管重塑等[14]。西地那非在磷酸二酯酶5抑制劑中效能最高，通過增加細胞內cGMP的濃度而發揮擴血管作用[15]。西地那非選擇性擴張肺血管，對體循環影響小，降低了大腦及其他重要臟器血流減少的風險。大量的臨床研究也證明了西地那非對肺動脈高壓治療的有效性和安全性[16，17]，本次研究結果顯示，對近足月PPHN患兒予以西地那非聯合HFOV治療后，和SIMV加鼻飼西地那非以及單純高頻震蕩通氣治療相比，對患兒的PaO2、PaCO2、OI、FiO2、PAP改善情況更為顯著，臨床有效率相對較高，治療結束后，未出現相關的并發癥，治療過程中患兒無明顯不良反應，與國內相關研究結果一致[18]。有研究顯示，西地那非能有效降低PAP、改善心功能，提高患兒生存率，且口服方便，安全有效好，但其最佳使用劑量仍需大樣本多中心隨機臨床研究[19]。

綜上，近足月PPHN患兒采取西地那非聯合HFOV治療，可明顯改善患兒的臨床癥狀，療效較好，安全性高，值得進一步推廣使用。有國外文獻報道，西地那非對成人的中樞神經存在影響，如心理障礙、記憶缺失等[20]，這些副作用在新生兒中還需長期隨訪觀察后做出評價。

[參考文獻]

[1] 張耀東，譚利娜，王彩君，等.西地那非治療新生兒持續性肺動脈高壓的系統分析[J].中國醫院藥學雜志，2014， 34（22）：1933-1938.

[2] 李紅.不同劑量西地那非治療新生兒持續性肺動脈高壓療效分析[J].中國婦幼保健，2013，28（8）：1269-1272.

[3] Razak A，Mohanty PK，Nagesh NK.Alveolar capillary dysplasia as a cause of persistent pulmonary hypertension[J].Indian Pediatr，2015，52（11）：984-986.

[4] 王辰，張洪玉. 肺動脈高壓診斷標準和慢性肺心病定義[J]. 國外醫學：呼吸系統分冊，1994，34（2）：78-80.

[5] 徐莉敏，劉飛，陳赫赫，等.西地那非聯合常頻呼吸機治療新生兒持續肺動脈高壓的療效[J].中國婦幼保健，2012，27（12）：1905-1906.

[6] 陳玲，張煉，李文斌，等.不同劑量西地那非治療新生兒肺動脈高壓的療效[J].華中科技大學學報（醫學版），2012，41（2）：210-213.

[7] 楊震英，齊驥.晚期早產兒呼吸窘迫綜合癥臨床分析[J].泰山醫學院學報，2013，34（5）：321-323.

[8] Hermansen CL，Mahajan A.Newborn Respiratory distress[J].Am Fam Physician，2015，92（11）：994-1002.

[9] 徐孝華，黃國英，陳超，等.新生兒持續肺動脈高壓的高危因素[J].實用兒科臨床雜志，2008，23（18）：1444

[10] 邵憲花.高頻震蕩通氣治療重度新生兒呼吸衰竭的臨床研究[J].中國婦幼保健，2013，28（33）：5495-5496.

[11] 蒲芳.高頻震蕩通氣治療新生兒呼吸窘迫綜合征的護理[J].護士進修雜志，2011，26（10）：913-914.

[12] 寧岑，楊杰，向建文.高頻震蕩通氣治療新生兒肺透明膜病[J].實用診斷與治療雜志，2006，20（6）：408-412.

[13] 董世宵，劉紅，聶春霞.高頻振動通氣治療新生兒持續性肺動脈高壓療效評價[J].山西醫科大學學報，2012， 43（9）：650-652.

[14] 黃國盛，廖燕，畢雷，等.高頻振蕩疊加常頻通氣聯合西地那非治療新生兒持續性肺動脈高壓的臨床分析[J].中國婦幼保健，2014，29（36）：6126-6128.

[15] van der Horst I，Morgan B，Eaton F，et al.Expression and function of phosphodiesterases in nitorfen-induced congenital diaphragmatic hernia in rats[J]. Pediatr Pulmonol，2101，45（4）：320-325.

[16] 劉成珪，王永生，孟劉坤，等.分流型兔肺動脈高壓模型的建立及改進[J].華中科技大學學報：醫學版，2011，40（6）：542-544.

[17] Lee AJ，Chiao TB，Tsang MP. Sildenafil for pulmonary hypertension[J]. Annals of Pharmacother，2005，39（5）：869-884.

[18] 申孟平，李曉艷，賈冬梅.高頻震蕩通氣聯合西地那非治療新生兒持續肺動脈高壓療效分析[J].中華實用診斷與治療雜志，2013，27（1）：74-75.

[19] 黃玲莉，韋紅.西地那非治療新生兒持續性肺動脈高壓研究進展[J].兒科藥學雜志，2012，18（1）：46-49.

[20] Milman HA，Arnold SB. Neurologic，psychological，and aggressive disturbances with sildenafil[J]. Ann Pharmacother，2002，36（7）：1129-1134.

（收稿日期：2017-04-18）