半乳糖凝集素—3與動脈粥樣硬化性損傷的研究進展

張麗丹　魏芳晶

[摘要]近年來炎癥反應被認為是許多心血管疾病的重要發病機制，特別是在動脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）和由此導致的心血管事件中發揮重要作用。半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）是一種炎癥因子，新近研究認為其在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease CHD）的形成、發展過程中發揮重大作用。

[關鍵詞]半乳糖凝集素-3；動脈粥樣硬化；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

中圖分類號：R543 文獻標識碼：A 文章編號：1009-816X（2017）D3-0217-03

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2017.03.21

冠心病（coronary heart disease，CHD）是僅次于腦卒中，心腦血管疾病的第二大殺手。冠狀動脈內不穩定斑塊的纖維帽破裂、局部血栓形成是急性冠脈綜合征發生、發展的主要機制。破裂斑塊的組織病理學特點為斑塊體積增大，巨大的壞死核心和薄的纖維帽覆蓋，同時伴有單核巨噬細胞等炎癥細胞浸潤。選擇外周血能夠反映斑塊內炎癥活動的特異性指標進行綜合評價，找出具有識別不穩定斑塊、預測斑塊破裂的血清學指標，具有重要的意義。現就半乳糖凝集素.3（galectin-3，Gal-3）與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病關系的研究進展作一綜述。

1Gal-3的結構、分布與功能

半乳糖凝集素屬于β-半乳糖苷結合蛋白家族，該家族的共同特征是分子結構中至少存在一個碳水化合物識別結構域（CRD），每種半乳糖凝集素在各種細胞和組織中呈現特定的表達模式。而Gal-3屬于半乳糖凝集素家族成員之一，相對分子量為29000-35000，是唯一的嵌合體型單價結構半乳糖凝集素。Gal-3含有2個不同的結構域：N端結構域（N-temainaldomain，ND）和CRD。ND包含110～130個氨基酸，由多個脯-甘-丙-酪-脯-甘氨基酸重復序列組成，緊隨其后的是3個額外的氨基酸。CRD是由大約130個氨基酸組成的球狀結構，作用是調控整個糖結合位點，而CRD結構中的NWGR序列（天冬酰胺-色氨酸-甘氨酸-精氨酸）與Bcl-2蛋白質的BHl有高度同源性，能通過缺乏糖配體的CRD參與Gal-3的交聯。

Gal-3可在各種組織和細胞中表達，如皮膚、腦、腸道、肝臟和多種腫瘤細胞，此外在活化的巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、肥大細胞中也可檢測到Gal-3。Gal-3在細胞質、細胞核、細胞表面或細胞外環境中均有表達，提示該物質具有多種生物功能。位于細胞內的Gal-3參與調節mRNA剪接和抗細胞凋亡，位于細胞表面或細胞外環境的Gal-3與細胞間的黏附作用有關。

整合素是細胞黏附中的主要分子，Gal-3與某些整合素結合從而介導細胞的黏附，研究證實all31整合素和aMβ1整合素是Gal-3的受體。體內研究表明Gal-3是一種促炎癥信號因子。受到炎癥刺激的細胞可通過自分泌或旁分泌途徑分泌大量的Gal-3從而影響炎癥細胞。通過對Gal-3基因敲除的大鼠與未敲除組研究發現，當受到炎癥刺激時，后者粒細胞增多，巨噬細胞滲透能力增強，而前者粒細胞減少，巨噬細胞滲透能力減弱。這些研究均證明Gal-3在炎癥反應中發揮重要作用。

2Gal-3與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

Gal-3參與調節細胞與血管平滑肌，同時也參與器官和血管形成、炎癥和自身免疫性疾病。在動脈粥樣硬化的嚙齒動物模型中，尤其是經過高膽固醇飼養的兔和大鼠再狹窄模型中，發現Gal-3呈高表達，而在載脂蛋白E（ApoE）缺陷小鼠中，Gal-3不表達。后續許多研究證實Gal-3參與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CHD）形成與發展的全過程。

2.1Gal-3致動脈粥樣硬化機制：（1）Gal-3是一種炎癥信號因子，存在于多種炎癥細胞中。它主要由巨噬細胞產生，反過來可刺激巨噬細胞分泌大量的促炎因子和化學趨化因子，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosisfactor-α）、CCL5、CCL2、CCL8、CCL20、CXCL8，從而增加組織的炎癥反應。（2）Gal-3促使CCL5、CCL8、CCl20的表達，使單核細胞優先聚集于血管內皮和動脈斑塊病變處，特別是脂質核心處，Gal-3能與層黏連蛋白、纖維連接蛋白、彈性蛋白及膠原纖維Ⅳ相結合，促進巨噬細胞與血管內皮細胞黏附。（3）增加血管內皮細胞、巨噬細胞及平滑肌細胞攝取ox-LDL的能力，促進泡沫細胞的增生，同時作為高級糖基化終末產物（advanced glycosylation end products，AGEs）的受體，能與AGEs修飾的蛋白結合，促使平滑肌細胞轉移和增生，加速動脈粥樣硬化病變。（4）Gal-3還可以通過激活還原型輔酶Ⅱ（NADPHⅡ），刺激中性粒細胞產生超氧化物，加重組織缺血和再灌注損傷引發的氧化應激反應，造成病變血管的進一步損傷。

2.2Gal-3與動脈硬化相關性的基礎研究：MariannaPapaspyrldonos等提出Gal-3在人動脈粥樣斑塊的不穩定區域和鼠ApoE-1-動脈粥樣斑塊中表達，而且經Gal-3處理后的初級巨噬細胞可使單核細胞趨化量提高11倍，由此可見Gal-3可通過激活巨噬細胞從而能增強單核細胞趨化導致動脈粥樣硬化斑塊進展。在體外實驗中進一步證明了Gal-3表達與促炎介質有關，在人動脈粥樣硬化斑塊中趨化因子CCL2，-5，-8，-20和CXCL2表達增多，Gal-3水平也升高。Ararc等發現Gal-3在高膽固醇的動脈血和球囊損傷后的大鼠主動脈中表達，而在對照組中未表達。Lee等發現大鼠粥樣病變組織的Gal-3表達水平增加。對給予高脂肪飲食的ApoE基因缺陷和同時敲除其Gal-3基因組，未敲除Gal-3基因組動脈病變程度明顯高于敲除組。通過進一步研究發現，Gal-3抑制劑可以減輕大鼠動脈粥樣硬化程度。Papaspyridonos等發現同一頸動脈內膜切除術中，不穩定斑塊區Gal-3表達較穩定斑塊區高，而且Gal-3會導致斑塊不穩定性增加。

2.3Gal-3與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病相關研究：目前Gal-3與心血管疾病的研究主要集中于心力衰竭，腦鈉肽（NT-proBNP）聯合Gal-3可以更好地作為心力衰竭預后的指標。DEAL-HF研究，通過收集232位慢性心力衰竭患者并隨訪4年（平均射血分數為30%），96%的患者心功能分級為Ⅲ級，調整了已知的慢性心力衰竭危險因素，基線Gal-3水平與患者預后和死亡率密切相關。在中國2014年心力衰竭診斷和治療指南中，將Gal-3作為心力衰竭診斷和預后的評價指標（Ⅱb，B類）。

對Gal-3進一步研究發現，Gal-3在評估急性冠狀動脈綜合征（ACS）和冠狀動脈疾病的預后作用被肯定。Falcone等收集125位患有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的患者，依據臨床癥狀分為不穩定型心絞痛（55例）和穩定型心絞痛（70例），兩組間血漿Gal-3水平有明顯差異，不穩定型心絞痛27.75ng/ml，穩定型心絞痛6.48ng/ml（P<0.001）；而且三支冠狀動脈粥樣病變的患者血漿Gal-3水平要高于一支或兩支冠狀動脈病變的患者。Tsai等研究發現196例ST段抬高型心肌梗死和30例正常對照組，前者血漿Gal-3水平明顯高于后者，同時發現Gal-3大于7.67ng/ml的sT段抬高型心肌梗死患者冠狀動脈病變的支數及介入術后30天的病死率均比健康對照組高。Szad-kowska等對145例急性心肌梗死并行介入術患者進行半年隨訪，發現Gal-3升高與再次心肌梗死有一定的關聯，Gal-3大于18.1ng/ml是心肌再梗死的獨立危險因素。PROVE TT-TIMI 22研究ACS患者隨機分為他汀類藥物強化治療組和標準治療組，100名因心力衰竭住院患者與心功能正常者比較，其中容易發展成心力衰竭者其Gal-3基線值較高，并且調整其他臨床危險因素后，Gal-3水平仍與心力衰竭有關，患者的Gal-3高于平均值，其發展成心力衰竭的可能性是正常者的2倍。國內研究者們也針對我國患者情況進行了相關研究，婁域峰等探討Gal-3在ACS和穩定性冠心病患者鑒別診斷中的應用價值，得出ACS組Gal-3較穩定性冠心病組顯著升高（P<0.05），從而得出結論：血清Gal-3升高對ACS的風險評估、治療等具有早期應用價值。張育民等探討半乳糖凝集素3（Gal-3）與急性心肌梗死（AMI）患者冠狀動脈病變程度的相關性。他們收集行急診冠狀動脈造影且確診為AMI的患者共31例，并收集30例冠狀動脈造影正常的非冠心病患者作為對照組，通過Gensini評分系統對冠狀動脈病變程度進行評分，分析Gal-3水平及其與單核細胞趨化蛋白1、高敏C反應蛋白和冠狀動脈Gensini積分間的相關性。結果AMI患者血清Gal-3水平明顯高于對照組（P<0.05）；Gal-3水平與高敏C反應蛋白、單核細胞趨化蛋白1水平呈顯著正相關（P<0.05）；Gal-3與AMI患者冠狀動脈Gensin積分呈顯著正相關（P<0.05），認為血清Gal-3水平在某種程度上可反映AMI患者冠狀動脈病變程度。

3展望

到目前大量的基礎和臨床研究均顯示，Gal-3主要是通過增強冠狀動脈炎癥反應，從而參與動脈粥樣硬化的形成與發展，但具體機制尚不清楚，需進一步研究。研究還表明其與斑塊穩定性具有相關性，其能否作為冠心病危險預測的參考指標尚需長期大樣本臨床研究進一步證實。