轉移性腎細胞癌患者接受VEGFR-TKIs治療過程中出現高血壓與療效的關系

朱瑞林

(滑縣中心醫院，河南 安陽 456400)

轉移性腎細胞癌患者接受VEGFR-TKIs治療過程中出現高血壓與療效的關系

朱瑞林

(滑縣中心醫院，河南 安陽 456400)

目的 探討轉移性腎細胞癌患者接受血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(VEGFR-TKIs)治療過程中出現高血壓與療效的關系。方法 72例轉移性腎細胞癌患者給予VEGFR-TKIs治療，其中舒尼替尼30例、帕唑帕尼7例、索拉非尼21例、法米替尼14例，并觀察治療相關高血壓發生情況和治療預后。結果 72例患者中，治療期間高血壓49例(68.06%)，治療開始至出現高血壓時間8～86 (34.36±9.12)d。給予降壓藥治療后，47例(95.92%)血壓控制在正常水平。VEGFR-TKIs治療期間高血壓的發生與年齡、MSKCC分級存在明顯相關性(P<0.05)。血壓正常患者治療有效率和無進展生存時間均明顯低于治療相關高血壓患者，差異有統計學意義(P<0.05)；隨著高血壓程度的加重，治療有效率和總生存時間逐漸增加。相關性分析顯示，年齡、轉移部位個數、MSKCC分級、高血壓分級與轉移性腎細胞癌患者的無進展生存時間存是患者無進展生存時間的獨立影響因素(P<0.05)。結論 接受VEGFR-TKIs治療的轉移性腎細胞癌患者治療相關高血壓程度與療效和無進展生存時間呈正相關，且經對癥治療后血壓可控制在正常范圍。

轉移性腎細胞癌；血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑；高血壓；預后

腎細胞癌是腎臟發生率最高的惡性腫瘤，約40%的患者確診時腫瘤細胞已出現遷移，即使行根治術仍有20%～30%的患者發生遠處轉移，5 a生存率低于20%[1]。腎細胞癌對傳統化療藥物均耐藥，免疫治療的效果也不理想。目前，舒尼替尼、索拉非尼等血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，VEGFR-TKIs)類藥物是臨床治療轉移性腎細胞癌的首選方案。舒尼替尼治療轉移性腎細胞癌的平均生存時間為27.5個月，明顯高于免疫治療的16個月[2]。相關研究[3]顯示，VEGFR-TKIs類藥物治療腎細胞癌的常見不良高血壓可作為患者預后的獨立預測因子，但該類研究多基于舒尼替尼，對帕唑帕尼、索拉非尼等其他VEGFR-TKIs類藥物的研究較少。本次研究前瞻性選取轉移性腎細胞癌患者72例，給予VEGFR-TKIs類藥物治療，長期隨訪觀察治療后高血壓發生率和治療預后情況，探討兩者之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組2010年1月至2013年6月我院收治的轉移性腎細胞癌患者72例，其中男59例，女13例；年齡18～82(54.38±14.26)歲；同時性腎癌伴轉移患者31例，異時性腎癌伴轉移患者47例。篩選標準：1)年齡≥18歲，病理確診為腎透明性細胞癌；2)ECOG評分≤1分，中性粒細胞≥1.5×109·L-1；3)血小板計數≥100×109·L-1，血紅蛋白≥100 g·L-1；4)谷丙轉氨酶(ALT)和谷草轉氨酶(AST)≤2.5×正常上限，總膽紅素≤1.5×正常上限；5)患者自愿參與本次研究，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 舒尼替尼(輝瑞制藥有限公司)50 mg/次，1次/d，連續服用4周，停藥2周；帕唑帕尼(葛蘭素史克公司)800 mg/次，1次/d；索拉非尼(德國拜耳醫藥有限公司)400 mg/次，2次/d；法米替尼(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)25 mg/次，1次/d。根據不良反應常用術語標準(3.0版)，當治療中發生Ⅳ度血液學不良反應，Ⅲ度或以上非血液學不良反應時停止治療，當降到Ⅰ度后則按低劑量繼續治療，治療中可根據情況給予2次減量：舒尼替尼38 mg/次、25 mg/次，1次/d；帕唑帕尼600 mg/次、400 mg/次，1次/d；索拉非尼400 mg/次，1次/d和400 mg/次，2次/d；法米替尼20 mg/次、10 mg/次，1次/d；當停藥時間>2周或2次減量后仍有明顯不良反應，則停止治療。

1.2.2 隨訪和療效評價 隨訪至2015年10月31日，入選患者均得到隨訪，隨訪時間5～82(37.95±20.32)個月。治療期間依據不良反應常用術語標準(3.0版)監測患者血壓，分為Ⅰ～Ⅳ度高血壓，其中Ⅱ度給予1種降壓藥治療，Ⅲ度給予多種降壓藥聯合治療，Ⅳ度為高血壓危象，需緊急治療。根據實體瘤新的療效評價標準1.1版本，評估VEGFR-TKIs治療效果，具體指標包括：治療有效率、無進展生存時間中位值、總生存時間中位值。每6周使用螺旋CT評價1次治療效果，共24周，之后每12周評價1次治療效果。

2 結果

2.1 治療相關高血壓的發生及治療 72例患者均接受VEGFR-TKIs治療，其中舒尼替尼30例、帕唑帕尼7例、索拉非尼21例、法米替尼14例。16例(22.22%)患者有高血壓史，在本研究前已服用降壓藥物。治療過程中，高血壓49例(68.06%)，其中Ⅰ度高血壓5例、Ⅱ度27例、Ⅲ度17例、Ⅳ度0例。VEGFR-TKIs治療開始至出現高血壓時間8～86(34.36±9.12)d。給予降壓藥治療后，47例(95.92%)血壓控制在正常水平。2.2 治療相關高血壓發生的相關因素分析 接受VEGFR-TKIs治療后高血壓的發生與年齡、MSKCC分級存在明顯相關性(P<0.05)；與患者性別、腎切除情況、T分期、轉移部位個數、肺轉移情況、舒尼替尼治療之間無明顯相關性(P>0.05)。見表1。

2.3 治療相關高血壓發生與治療預后的關系 入選患者治療有效率為41.67%(30/72)，中位無進展生存時間11.0(9.5～13.9)個月，中位總生存時間35.9(28.7～41.5)個月。其中血壓正常患者治療有效率為26.09%(6/23)，明顯低于高血壓患者的治療有效率48.98%(24/49)，差異有統計學意義(P<0.05)；血壓正常患者中位無進展生存時間7.2個月，明顯低于高血壓患者的13.5個月，差異有統計學意義(P<0.05)。Ⅰ～Ⅲ度高血壓患者治療有效率分別為：20.00%(1/5)、48.15%(13/27)、58.82%(10/17)，差異有統計學意義(P<0.05)。血壓正常及Ⅰ～Ⅲ度高血壓患者中位總生存時間分別為7.5個月、10.1個月、11.9個月、20.7個月，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1、2。

表1 72例患者臨床病理特征與治療相關高血壓發生的關系

圖1 血壓正常和治療相關高血壓患者無進展生存曲線

圖2 不同分級治療相關高血壓患者無進展生存曲線

2.4 轉移性腎細胞癌患者無進展生存時間影響因素分析 單因素分析顯示，年齡、轉移部位個數、MSKCC分級、高血壓分級與轉移性腎細胞癌患者的無進展生存時間存在明顯相關性(P<0.05)。將其納入COX多因素回歸分析模型，結果顯示：年齡(RR=1.784，95%CI1.167～2.818，P<0.05)，轉移部位個數(RR=1.696，95%CI1.180～2.177，P<0.05)，MSKCC分級(RR=1.396，95%CI1.067～1.839，P<0.05)，高血壓分級(RR=0.956，95%CI0.835～1.182，P<0.05)，是轉移性腎細胞癌患者無進展生存時間的獨立影響因素。

3 討論

VEGFR-TKIs治療過程中患者出現高血壓是體內多因素作用的結果。相關研究[4]認為，VEGFR-TKIs治療可下調血管舒張劑一氧化氮的生物利用度，引發血管收縮；同時還可抑制腎臟中Na+排泄，導致水鈉潴留。近年研究[5]報道，舒尼替尼治療腎細胞癌過程中血壓增高對無進展生存時間和總生存時間有明顯預測價值。本次研究結果顯示，VEGFR-TKIs治療過程中轉移性腎細胞癌患者出現高血壓是無進展生存時間延長的獨立預測因子，且治療有效率也較血壓未增高患者明顯提升。根據治療相關高血壓增高程度進行分級研究顯示，隨著患者治療相關高血壓程度增加，無進展生存時間進一步延長。

相關研究顯示，年齡≥60歲的老年腎細胞癌患者的微血管密度明顯高于中青年患者，對抗血管類靶向治療藥物的敏感性更佳，可獲得更好的療效[6]。本次研究結果顯示，VEGFR-TKIs治療過程中≥45歲的轉移性腎細胞癌患者高血壓發生率更高，同時該類患者無進展生存時間明顯長于年齡<45的患者，兩者存在明顯相關性。同時MSKCC分級低危患者治療相關高血壓比例明顯增高，無進展生存時間更長，該結論與MSKCC低危患者預后較好，生存時間長一致[7]。本次研究中治療相關高血壓程度較為嚴重的患者(Ⅱ、Ⅲ度)多數給予1種及以上不同機制的降壓藥物，治療后多數患者血壓控制在正常范圍，但該類患者VEGFR-TKIs治療的有效率和進展生存時間仍高于未出現治療相關高血壓的患者。提示治療期間給予對癥降壓治療不會影響VEGFR-TKIs治療效果和治療相關高血壓對預后的預測作用。

目前，該類治療過程中高血壓與療效關系的研究報道多基于舒尼替尼，而帕唑帕尼、索拉非尼、法米替尼的研究較少。上述4種藥物的藥理機制相似，對治療效果的預測效果也可能相同。本次研究顯示，舒尼替尼治療組和非舒尼替尼治療組轉移性腎細胞癌患者治療相關高血壓和無進展生存時間之間均無明顯差異，提示治療相關高血壓預測作用適用于所有VEGFR-TKIs治療患者。

[1] 來翀,滕曉東.轉移性腎細胞癌靶向治療的分子生物學基礎[J].浙江大學學報(醫學版)，2016，45(1):91-97.

[2] 呂佳.舒尼替尼治療轉移性腎癌的臨床32例病例分析[D].杭州：浙江大學,2012.

[3] 蔡林,張崔建,李學松，等.舒尼替尼治療轉移性腎細胞癌的療效和不良反應及其相關性分析[J].中華泌尿外科雜志,2014,35(6):425-428.

[4] 帕洛克·迪力木拉提.索拉菲尼靶向治療晚期轉移性腎細胞癌安全性及有效性研究[D].烏魯木齊：新疆醫科大學，2014.

[5] 黃慶波.血管內皮特異性因子DLL4在腎細胞癌腫瘤生長，侵襲，血管生成及血行轉移中的作用[D].北京：中國人民解放軍總醫院,2015.

[6] 李修明.VEGF-C、VEGFR-3在腎細胞癌中的表達及其與淋巴結轉移相關性的研究[D].承德：承德醫學院,2014.

[7] 李江濤.腎細胞癌中Dickkopf-1及Dickkopf-3的表達水平及臨床意義的研究[D].石家莊：河北醫科大學,2014.

朱瑞林(1975-)，男,副主任藥師,主要從事臨床藥學工作。E-mail：hxzxyyzrl@126.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.03.020

R737.11

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1673-5412(2017)03-0240-03

2016-12-19)