胃早癌患者內鏡下黏膜剝離術后二次內鏡檢查的臨床影響

陳麗娟，繆林，郭志國，郝洪升

（1.山東省棗莊礦業集團中心醫院 消化內科，山東 棗莊 277100；2.江蘇省南京醫科大學第二附屬醫院 消化醫學中心，江蘇 南京 210003；3.安徽省宿州市立醫院 消化內科，安徽 宿州 234000；4.山東大學齊魯醫院 消化內科，山東 濟南 250012）

胃早癌患者內鏡下黏膜剝離術后二次內鏡檢查的臨床影響

陳麗娟1，繆林2，郭志國3，郝洪升4

（1.山東省棗莊礦業集團中心醫院 消化內科，山東 棗莊 277100；2.江蘇省南京醫科大學第二附屬醫院 消化醫學中心，江蘇 南京 210003；3.安徽省宿州市立醫院 消化內科，安徽 宿州 234000；4.山東大學齊魯醫院 消化內科，山東 濟南 250012）

目的 評價二次內鏡是否能夠預防內鏡下黏膜剝離術（ESD）伴遲發性出血及確定何種病變需要二次內鏡檢查。方法 共納入2014年10月-2016年9月經組織學診斷的胃早癌患者98例，ESD術后24 h出現黏膜破損相關性出血認為是遲發性出血。回顧性研究患者病變及手術相關因素，行二次內鏡檢查前后的出血率。結果 98例患者整塊切除率為100.0%，所有病灶切緣為陰性，無消化道穿孔及死亡嚴重并發癥發生。ESD術后遲發性出血發生率5.1%（5/98），均已在二次內鏡下成功止血，無1例手術、遲發性出血陰性者，隨訪無再出血發生。40.0%遲發性出血者（2/5）給予輸血。ESD術后二次內鏡檢查的時間中位數是術后第2天（1～3 d），5例ESD術后遲發性出血患者出血時間中位數是術后第1天（1～10 d），手術持續時間中位數是75 min（60～150 min），預測成功率94.9%。單因素分析結果表明；年齡[（69.6±7.9）vs（60.9±10.1）歲，P =0.003]，手術時間[（90.0±41.0）vs（66.0±42.0）min，P =0.000]是遲發性出血組和無出血組的2個危險因素。二元Logistic回歸分析顯示：手術時間（OR^=1.07，95%CI：0.73～14.63，P =0.010）是ESD遲發性出血唯一預測因素。結論 二次內鏡檢查預防胃ESD術后遲發性出血可能有效，尤其在ESD術后48 h內，操作時間是胃ESD術后遲發性出血的獨立危險因素。

二次內鏡；ESD術后；遲發性出血；早期胃癌

內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）和內鏡下黏膜剝離術（Endoscopic submucosal dissection，ESD）已經被廣泛應用于胃早癌及胃腺瘤的治療。在大塊病灶切除方面，ESD明顯優于EMR。ESD術中一個關鍵的問題是造成了一個人工潰瘍，據相關文獻報道ESD術后遲發性出血率為5.0%，可能出現生命危險[1-2]。內鏡下止血術在急診內鏡時可以有效止血，因而有必要確定遲發性出血性質和適當的治療。已有研究提示腫瘤部位（胃中下1/3）、腫瘤大小、潰瘍形成是遲發性出血的獨立危險因素，但沒有確鑿證據支持。為進一步降低ESD術后出血率，歐美多數醫院常規行二次內鏡檢查以預防遲發性出血，一項多中心前瞻隨機非干預對照研究不推薦胃ESD術后行二次內鏡檢查預防遲發性出血[3]。本研究的目的是評價國人二次內鏡是否能夠預防遲發性出血及驗證遲發性出血患者的臨床病理特點，以確定可能需行二次內鏡檢查的特殊病變。現報道如下：

1 資料和方法

1.1 一般資料

連續收集2014年10月-2016年9月在南京醫科大學第二附屬醫院、山東大學齊魯醫院及山東棗莊礦業集團中心醫院經組織學診斷的胃早癌患者，共完成ESD治療者105例，進行回顧性研究。依據日本消化器內視鏡學會及胃癌協會標準[4]，ESD適應證主要為淋巴結可能陰性的早期胃癌（early gastric cancer，EGC），主要包括：①不伴潰瘍，直徑≥2 cm的分化型黏膜內癌；②伴有潰瘍，直徑＜3 cm的分化型黏膜內癌；③不伴潰瘍，直徑＜2 cm的未分化型黏膜內癌。基于內鏡下發現病變行色素內鏡活檢或超聲內鏡診斷。所有術者均為從事ESD工作3年以上，手術例數＞100例。其中，3例患者因治療中并發穿孔被排除，4例侵犯黏膜下層追加外科手術排除。余93例胃高級別上皮內瘤變和5例黏膜內癌。所有患者均經過南京醫科大學二附院、山東大學齊魯醫院及山東省棗莊礦業集團中心醫院倫理委員會批準。

1.2 ESD方案

治療前所有患者均需簽署知情同意書，手術當日晨起禁食，在清醒鎮靜下手術，用氬氣等離子電凝標記（PSD-60，奧林巴斯，東京，日本），標記點遠離腫瘤邊緣5 mm。病變周圍黏膜下層注射1∶100 000腎上腺素+生理鹽水，在標記處外緣5 mm切開黏膜。黏膜切開后，病變使用IT刀（KD-612L，奧林巴斯，東京，日本）或Dual刀（KD-650Q，奧林巴斯，東京，日本）剝離，潰瘍面上所有可見血管使用熱活檢鉗（FD-410LR，奧林巴斯，東京，日本）電凝。當鹽水腎上腺素混合液（1∶100 000）不能充分抬舉腫瘤時，可選用透明質酸鈉。當從胃內剝除病變后，最后對非出血可視血管及滲血常規熱活檢鉗處理。

1.3 二次或緊急內鏡檢查

原則上，二次內鏡主要在ESD術后第2天完成，不過節假日期間也可在術后第1或3天完成，如果ESD術后明顯出血，行緊急內鏡下出血點或非出血可見血管止血術，主要是止血夾或熱凝，對于便血、嘔血或低血壓患者符合輸血指征者給予成分輸血。ESD術后，連續靜脈內給藥埃索美拉唑40 mg/d，第3天改為口服質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI），雷貝拉唑20 mg、奧美拉唑40 mg或蘭索拉唑30 mg，每天一次，多數患者在ESD術后的二次內鏡后進食，術后6天出院，除非并發出血。如果出院后發生嘔血或便血，患者應聯系他們的主診醫師。當穿孔或遲發性出血發生時，根據患者病情，需改變進食情況及出院計劃。常規隨訪60 d，幾乎所有人工潰瘍被認定為治愈。

1.4 觀察指標

遲發性出血定義為ESD術后24 h內出現黑便、便血、嘔血，急診內鏡可見黏膜破損出血。急診內鏡界定為ESD術后黏膜破損大出血，表現為嘔血、便血或黑便行緊急內鏡治療。統計分析以下變量為影響遲發性出血的調查因素：年齡，性別，合并癥（高血壓病，心臟病，2型糖尿病，急性腦血管病），使用抗凝藥或抗血小板藥物（患者相關因素）；幽門螺桿菌感染；縱軸位置（胃的上1/3，中1/3或下1/3），橫截面位置（前壁，后壁，小彎或大彎），早期胃癌的大體分型，腫瘤大小（切除腫瘤最大×最小直徑），切除標本大小（切除標本最大×最小直徑），組織學類型（EGC分化程度）；ESD時間，緊急內鏡下出血情況（噴射樣出血、活動性滲血、血管裸露、血跡或血凝塊附著）和術后出血的輸血情況。二次內鏡前后的遲發性出血率作為調查因素以確定二次內鏡的有效性。

1.5 統計學方法

統計分析使用軟件SPSS 18.0，計量資料使用均數±標準差（±s）表示，對于患者年齡、腫瘤大小、標本大小和ESD時間行Student’s t檢驗，性別、合并癥、抗凝或抗血小板藥物使用、縱軸位置、橫截面位置、大體分型和分化程度行χ2檢驗。如果單變量分析有超過一個以上預測指標顯著差異，使用Logistic回歸多因素分析。P ＜0.05為統計學有意義。

2 結果

2.1 ESD術后情況

98例患者整塊切除率為100.0%，所有病灶切緣為陰性，無消化道穿孔及死亡嚴重并發癥發生。ESD術后遲發性出血發生率5.1%（5/98），均已在二次內鏡下成功止血，無1例手術，遲發性出血陰性者，隨訪無再出血發生。40.0%遲發性出血者（2/5）給予輸血。

2.2 ESD術后遲發性出血組與無出血組的相關指標比較

表1顯示遲發性出血的危險因素，對于預測遲發性出血變量單因素分析結果表明；年齡[（69.6±7.9）vs（60.9±10.1）歲，P =0.003]，手術時間 [（90.0±41.0）vs（66.0±42.0）min，P =0.000）]與 ESD 術后遲發性出血顯著相關。以年齡和手術時間為因變量行二元Logistic回歸分析，將兩者作為自變量納入回歸方程中，多因素分析結果顯示：手術時間（OR^=1.07，95%CI：0.73～14.63，P =0.010）是ESD術后遲發性出血相關的唯一獨立危險因素，見表2。ESD術后二次內鏡檢查的時間中位數是術后第2天（1～3 d），5例ESD術后遲發性出血患者出血時間中位數是術后第1天（1～10 d），手術持續時間中位數是75 min（60～150 min），預測成功率94.9%。緊急內鏡治療遲發性出血分為3類：噴射樣出血1例，活動性滲血3例，血管裸露1例。1例二次內鏡檢查后遲發性出血發生在術后第10天，該患者殘胃，病變位于胃竇前壁，切除病灶直徑1.5 cm×1.5 cm。

表1 ESD術后遲發性出血組與無出血組相關指標比較Table 1 Clinical data with delayed bleeding after endoscopic submucosal dissection compared with control group

表2 ESD術后遲發性出血的獨立危險因素Table 2 Independent risk factors for delayed bleeding after ESD

3 討論

ESD術后二次內鏡檢查目的主要是檢查黏膜缺損處近期出血或可能出血的非出血可視血管。當二次內鏡發現出血或非出血可視血管時，應預防性止血。對于大的非出血血管給予止血夾（HX-610-135；奧林巴斯）夾閉；出血血管、小的非出血血管及由于組織凝固很難夾閉的部位予以熱活檢鉗熱凝；對于脫落滲出的周圍組織或小的可見血管給予氬氣等離子凝固術。有研究表明[5-6]二次內鏡對于預防ESD術后遲發性出血可能是過度或不必要的，認為ESD術后出血的高風險人群中，二次內鏡前或二次內鏡后遲發性出血發生頻率差異無統計學意義，不需進行二次內鏡預防性止血術，甚至認為內鏡下病變止血會出現新血管導致病變再出血。但是二次內鏡在胃ESD中仍發揮重要角色，治療潛在出血灶及周圍組織能夠降低二次內鏡后遲發性出血發生，可以降低ESD術后遲發性出血率和縮短住院日，這些結果并不能證明二次內鏡是有益的，但也不是說胃ESD術后二次內鏡預防遲發性出血無效。遲發性出血病例少不一定是二次內鏡的原因，也可能是病灶自然愈合結果。

本研究表明二次內鏡前比二次內鏡后發生遲發性出血頻率明顯升高，本組患者共98例，病理組織學結果分別為高分化腺癌、低分化腺癌，超聲內鏡及腹部CT結果未發現明確淋巴結轉移證據，ESD完整剝除病灶，符合ESD術后二次內鏡檢查條件。由于最新日本內視鏡學會對于未分化癌ESD處理意見尚未統一，本研究并沒納入未分化早癌患者。出血組4例腺上皮高級別上皮內瘤變，1例黏膜內癌，賁門1例，胃竇3例，胃角1例，病變大小在14 mm×15 mm～40 mm×50 mm之間，ESD平均耗時（90.0±41.0）min，二次內鏡檢查發現ForrestⅠ級1例，Ⅱa級3例，Ⅱb級1例，分別給予鈦夾夾閉及熱活檢鉗電凝止血。盡管幽門螺桿菌感染是影響胃潰瘍愈合的因素之一，但是本研究表明幽門螺桿菌感染與遲發性出血發生不存在任何相關性。在ESD術后并發癥方面，穿孔、出血、淋巴血管侵犯陽性率低于既往研究。這可能與治療器械改善與技術提高、ESD病變無中間外側緣陽性有關。

既往有學者[6-9]提出，腫瘤部位、大小及表面潰瘍形成、病灶中間外側緣陽性是預測遲發性出血的危險因素，當切除標本＞40 mm，遲發性出血風險增加8.2倍，對于ESD術后患者行二次內鏡預防性止血術可以明顯降低遲發性出血發生，手術標本＞40 mm時需完成二次內鏡檢查，更多出血事件發生在術后48 h內。ESD術后潰瘍性出血首選 電凝止血，但易引起較深組織損傷，其次遲發性出血[10]。有研究則認為二次內鏡檢查時黏膜破損活動性出血是遲發性出血一項危險因素，未治療ForrestⅡ或Ⅲ級ESD術后潰瘍遲發性出血風險并不取決于Forrest分級（3.2%[Ⅱa] vs 4.2%[Ⅱb] vs 4.8% [Ⅱc或Ⅲ ]，P ＞0.05）[11]。本研究發現出血事件更多見于術后第1天，手術標本大小與遲發性出血無關，內鏡師更應認真處理可能出血灶，且有準確判斷力。對于高風險患者推薦在術后第1天完成二次內鏡檢查。

綜上所述，對于胃ESD術后患者，二次內鏡預防遲發性出血有一定價值，尤其在ESD術后48 h內，手術時間是胃ESD術后遲發性出血的獨立危險因素。患者的一般情況如性別、年齡、基礎病（高血壓病、糖尿病、冠心病）、術后病理結果及病變類型和術后病灶大小等均與ESD術后出血無明顯相關性。

參 考 文 獻：

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（吳靜 編輯）

Clinical effect of second-look endoscopy in patients with early gastric cancer after ESD

Li-juan Chen1, Lin Miao2, Zhi-guo Guo3, Hong-sheng Hao4
(1.Department of Gastroenterology, Central Hospital of Shandong Energy Zaozhuang Mining Group,Zaozhuang, Shandong 277100, China; 2.Digestive Diseases Center, the Second Affi liated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing, Jiangsu 210003, China; 3.Department of Gastroenterology, Suzhou Municipal Hospital, Suzhou, Anhui 234000, China; 4.Department of Gastroenterology, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan, Shandong 250012, China)

Objective To evaluate whether second-look endoscopy could prevent endoscopic submucosal dissection complicated with delayed bleeding and to clarify what kind of lesions that need second-look endoscopy. Methods 98 patients with early gastric cancer by histological diagnosis from Oct. 2014 to Sep. 2016 were included in this study. Mucosal damage related bleeding within 24 h after ESD was considered delayed bleeding. Clinical data of patients, lesions, surgical factors, and the incidences of bleeding before and after the second endoscopy examination were retrospectively studied. Results The en bloc resection rate of 98 patients was 100.0%,and all incisal margins were negative. No gastrointestinal perforation, death or severe complications occurred. 5.1%of the patients (5/98) occurred delayed bleeding after ESD and had been successfully stopped in a second-look endoscopy, and none

operations. No delayed bleeding occurred in follow-ups of patients with negative delayed bleeding. 40.0 % of the patients (2/5) with delayed bleeding received blood transfusion. The median time of second-look endoscopy after ESD was the second day after operation (1 ～ 3 d). The median bleeding time of 5 patients with delayed bleeding after ESD was the fi rst day after operation (1 ～ 10 d). The median duration of surgery was 75 min (60～150 min), and the prediction success rate was 94.9 %. The results of univariate analysis showed that age [(69.6 ± 7.9) vs (60.9 ± 10.1) years old, P = 0.003] and operation time [(90.0 ± 41.0) vs (66.0 ± 42.0) min,P = 0.000] were both the risk factors in delayed bleeding and non-bleeding group. Binary Logistic regression analysis showed that operation time (=1.07; 95%CI:0.73 ～ 14.63, P = 0.010) was the only predictor of delayed bleeding after ESD. Conclusions Second-look endoscopy might be effective in preventing delayed bleeding after gastric ESD, especially within 48 hours after ESD. The operation time was an independent risk factor for delayed bleeding after gastric ESD.

second-look endoscopy; post-ESD; delayed bleeding; early gastric cancer

R735.2

A

2016-11-16

10.3969/j.issn.1007-1989.2017.06.018

1007-1989（2017）06-0087-05