孕晚期孕婦無乳鏈球菌感染轉歸情況及對新生兒的影響

王潔　陳創鑫

[摘要] 目的 探討孕晚期孕婦無乳鏈球菌感染轉歸及對新生兒的影響。 方法 選取 2015年11月～2016 年11月在我院登記建檔的孕婦共800例，采集孕晚期孕婦生殖道標本并針對性進行無乳鏈球菌培養及藥物治療，探討孕晚期婦女無乳鏈球菌的感染轉歸情況，并根據培養結果分為觀察組與對照組，其中觀察組為無乳鏈球菌培養陽性，對照組為無乳鏈球菌培養陰性，監測及比較兩組新生兒無乳鏈球菌感染情況。 結果 800例建檔孕晚期孕婦共檢測出48例無乳鏈球菌培養陽性，陽性率達6.00%；無乳鏈球菌藥敏試驗耐藥性較高的三種抗生素依次為四環素56.25%、阿奇霉素45.83%、紅霉素33.34%，對阿莫西林、頭孢呋辛、頭孢曲松耐藥性依次降低，亞胺培南、利奈唑胺、萬古霉素三種抗生素未發現耐藥；觀察組新生兒無乳鏈球菌感染率明顯高于對照組（P<0.05）。結論 孕晚期孕婦無乳鏈球菌培養陽性率增高，母嬰垂直傳播是圍生期新生兒感染首要途徑，必須及時根據微生物室藥敏進行聯合抗感染治療，微生物室藥敏結果是臨床合理使用抗生素的客觀依據，有效控制GBS的傳播，明顯降低圍生期新生兒的死亡率及致殘率。

[關鍵詞] 無乳鏈球菌；孕晚期孕婦；耐藥性；圍生期；新生兒

[中圖分類號] R714 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）17-0024-04

[Abstract] Objective To investigate the outcome of streptococcus agalactiae infection in pregnant women in the late pregnancy and its effect on newborns. Methods A total of 800 pregnant women who registered files in our hospital from November 2015 to November 2016 were selected. The pregnant women's reproductive tract specimens were collected and were targeted for streptococcus agalactiae culture and drug therapy. The infection outcome of streptococcus agalactiae women in late pregnancy was explored. The patients were divided into observation group and control group according to the culture results， the observation group was positive for streptococcus agalactiae， and the control group was negative for streptococcus agalactia. The neonatal streptococcus agalactiae infection between two groups was monitored and compared. Results A total of 48 cases of streptococcus agalactia culture positive were detected in 800 pregnant women with files， and the positive rate was 6.00%. The three antibiotics with high drug resistance in streptococcus agalactia susceptibility test were tetracycline（56.25%）， azithromycin（45.83%） and erythromycin （33.34%）. The drug resistance of streptococcus agalactia to amoxicillin， cefuroxime and ceftriaxone decreased in descending order； and the antibiotics including imipenem， linezolid， vancomycin did not find resistance. The infection rate of neonatal streptococcus agalactiae in the observation group was significantly higher than that in the control group（P<0.05）. Conclusion The positive rate of streptococcus agalactia culture in pregnant women in the late pregnancy is higher， and the vertical transmission of maternal and infant is the primary route of perinatal neonatal infection. It must be treated by joint anti-infective treatment according to timely antimicrobial susceptibility in microbiological room. Microbial room drug susceptibility results are the objective basis for rational use of antibiotics， which effectively controls the spread of GBS， and significantly reduces perinatal neonatal mortality and morbidity.

[Key words] Streptococcus agalactiae； Pregnant women in late pregnancy； Drug resistance； Perinatal period； Newborns

上世紀70年代末，有關報道[1]稱無乳鏈球菌，也稱為B族鏈球菌（group B streptococcus，GBS）是出生3 d內新生兒宮內感染的主要病原菌之一。經產道順娩的圍生期新生兒，一旦孕晚期檢測發現母體泌尿生殖道或（和）下消化道攜帶GBS寄生菌，產道順娩過程中幾乎約有半數以上圍生期新生兒可攜帶該菌，進而會引發更嚴重的新生兒感染[2]臨床癥狀。感染無乳鏈球菌的高危兒，多數在出生后24～72 h內馬上出現不典型臨床癥狀，主要表現為嗜睡、拒乳、喂養困難、體溫不穩定、呼吸暫停、嘔吐、腹脹及其他敗血癥[3]的癥狀，早期診斷較困難。新生兒感染多為新生兒敗血癥、新生兒重癥肺炎[4]和新生兒化膿性腦膜炎[5]的前驅病因，病死率和致殘率較高，愈后常遺留有遠期后遺癥，可能存在嚴重神經系統后遺癥，如失聰、失明、發育落后及腦性癱瘓[6]（Cerebral Palsy，CP）。美國疾病控制預防中心（CDC）與美國婦產科協會（ACOG）、美國兒科協會（AAP）聯合制定孕晚期孕婦[7]《圍產期B族鏈球菌相關疾病預防指南》，并規定對孕晚期35～37周孕婦進行GBS生殖道的常規培養篩查。

上世紀70年代后，歐美國家就是采用了規范、系統、有效的早期預防干預措施，由GBS引起的嚴重圍生期新生兒[8]感染及后遺癥的發病率終得到強而有效的控制。目前鑒于我國國情，孕產婦人群孕晚期常規生殖道標本培養篩查GBS并未能全面推廣普及，不同地區檢驗方法學未能統一規范，比較資料研究數據較少。此前本院婦產科根據國內外研究經驗針對孕晚期孕婦開展生殖道標本GBS的培養篩查，從而達到明顯降低臨床GBS感染率的目的。臨產前取得的GBS陽性培養篩查結果，對孕晚期孕婦分娩前、分娩時進行有效的抗生素藥物治療，大大降低了早產率、圍生期新生兒病死率及致殘率。當前多數研究顯示無乳鏈球菌感染圍生期新生兒最主要的傳播感染途徑是母嬰垂直接觸傳播。概而言之，孕晚期對登記建檔孕婦進行針對性生殖道標本行無乳鏈球菌培養篩查以及耐藥性實驗，明顯降低圍生期新生兒的死亡率及致殘率，關系到國計民生。本次研究針對本地區孕晚期孕婦生殖道標本GBS感染率及耐藥性的臨床情況及對圍生期新生兒近期及遠期的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究選擇2015年11月～2016年11月期間確診妊娠在我院登記建檔的孕婦共800例。本次研究所有孕晚期孕婦均常規接受生殖道標本GBS培養，根據生殖道標本培養結果將GBS培養陽性的懷孕晚期孕婦共48例設為觀察組，采用電腦隨機選擇生殖道標本GBS培養陰性的孕晚期孕婦共48例設為對照組。兩組孕婦年齡均在23～30歲之間，排除宮外孕、生殖道畸形[9]、妊娠期糖尿病[10]、妊娠期高血壓[11]等其他影響因素，孕婦年齡、孕周、產次等比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 標本采集

采集所有孕晚期孕婦生殖道分泌物。留取觀察組及對照組初生新生兒的臍靜脈血標本行常規培養，血標本培養陽性時及時采集靜脈血標本行培養。

1.3菌株獲取、培養及鑒定

記錄孕晚期產婦姓名、年齡、獲取標本日期、標本來源、住院號及GBS菌株編號，由廣東省汕頭市婦幼保健院檢驗科微生物室分離并提供GBS菌株。GBS菌株分離培養及鑒定方法為：將菌株接種于血瓊脂平板上進行分離培養，將培養基置于35℃、5% CO2的培養箱中培養18～24 h。挑選可疑菌落（形成灰白色、表面光滑、有乳光、圓形、β溶血的菌落、部分無β溶血環的菌落），使用3%過氧化氫進行觸酶試驗，對結果陰性者進行CAMP試驗，指示菌株為金黃色葡萄球菌ATCC 25923（購自衛生計生委臨床檢驗中心）。儀器鑒定：培養方法同CAMP試驗，將可疑菌落溶解于2 mL 0.45% 生理鹽水中，使用全自動微生物分析儀（型號：VITEK 2 Compact，法國BioMerieux）鑒定GBS菌株，質控菌株選擇金黃色葡萄球菌ATCC 25923、銅綠假單胞菌ATCC 27853（購自衛生計生委臨床檢驗中心）。CAMP試驗陽性與儀器鑒定陽性二者均符合則確認為無乳鏈球菌菌落。

1.4 耐藥性檢測

使用法國生物梅里埃公司全自動微生物分析儀（型號：VITEK 2 Compact，法國BioMerieux）進行耐藥性檢測，革蘭細菌藥敏卡片（VITEK 2 AST-GP67 Test Kit；法國BioMerieux，Inc；生產批號：1320165203），藥物敏感性判定均采用美國臨床實驗室標準委員會（CLSI）2010年標準進行，分為敏感（S）、中介（I）、耐藥（R）。耐藥率=R/（R+I+S）。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件分析，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 孕晚期孕婦生殖道標本培養結果

800例孕晚期孕婦生殖道標本共檢測出48例GBS培養陽性，陽性率為6.00%。

2.2 孕晚期孕婦生殖道標本GBS的耐藥性分析

GBS藥敏試驗耐藥性較高的三種抗生素依次為四環素56.25%、阿奇霉素45.83%、紅霉素33.34%，對阿莫西林、頭孢呋辛、頭孢曲松耐藥性依次降低，亞胺培南、利奈唑胺、萬古霉素三種抗生素未發現耐藥。見表2。

2.3 兩組母嬰失訪率比較

觀察組母嬰及對照組母嬰均由孕齡35周隨訪至生后42 d 返院健康體檢，觀察組母嬰48例失訪6例，對照組母嬰48例失訪9例，兩組母嬰失訪率比較無統計學差異（χ2=0.89，P>0.05）。

2.4生殖道標本GBS培養陽性的孕晚期孕婦對圍生期新生兒GBS臨床感染率的影響

觀察組48例圍生期新生兒共發現15例GBS血培養陽性，約占總體31.25%，對照組48例圍生期新生兒共發現3例血培養陽性，約占總體6.25%。觀察組圍生期新生兒GBS血培養陽性率明顯高于對照組圍生期新生兒GBS血培養陽性率，兩組比較有統計學差異（χ2=4.16，P<0.05）。

3討論

無乳鏈球菌是人體中常見的條件致病菌，屬于成年婦女下消化道和泌尿生殖系統的正常寄生菌[12]，有研究報道正常成年婦女的陰道與直腸內無乳鏈球菌培養檢出率超過三分之一。孕晚期孕婦常伴隨泌尿生殖道酸堿度改變、陰道肌肉松弛、免疫功能下降等原因，作為泌尿生殖道正常寄生菌無乳鏈球菌可通過逆行途徑上行感染孕晚期孕婦子宮宮體內膜、羊水、胎盤、臍帶、胎膜及胎兒本身，對孕晚期孕婦身體健康及宮內胎兒生長發育造成不可預估的影響，感染嚴重者甚至會導致早產、宮內缺氧[13]、胎死宮內等，現有研究報道表明，白色念珠菌以及無乳鏈球菌是現階段最重要條件致病菌之一，孕晚期圍產期生殖道社區感染的最常見無乳鏈球菌，所以，生殖道常規標本培養檢測無乳鏈球菌在孕晚期孕婦人群中普遍推廣進行意義重大，影響到圍生期新生兒優生優育這等國計民生，我國進行開展產前孕齡28周后隨機生殖道無乳鏈球菌常規取樣標本培養檢測，在孕晚期孕婦明顯較國外發達國家晚，微生物室分離陽性率比較國外文獻報道明顯偏低。近年來隨著對該項目的深入開展及臨床醫師對其重新認識及重視，對儀器設備的引進更新和臨床針對性開展孕晚期生殖道無乳鏈球菌感染科普教育及專業培訓，我國孕晚期婦女生殖道無乳鏈球菌常規標本培養普及率明顯穩步上升，不過，國內各個省會地區的分離陽性率差距仍存在顯著差異，其中南寧報道攜帶率最高達到29.2%，上海攜帶率11.2%，廈門最低僅為2.8%。本次研究本院孕晚期孕婦生殖道無乳鏈球菌常規標本培養檢測陽性率6.00%，明顯高于廈門微生物室培養陽性率，但仍明顯與上海微生物室培養陽性率存在差距，三者之間存在的差距，我們必須結合各個區域經緯度、海拔、空氣濕度、生活習慣、設備儀器水平綜合考慮。

通過垂直傳播感染圍生期新生兒是無乳鏈球菌最主要的感染傳播途徑，感染將會給初生新生兒各大系統主要神經系統帶來不可預估的嚴重的腦損傷[14]及器官功能衰竭[15]，甚至在患兒的遠期生長發育遺留有不可逆轉的嚴重神經系統后遺癥，現有國內多篇文獻報道圍生期新生兒宮內確診感染無乳鏈球菌的生后即出現敗血癥等臨床癥狀，多數伴有多器官衰竭，其病死率及致殘率幾乎超過就診患兒的半數。本次研究數據表明，觀察組高危兒初生時感染無乳鏈球菌的幾率明顯高于同等條件下的對照組圍生期新生兒，而且感染嚴重程度及發病時間均超過對照組圍生期新生兒，由此可見，孕晚期孕婦一旦感染無乳鏈球菌，必定會大大增加圍生期新生兒無乳鏈球菌感染率。通過本次研究，我們認識到對于孕晚期感染無乳鏈球菌的該類孕婦應該常規在孕晚期（34～36孕周后）、分娩過程（產程發動或破膜后）進行早期系統經驗性干預治療，從而達到明顯降低圍生期新生兒合并無乳鏈球菌感染發生率的目的。既往多數研究報道提示無乳鏈球菌臨床對多數頭孢類以及合成青霉素等抗生素敏感，早期臨床均以經驗性用藥為主，較少規范性進行微生物室培養行藥物敏感性實驗而針對性用藥，但是孕晚期孕婦作為一個特殊的易感人群，多種抗生素因其毒性副作用無法在孕晚期針對孕婦使用，而經驗性用藥又會導致藥物濫用引起無乳鏈球菌耐藥性提高；也會導致藥物不敏感而延誤孕婦及胎兒病情；所以，現階段臨床上統一達成共識懷孕晚期孕婦一旦生殖道標本顯示感染無乳鏈球菌則必須早期、規范進行藥敏檢測。通過本次研究結果顯示，作為一線臨床醫師意識到無乳鏈球菌對于喹諾酮類、大環內酯類等容易對胎兒造成畸形、器官損害等毒副作用的抗生素的耐藥率偏高，臨床上經驗性用藥避免使用該類抗生素。萬古霉素（糖肽類抗生素）與利奈唑胺（人工合成的惡唑烷酮類）目前臨床未有發現無乳鏈球菌耐藥菌株的文獻報道，但是兩種藥物價格昂貴，抗菌譜針對革蘭陽性球菌，且具有明確的肝、腎毒性，甚至導致胎兒畸形、器官損傷，因此，作為二線用藥孕晚期孕婦也要盡量避免使用。臨床常見的革蘭氏陽性球菌抗生素如半合成青霉素和一、二代頭孢均可以作為臨床早期常規治療的首選藥物，其中半合成青霉素的價格便宜、對母體及胎兒毒副作用最小多作為首選，臨床效果不顯著可及時升級選用一、二代頭孢菌素類或者更高級的二線用藥，但近年由于門診抗生素的不規范使用，導致無乳鏈球菌耐藥菌株陸續出現，臨床經驗性采用半合成青霉素的治愈效果越來越差，此現象應該引起臨床一線醫師的警惕。本次研究通過對本院孕晚期孕婦感染無乳鏈球菌應用敏感抗生素治療后的妊娠結局及新生兒感染情況的影響進行研究，在下一步研究中針對性做多中心的大樣本研究，深入探討孕晚期孕婦無乳鏈球菌感染后對自身各個器官功能的影響及對圍生期新生兒的結果的研究。

綜上所述，孕晚期孕婦GBS下消化道和（或）泌尿生殖道標本培養陽性率較同齡成年婦女明顯增高，而且孕晚期孕婦由于免疫功能下降導致圍生期新生兒通過母嬰垂直傳播成為最主要的方式，應早期采用區域臨床常用抗生素，晚期效果不顯著根據藥敏培養選用針對性毒性低有效抗生素治療。所以客觀、規范的微生物室藥敏結果必須是臨床合理、有效使用抗生素的客觀依據及經驗總結，可達到有效控制GBS的傳播，明顯降低圍生期新生兒的死亡率及致殘率。

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（收稿日期：2017-04-01）