早期目標指導治療達標后不同胸腔內血容量指數指導液體管理對膿毒性休克患者心肺功能的影響

孟東亮　孫雪東　應利君

[摘要] 目的 探討膿毒性休克患者早期目標指導治療（EGDT）達標后在脈搏指示連續心輸出量監測技術（PiCCO）測定的胸腔內血容量指數（ITBVI）指導下采取不同液體管理方式對患者心肺功能的影響。方法 選擇2014年7月～2016年6月入住我院重癥醫學科，符合納入標準的膿毒性休克患者65例，按EGDT方案復蘇，同時在入科后6 h內開始PiCCO監測，達標后隨機分為液體限制組和液體非限制組，并采集病例相關數據。動態檢測并比較兩組患者入科后不同時段液體出入量、胸腔內血容量指數（ITBVI）、心輸出量指數（CI）、血管外肺水指數（EVLWI）、肺血管通透性指數（PVPI）、血清B型鈉尿肽（BNP）等指標。記錄并比較兩組患者機械通氣時間、住ICU時間等。 結果 入科后24 h、48 h、72 h、96 h、120 h，兩組間液體入量、每日液體平衡量（入量-出量）、ITBVI、EVLWI、BNP比較差異有統計學意義（P<0.05），而CI、PVPI比較差異無統計學意義（P>0.05）。液體非限制組的EVLWI與ITBVI、EVLWI與BNP均成正相關（P<0.05）。液體限制組使用呼吸機時間、住ICU時間均少于液體非限制組（P<0.05）。 結論 利用略低于正常的ITBVI指導EGDT達標后限制性液體管理，可改善膿毒性休克患者心肺功能，減少肺水產生，縮短機械通氣時間和住ICU時間。

[關鍵詞] 膿毒性休克；液體管理；脈搏指示連續心輸出量監測技術；胸腔內血容量指數；B型鈉尿肽

[中圖分類號] R541.6 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）17-0076-06

[Abstract] Objective To explore the influence of PiCCO-measured ITBVI-guided fluid management after satisfied EGDT on cardio-pulmonary function of patients with septic shock. Methods 65 patients with septic shock treated in our unit from July 2014 to June 2016 were selected. The patients were given EGDT and their PiCCO were monitored 6 hours after admission. When the result of EGDT was satisfied， the patients were randomly divided into fluid restriction group and fluid non-restriction group， and their data were collected. The intake and output of fluid， ITBVI， CI， EVLWI， PVPI， and serum BNP at different time were dynamically monitored and compared between two groups. The duration of mechanical ventilation and ICU stay were also recorded and compared. Results There were significant differences in intake and output of fluid， daily fluid balance（intake-output）， ITBVI， EVLWI， and BNP between two groups at 24 h， 48 h， 72 h， 96 h， and 120 h after admission （P<0.05）， while there was no significant difference in CI and PVPI （P>0.05）. In the fluid non-restriction group， the EVLWI had a positive correlation with ITBVI， and EVLWI showed a positive correlation with BNP（P<0.05）. The duration of breathing machine application and ICU stay were significantly shorter in the fluid restriction group than in the fluid non-restriction group（P<0.05）. Conclusion Application of ITBVI （slightly lower than normal） in guidance of restricted fluid management after satisfied EGDT can improve the cardio-pulmonary function of patients with septic shock， reduce edema in lungs， and shorten the duration of breathing machine application and ICU stay.

[Key words] Septic shock； Fluid management； PiCCO； ITBVI； B-type natriuretic peptide

膿毒性休克是重癥醫學科常見的也是病死率較高的一種復雜的臨床綜合征，其主要的病理生理學改變為有效循環血量減少。早期快速及時的液體復蘇是膿毒性休克的關鍵治療措施，目的是增加心臟前負荷，提高心輸出量，保證有效的組織灌注和氧供，從而防止MODS的發生[1]。及時的早期目標指導治療（early goal-directed therapy，EGDT）是膿毒性休克重要的循環支持手段之一[2]。但是，盡管膿毒性休克的治療提倡EGDT，EGDT達標卻并不意味著液體管理的終結。因為相對于較長的膿毒性休克病程，所謂“黃金6 h”的EGDT只是治療初始的短暫階段；而液體治療始終伴隨著嚴重膿毒癥和膿毒性休克治療的全過程，尤其是入住ICU的嚴重感染患者往往繼發肺損傷、心功能不全或者腎功能不全并在治療過程中逐漸顯現[3]。然而，迄今為止，膿毒性休克患者EGDT達標后該采取怎樣的液體管理方式，仍存在爭議[4]。本研究旨在筆者既往研究基礎上，進一步探究膿毒性休克患者EGDT達標后在脈搏指示連續心輸出量監測技術（pulse-indicated continuous cardiac output，PiCCO）測定的胸腔內血容量指數（intrathoracic blood volume index，ITBVI）指導下采取不同液體管理方式與患者心肺功能變化的關系及其成因。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年7月～2016年6月收住我院重癥醫學科，符合納入標準的膿毒性休克患者65例。納入標準參照2012年國際嚴重膿毒癥及膿毒性休克診療指南的膿毒性休克診斷標準[5]：①有明顯的感染灶；②存在全身炎癥反應綜合征（SIRS）；③經過充分液體復蘇后仍存在不能用其他原因解釋的收縮壓<90 mmHg或較基礎血壓值下降幅度超過40 mmHg或平均動脈壓（MAP）<60 mmHg；④伴有組織灌注不足的表現，如酸中毒、少尿（尿量<30 mL/h）超過1 h、急性意識障礙等。排除標準：既往有腎功能不全病史和血液透析史；6 h內EGDT未達標；后續繼發呼吸機依賴的膿毒性休克患者。所有患者治療均遵照2012年SSC診療指南推薦意見。本項臨床研究經紹興市人民醫院倫理審查委員會批準，嚴格遵守醫學倫理學規范進行研究。

1.2 方法

1.2.1 早期目標指導下的液體復蘇 65例患者入科明確膿毒性休克診斷后，立即予中心靜脈置管、血流動力學監測，按EGDT方案進行液體復蘇。EGDT目標是要求6 h內達到：CVP 8～12 mmHg，機械通氣12～15 mmHg；平均動脈壓≥65 mmHg；尿量≥0.5 mL/（kg·h）；中心靜脈血氧飽和度≥70%。復蘇統一為先晶體后膠體。除此之外，所有患者均常規進行病因處理、抗感染、維持電解質酸堿平衡、營養支持及對癥治療。本組所選患者均予以呼吸機支持治療；入科后6 h內通過股動脈留置PiCCO導管，開始PiCCO監測。

1.2.2 液體復蘇達標后分組設計 6 h內EGDT達標后，將患者隨機分成2個治療組，分別接受2種不同治療策略，各5 d。兩種治療策略：①液體限制組（A組）：適當應用血管活性藥物以減少或限制液體入量，必要時給予利尿劑，維持ITBVI 700～850 mL/m2；②液體非限制組（B組）：盡量減少血管活性藥物的用量而以較大量補液來維持血壓，維持ITBVI 850～1000 mL/m2。兩組中有明確的規則指導液體、利尿劑和多巴胺的使用。如除了要達到設定的PiCCO監測目標，還有其他指導液體管理的參數：尿量≥0.5 mL/（kg·h），血壓（MAP≥65 mmHg）。

1.3 數據采集

記錄所有入選的膿毒性休克患者的年齡、性別、急性生理和慢性健康狀況評分（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）、全身性感染相關性器官功能衰竭評分（sepsis related organ failure assessment，SOFA）、每天液體入量和出量，并同時記錄EGDT達標時及達標后24 h、48 h、72 h、96 h、120 h的PiCCO監測數值：胸腔內血容量指數（ITBVI）、心輸出量指數（CI）、血管外肺水指數（EVLWI）、肺血管通透性指數（PVPI）。記錄脫離呼吸機時間、住ICU時間。

1.4 各時段血清BNP測定

入科后0 h、EGDT達標時、24 h、48 h、72 h、96 h、120 h，分別采集靜脈血4 mL，無菌管收集。血標本以離心半徑12 cm、3000轉/min的速度離心10 min，取上清液放置于-20℃的冰箱中保存。統一檢測，避免反復凍融。采用化學發光微粒子免疫檢測法（CMIA，試劑盒來自美國Abbott公司）測定BNP。所有實驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.5 統計學方法

采用SPSS19.0統計軟件包處理。正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，組內各時間點數值與基線值比較采用重復測量設計資料的方差分析；計數資料比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Pearson相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

65例膿毒性休克患者，液體限制組（A組）共33例，男18例，女15例，年齡區間23～83歲，平均年齡（52.5±14.1）歲；液體非限制組（B組）32例，男17例，女15例，年齡區間26～81歲，平均年齡（50.6±12.9）歲。兩組患者的性別構成、年齡、入科時APACHE Ⅱ評分和SOFA評分差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組液體出入量的比較

A組5 d內每天液體入量明顯少于B組（P<0.05）。兩組患者在第1天、第2天液體出入量均呈正平衡；A組入量少于B組（P<0.05），兩組出量比較無顯著性差異（P>0.05）。第3天至第5天A組呈液體負平衡，B組呈液體正平衡，兩組的出量、入量比較差異有統計學意義（P<0.05）。5 d內兩組患者每日液體平衡量（入量-出量）比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組使用呼吸機時間、住ICU時間的比較

A組使用呼吸機時間、住ICU時間較B組明顯縮短（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組EGDT達標時、入科后24 h、48 h、72 h、96 h、120 h時PiCCO監測值比較

EGDT達標時兩組患者PiCCO監測值比較差異無統計學意義（P>0.05）。入科后24 h、48 h、72 h、96 h、120 h兩組間CI值、PVPI值比較差異無統計學意義（P>0.05），而A組的ITBVI、EVLWI明顯低于同期B組監測值（P<0.05）。以EGDT達標時EVLWI檢測值為基線值，B組患者達標后各時間點EVLWI檢測值與基線值比較差異有統計學意義（P<0.05），且呈逐漸升高趨勢。見表4。

2.5 兩組入科時、EGDT達標時、入科后24 h、48 h、72 h、96 h、120 h時BNP檢測值比較

入科時、EGDT達標時兩組間BNP檢測值比較差異無統計學意義（P>0.05）；入科后24 h、48 h、72 h、96 h、120 h各時段A組的BNP檢測值明顯低于同期B組檢測值（P<0.05）。以EGDT達標時BNP檢測值為基線值，B組患者達標后各時間點BNP檢測值與基線值比較差異有統計學意義（P<0.05），且呈逐漸升高趨勢。見表5。

2.6 液體非限制組EVLWI與PVPI、ITBVI、BNP的相關性

相關性分析結果顯示，B組EVLWI與PVPI無相關性（r=0.19，P>0.05），EVLWI與ITBVI成正相關（r=0.65，P<0.05），EVLWI與BNP成正相關（r=0.77，P<0.05）。見表6。

3 討論

針對膿毒性休克的液體管理，EDGT有明確的復蘇目標，給出的時限是6 h內達標，這可能需要大量補液，并且為維持這樣的目標而需要更多的液體；而EGDT達標后的液體管理卻沒有明確評估意見，可能會繼續習慣性非限制補液，從而導致容量負荷過重，并直接影響到膿毒性休克患者的預后。Kelm等[6]的研究顯示EGDT方案存在普遍性的液體超負荷情況，并且與住院費用和預后不良有關。羅金龍等[7]的研究也顯示，即使EGDT成功，如果后續液體管理失當，仍可能導致膿毒性休克患者病死率上升。

通過PiCCO監測的ITBVI，因其不受呼吸運動和心肌順應性影響而優于傳統的中心靜脈壓監測，可作為獨立的心臟前負荷預測指標，用于膿毒性休克患者的容量監測與管理[8]。但由于膿毒性休克往往存在血流動力學紊亂、心臟抑制等問題，ITBVI的正常參考值是否適用于此類患者仍存在疑問。筆者此前的同類型研究結果顯示：在EGDT達標后的膿毒性休克患者的液體管理過程中，與正常ITBVI液體非限制組[維持ITBVI（850～1000）mL/m2]比較，低ITBVI液體限制組[維持ITBVI（700～850）mL/m2]的機械通氣時間、住ICU時間均明顯縮短，且繼發臟器功能衰竭或死亡的風險沒有明顯升高[9]。然而，由于認識水平限制，未進一步探討其成因。

本次研究的結果顯示：液體非限制組機械通氣時間、住ICU時間均較液體限制組延長，與此前的研究結果相一致。肺水增多引起的隱匿性肺水腫可能是導致此結果的原因之一。肺水腫依據其形成機制可分為壓力增高型肺水腫和通透增高型肺水腫[3]。PiCCO監測的血管外肺水指數（extra vascular lung water index，EVLWI）是目前為止監測肺水腫最具特異性的量化指標，可用來預測肺水腫的發生；肺血管通透性指數（pulmonary vascular permeability index，PVPI）有助于鑒別肺水腫類型[10]。傳統觀點認為：膿毒性休克繼發的肺水腫主要是由于肺內外炎性介質激活導致肺血管內皮細胞損傷、通透性增加所導致[11]。而本次研究中卻發現兩組患者EGDT達標后肺血管通透性均明顯好轉并迅速恢復正常，各時段PVPI比較差異無統計學意義，推測可能與液體復蘇后灌注改善以及激素等藥物應用有關，也與國內外相關研究結果相符[12，13]；同時本研究結果顯示EGDT達標后液體非限制組的EVLWI隨ITBVI的升高呈逐漸升高趨勢，明顯高于同期液體限制組的EVLWI。由此進一步推斷，兩組患者同時段EVLWI的差異產生原因，主要是由于承受不同的容量負荷壓力所致：液體非限制組每天液體入量明顯多于液體限制組；液體限制組第3天至第5天呈液體負平衡，而液體非限制組則持續呈液體正平衡。通過相關性分析也發現液體非限制組EVLWI與ITBVI成正相關（r=0.65，P<0.05），EVLWI與PVPI無相關性（r=0.19，P>0.05），提示液體非限制組的EVLWI值呈逐漸升高趨勢，原因是由于其不斷增加的容量負荷導致的肺血管內高靜水壓，而非膿毒性休克自身導致的肺血管高通透性改變。

除容量因素外，可能導致肺水增多的另一個重要因素為心肌損傷或心功能不全[11]。現有研究表明，相對于其他器官功能而言，心血管功能對膿毒癥患者預后的影響最大；膿毒性休克由于其“高排低阻”的血流動力學特點，CI尚能維持正常，但心功能不全可能已經存在，心臟超聲檢查發現約50%的膿毒性休克患者存在心臟抑制[14]。而容量與心功能似乎是存在矛盾的兩個方面，也是臨床治療的一個難點。B型鈉尿肽（B-type natriuretie peptide，BNP）是一種利尿鈉多肽，主要由心房和心室肌細胞感受壓力和容量負荷后分泌，在調節體液電解質平衡、平衡血管壓力、調節體液量方面起著重要作用。Donnino等[15]回顧EGDT的研究時發現，高BNP組較低BNP組的APACHE II評分高、預后差。另有多項研究也證實膿毒性休克患者BNP增高，預后差[16-18]。因此有學者提出將血清BNP值作為考察膿毒癥心臟功能抑制，評估嚴重膿毒癥和膿毒性休克預后的標志物[19]。

膿毒癥患者血清BNP水平升高的機制是多種因素共同導致的，目前認為心肌抑制、損傷及心功能不全是導致膿毒癥患者BNP增高的主要原因。另外，血清BNP值升高還受膿毒癥時液體復蘇、血管活性藥物應用、機械通氣以及腎功能等其他因素的影響[20]。Papp等[21]的研究發現部分不伴有心功能不全的膿毒癥患者BNP值升高，考慮炎癥反應對BNP升高也有一定作用。過量補液可能加重缺血再灌注損傷和血管內皮細胞損傷，進一步激活炎癥反應，導致BNP值上升。對比本研究中兩組患者的同期BNP監測數據可發現，液體非限制組的BNP值明顯高于液體限制組，而且縱向觀察可發現液體非限制組的BNP值呈逐漸升高趨勢；同時，相關性檢驗提示液體非限制組的EVLWI與BNP成正相關（r=0.77，P<0.05）。由此一方面提示對于膿毒性休克患者，即使補液時維持ITBVI在“正常范圍”850～1000 mL/m2內，仍可能導致肺水增多，同時心臟容量負荷也進一步加重，導致心肌損傷或心功能不全風險提高，另一方面提示此種風險隨液體正平衡時間的延長持續存在且日漸明顯，肺水增多與心功能不全互為因果，進一步導致冗余的液體無法及時清除，對膿毒性休克患者的預后產生不利影響。維持ITBVI 700～850 mL/m2，將EVLWI、BNP維持在正常范圍內，有助于減少機械通氣時間并縮短住ICU時間；而且，根據筆者此前的研究，對于EGDT達標后的膿毒性休克患者，維持ITBVI 700～850 mL/m2，已可保證臟器的有效灌注，并未導致臟器功能衰竭或死亡風險的明顯升高[9]。

綜上所述，我們認為，對于膿毒性休克患者，早期進行目標性液體復蘇，達標后在PiCCO監測下維持ITBVI 700～850 mL/m2并予限制性液體管理策略，可縮短機械通氣時間和住ICU時間，減輕患者經濟負擔，可能較傳統意義上的維持ITBVI“正常范圍”850～1000 mL/m2更具合理性。其機制可能為膿毒性休克患者往往存在心血管功能抑制、心臟舒縮張功能異常，對容量變化的反應性也較正常人敏感脆弱，在此基礎上若繼續維持ITBVI正常值可能導致肺水腫和心肌損傷的風險增加，從而導致機械通氣時間和住ICU時間延長。但本研究樣本量偏小，有待后續進行大樣本前瞻性隊列研究進一步探討。

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（收稿日期：2017-02-14）