缺血性腦卒中復(fù)發(fā)與阿司匹林抵抗的相關(guān)性研究

李 釗， 董 梅， 李世平， 趙仕琪， 槐瑞雪， 史肖鶴， 李震中

缺血性腦卒中復(fù)發(fā)與阿司匹林抵抗的相關(guān)性研究

李 釗1， 董 梅2， 李世平2， 趙仕琪2， 槐瑞雪2， 史肖鶴2， 李震中2

目的 觀察缺血性腦梗死初發(fā)以及復(fù)發(fā)患者阿司匹林(ASP)療效，探討缺血性腦梗死復(fù)發(fā)與阿司匹林抵抗(AR)的關(guān)系，并對(duì)復(fù)發(fā)患者的危險(xiǎn)因素進(jìn)行相關(guān)性分析。方法 采用回顧性研究方法，將急性缺血性腦梗死患者分為初發(fā)組和復(fù)發(fā)組，復(fù)發(fā)組入院后即行血栓彈力圖(TEG)檢測(cè)，初發(fā)組規(guī)律服用ASP后1 m進(jìn)行TEG檢測(cè)，比較初發(fā)組及復(fù)發(fā)組AR發(fā)生率。并對(duì)患者生化指標(biāo)、TOAST分型及危險(xiǎn)因素等進(jìn)行Logistic回歸分析，探討缺血性腦梗死復(fù)發(fā)的臨床相關(guān)因素。結(jié)果 初發(fā)組AR發(fā)生率為28.57%；復(fù)發(fā)組AR發(fā)生率為56.76%。復(fù)發(fā)組AR明顯高于初發(fā)組(P<0.01)。糖尿病、冠心病在復(fù)發(fā)組出現(xiàn)率高(P<0.05)；年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化型、BMI、TG、CHOL、LDL、HDL、HCY及hs-CRP的水平兩組差異無(wú)顯著性(P>0.05)。對(duì)P<0.1危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析示AR、糖尿病與缺血性腦梗死復(fù)發(fā)明顯相關(guān)。結(jié)論 AR能顯著增加缺血性腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；糖尿病增加缺血性腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

阿司匹林抵抗； 血栓彈力圖； 缺血性腦梗死； 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

腦血栓形成的主要病理學(xué)基礎(chǔ)是血小板與動(dòng)脈粥樣硬化的相互作用。抑制血小板活化、減少及穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)的重要治療策略。ASP作為主要的抗血小板藥物，已被廣泛應(yīng)用于臨床。盡管ASP在很大程度上能預(yù)防血栓事件的發(fā)生，但有研究顯示仍有將近1/4的患者在接受正規(guī)ASP治療后再次發(fā)生缺血性卒中事件[1]，有學(xué)者將之稱為“AR”。AR定義為各種實(shí)驗(yàn)室檢查技術(shù)均提示抵抗。TEG從血小板聚集、凝血、纖溶等整個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程來(lái)監(jiān)測(cè)凝血過(guò)程，它能夠動(dòng)態(tài)反映凝血因子、纖維蛋白原、血小板功能及纖溶情況，是整體評(píng)價(jià)凝血功能的一個(gè)敏感實(shí)驗(yàn)，通過(guò)檢測(cè)反應(yīng)時(shí)間、凝固時(shí)間、凝固角、最大振幅等指標(biāo)很好的顯示凝血功能，是評(píng)價(jià)血液凝固狀態(tài)的敏感方法，可為血栓性疾病是否存在高凝狀態(tài)提供有力證據(jù)[2]。

本研究通過(guò)TEG檢測(cè)入選缺血性腦卒中患者服用ASP后的療效，觀察長(zhǎng)期服用ASP后再發(fā)腦梗死與首次發(fā)作腦梗死之間AR差別，分析AR與腦梗死復(fù)發(fā)的關(guān)系。

1 研究對(duì)象與實(shí)驗(yàn)方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 采用回顧性研究方法，選取2014年6月-2015年9月在河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性缺血性腦梗死患者，所有入選患者均行頭部MR 1.5檢查證實(shí)有新發(fā)梗死灶。

1.1.2 分組 初發(fā)組，年齡≥18歲；有病史、體征及影像學(xué)資料證實(shí)的首次發(fā)作的急性缺血性腦梗死，于入院48 h內(nèi)規(guī)律服用ASP 100 mg/d ，觀察至少10 m無(wú)復(fù)發(fā)者；復(fù)發(fā)組，近1 y內(nèi)患缺血性腦卒中，經(jīng)過(guò)住院治療穩(wěn)定后長(zhǎng)期規(guī)律口服ASP 100 mg/d抗血小板治療，再次出現(xiàn)缺血性腦卒中臨床事件。所有患者均簽署知情同意書。所有患者均行TEG檢測(cè)。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者；(2)服用其他抗血小板藥物或抗凝藥；(3)有嚴(yán)重消化性潰瘍或其他消化系統(tǒng)疾病不能堅(jiān)持規(guī)律口服拜阿司匹林患者；(4)血小板計(jì)數(shù)<100×109/L或血小板計(jì)數(shù)>400×109/L、血紅蛋白<90 g/L或血紅蛋白>169 g/L；(5)有嚴(yán)重肝腎功能不全者、惡性腫瘤、血液病、惡性高血壓、嚴(yán)重感染及免疫系統(tǒng)疾病；(6)近期有活動(dòng)性出血者；(7)房顫患者；(8)心源性腦梗死患者。

1.1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) (1)臨床資料不全患者；(2)停藥或間斷服用ASP患者。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)材料 拜阿司匹林腸溶片100 mg/片，德國(guó)拜耳醫(yī)藥有限公司。TEG及配套進(jìn)口試劑，包括高齡土促進(jìn)劑(1% kaolin液)及原廠質(zhì)控(Control)，激活劑A(由蝮蛇血凝酶和血小板ⅩⅢa因子混合而成)、AA和ADP，肝素化抗凝管及枸櫞酸抗凝管由美國(guó)BD公司生產(chǎn)。

1.2.2 TEG測(cè)定 初發(fā)缺血性腦卒中患者在規(guī)律服用ASP 100 mg/d 1 m后采血，復(fù)發(fā)患者在入院次日采血；均為晨起肘部空腹靜脈血10 ml(2管)，置于枸櫞酸鈉抗凝管混勻后送檢，用AA為誘導(dǎo)劑測(cè)定血小板抑制率，采血至檢測(cè)時(shí)間在2～3 h內(nèi)完成。AR定義為TEG檢測(cè)經(jīng)AA誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的血小板抑制率<50%，AS(阿司匹林敏感)定義為血小板抑制率≥50%。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有受試者在入院后24 h內(nèi)完善血尿便三大常規(guī)、生化、凝血常規(guī)、HCY等臨床指標(biāo)。

1.2.4 臨床資料 所有受試者完善臨床資料，并記錄性別、年齡、體重、身高、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、冠心病等病史。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 2014年6月-2015年9月期間共入組116例急性缺血性腦卒中患者，男性81例，女性35例。平均年齡(59.53±9.78)歲。其中初發(fā)組42例[男28例，女14例，平均年齡(58.36±10.54)]；復(fù)發(fā)組74例[男53例，女21例，平均年齡(60.19±9.33)]。

2.2 TEG結(jié)果 急性缺血性腦卒中初發(fā)組12例為AR，30例為AS，AR發(fā)生率為28.57%；復(fù)發(fā)組42例為AR，32例為AS，AR發(fā)生率為56.76%。初發(fā)組中AR發(fā)生率明顯低于復(fù)發(fā)組AR發(fā)生率，P<0.01，說(shuō)明急性腦梗死復(fù)發(fā)組AR發(fā)生率較初發(fā)組高。

2.3 兩組臨床資料比較 復(fù)發(fā)組糖尿病(P=0.002)、冠心病(P=0.043)的發(fā)生比例較高。兩組在性別、年齡、高血壓、高脂血癥、吸煙史、飲酒史、大動(dòng)脈粥樣硬化型、TG、CHOL、HDL、LDL、HCY以及hs-CRP等因素比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P>0.05(見(jiàn)表1)。

2.4 AR與復(fù)發(fā)相關(guān)分析 將缺血性腦梗死是否復(fù)發(fā)作為L(zhǎng)ogistic回歸模型的因變量，將單因素分析中P<0.1的危險(xiǎn)因素納入模型中，顯示AR與腦梗死復(fù)發(fā)相關(guān)(見(jiàn)表2)。

表1 兩組間一般臨床資料比較

與初發(fā)組對(duì)比*P<0.05

表2 阿司匹林抵抗與缺血性腦梗死復(fù)發(fā)的Logistic分析

糖尿病病史、AR是腦梗死復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素*P<0.05

3 討 論

最近大量研究顯示，盡管長(zhǎng)期規(guī)律服用ASP，仍有部分患者不能有效抑制血小板功能，從而導(dǎo)致血管事件的發(fā)生，該現(xiàn)象被稱為“AR”[3]。發(fā)生AR時(shí)，ASP對(duì)血小板活性抑制作用降低，心腦血管疾病事件發(fā)生率增高。目前國(guó)內(nèi)常用的評(píng)價(jià)ASP療效的方法為光學(xué)比濁法(LTA)，對(duì)于TEG在抗血小板藥物抵抗方面的應(yīng)用較少，我們通過(guò)TEG檢測(cè)發(fā)現(xiàn)首次發(fā)作的缺血性腦梗死患者其AR發(fā)生率為28.57%。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，由于檢測(cè)方法及人群的不同，AR發(fā)生率在5%～60%之間[4]。Krasopoulos等[5]對(duì)2930例心血管疾病患者進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)AR患者增加了再發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)(OR3.85；95%CI：3.08～4.80；P<0.001)、腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)(OR3.78)以及死亡風(fēng)險(xiǎn)(OR5.99；95%CI：2.28～15.72；P<0.003)。本研究結(jié)果顯示復(fù)發(fā)組AR發(fā)生率(56.76%)明顯高于AS組(28.57%)，同時(shí)對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行回歸分析發(fā)現(xiàn)AR可使缺血性腦梗死復(fù)發(fā)增加3.157倍(OR3.157；95%CI：1.33～7.49；P<0.01)，其結(jié)論與國(guó)外的薈萃分析結(jié)論大致相符，提示AR在缺血性腦梗死復(fù)發(fā)過(guò)程中起著重要作用。鑒于血栓預(yù)防的重要性，美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)表指南[6]推薦對(duì)具有冠脈支架內(nèi)血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)進(jìn)行血小板功能檢測(cè)(Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù))。TEG檢測(cè)具有方便、快捷、準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)具有腦血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)進(jìn)行TEG檢測(cè)ASP療效，盡早發(fā)現(xiàn)AR患者，有助于二級(jí)預(yù)防降低不良事件的發(fā)生。

本研究通過(guò)進(jìn)一步分析影響缺血性腦梗死患者復(fù)發(fā)的因素發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病病史或冠心病病史患者其腦梗死復(fù)發(fā)比例較高，與Liu等研究相符[7]。中國(guó)國(guó)家卒中登記(CNSR)數(shù)據(jù)顯示糖尿病與3～6個(gè)月內(nèi)死亡或致殘及卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，可見(jiàn)糖尿病是中國(guó)缺血性卒中獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[8]。本研究進(jìn)一步通過(guò)多因素分析證實(shí)合并糖尿病患者與缺血性卒中復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。ACROSS-China[9]研究顯示糖調(diào)節(jié)異常對(duì)卒中患者1 y死亡、致殘及卒中復(fù)發(fā)的影響程度高于正常糖代謝，因此卒中治療領(lǐng)域?qū)ρ钱惓５年P(guān)注應(yīng)擴(kuò)大到糖代謝異常，從而積極控制血糖，降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)、致殘及死亡率。Simpson[10]等對(duì)31項(xiàng)研究共納入2147例糖尿病患者進(jìn)行系統(tǒng)分析，結(jié)果表明超過(guò)1/5的糖尿病患者服用ASP后仍然具有血小板高反應(yīng)性，提示ASP治療失敗，其原因可能為：血糖升高使血小板對(duì)ASP的敏感性降低；同時(shí)增加ASP介導(dǎo)的血小板蛋白的乙酰化反應(yīng)，增高血小板聚集粘附；血糖升高可使體內(nèi)ASP水解增加，降低ASP療效；而糖代謝異?；颊叱０橛幸葝u素抵抗，胰島素抵抗是導(dǎo)致患者P2Y12途徑血小板聚集率增高的原因之一，可見(jiàn)糖尿病是卒中的高危因素，同時(shí)也與ASP抵抗高度相關(guān)。伴有糖尿病的心腦血管疾病患者血小板有更高的凝集性，更易形成血栓，對(duì)于有AR的患者建議應(yīng)用抗氧化劑治療或食用富含抗氧化作用的食物，有助于抑制血小板高活性及高聚集性[11]。

目前對(duì)于AR的發(fā)生機(jī)制尚不明確，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)可能與藥物動(dòng)力學(xué)和獨(dú)立的血小板活化途徑等有關(guān)，另外治療時(shí)間、劑量不足、藥物相互作用和藥物依從性差等也與藥物抵抗相關(guān)，近年來(lái)大量研究證明AR與基因密切相關(guān)，關(guān)于基因這一方面，我們將在后續(xù)研究中進(jìn)一步探討。AR與單核苷酸多態(tài)性、炎癥、代謝綜合征及miRNAs的作用有關(guān)[12]。服藥依從性差是許多患者的一個(gè)重要原因，再就是炎癥狀態(tài)下血小板數(shù)量增多，如動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥可導(dǎo)致血小板快速再生，而常規(guī)日劑量的ASP只有部分抑制作用。最近的進(jìn)展包括：血小板糖蛋白Ⅲa是AR的潛在的生物學(xué)標(biāo)志物，陰離子通過(guò)泵出機(jī)制將ASP與血小板分離并從細(xì)胞內(nèi)排出[13]。

本研究發(fā)現(xiàn)AR與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)密切相關(guān)。因此對(duì)患者進(jìn)行早期篩選，能夠正確評(píng)估藥物療效及繼發(fā)血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)性，指導(dǎo)腦梗死患者實(shí)施個(gè)體化治療，從而改善臨床預(yù)后，為開(kāi)展二級(jí)預(yù)防給予合理有效抗血小板藥物提供依據(jù)。本研究仍存在一些不足。第一，病例數(shù)目較少，存在一定的局限性，還需要多中心，大樣本例數(shù)的進(jìn)一步證實(shí)；第二，對(duì)于具體機(jī)制還需要進(jìn)一步探討，遺傳機(jī)制可能起重要作用。

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Recurrence of ischemic stroke associated with aspirin resistance:a correlation study

LIZhao,DONGMei,LIShiping,etal.

(DepartmentofNeurology,KeyLaboratoryofNeurologyofHebeiProvince,TheSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000,China)

Objective To investigate aspirin efficacy in ischemic cerebral infarction of primary attack and recurrent patients,to discuss the relationship between recurrence of ischemic cerebral infarction and aspirin resistance.And then analysis the risk factors of recurrent ischemic cerebral infarction patients.Methods By retrospective study,We enrolled patients with acute,ischemic cerebral infarction,according to the number of clinical onset,all patients can be divided into primary group and recurrent group.All cases were detected aspirin efficacy through thromboelastography(TEG) after regular use of aspirin at least 1 month.Compare the aspirin.The risk factors were analyzed by Logistic regression analysis,then discussed the correlation between risk factors and recurrent ischemic cerebral infarction.Results The incidence of AR in primary group was 28.57%.The incidence of AR in recurrence group was 56.76%.The incidence of AR in recurrence group was significantly higher than that in primary group (P<0.01).Diabetes mellitus and coronary heart disease (CHD) in recurrence group were higher by statistically significant (P<0.05).The risk factors ofP<0.1 were selected by logistic regression analysis showed that recurrence were significantly correlated with AR and diabetes.Conclusion AR can remarkably increase the recurrent risk of ischemic cerebral infarction.Diabetes may increase the recurrent risk ischemic cerebral infarction.

Aspirin resistance; Thrombelastogram; Ischemic cerebral infarction; Recurrent risk

1003-2754(2017)06-0497-03

2016-12-09；

2017-03-29

河北省科技廳項(xiàng)目(No．15967727D)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 石家莊 050051；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，神經(jīng)病學(xué)河北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 050000)

李震中，E-mail：969266082@qq.com

R743.3

A