氟伐他汀對SAH患者sICAM-1、hs-CRP的影響研究

曹文鋒， 吳凌峰， 潘 婕， 文 安， 吳曉牧,

氟伐他汀對SAH患者sICAM-1、hs-CRP的影響研究

曹文鋒1， 吳凌峰1， 潘 婕1， 文 安2， 吳曉牧1,2

目的 研究氟伐他汀對蛛網膜下腔出血(SAH)患者血清細胞間黏附分子-1(sICAM-1)、高敏C反應蛋白(hs-CRP)的濃度變化的影響。方法 60例臨床確診的SAH患者隨機分為氟伐他汀組和對照組，氟伐他汀組在常規治療基礎上加用氟伐他汀40 mg,每晚一次口服；對照組僅給予同樣的常規治療。于起病24 h、第3天、第7天、第14天分別檢測兩組患者sICAM-1、hs-CRP的含量。兩組以SAH病程第14天末或者死亡為本研究終點。采用SPSS 15.0統計軟件進行統計學分析，數據以均數±標準差表示，組間比較進行卡方或秩和檢驗，以P<0.05作為差異顯著性指標。結果 氟伐他汀組患者sICAM-1水平呈逐漸降低趨勢，而對照組第3天、第7天的sICAM-1水平均呈較前次升高，直至第14天出現降低。氟伐他汀組第3天、第7天、第14天測得的sICAM-1水平均顯著低于對照組(P<0.05)。氟伐他汀組血清hs-CRP水平呈逐漸降低趨勢，第7天和第14天測得的血清hs-CRP水平均顯著低于對照組患者(P<0.05)。結論 氟伐他汀能有效降低SAH患者血清ICAM-1和hs-CRP的含量水平。

蛛網膜下腔出血； sICAM-1； hs-CRP； 氟伐他汀

腦卒中是我國第一位致死原因，蛛網膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)約占急性腦卒中的10%，發病率約為2～20/(10萬人·年)。腦血管痙攣(cerebral vasospasm,CVS)是SAH最常見的并發癥之一，發生率高達16%～66%，約半數病例引起嚴重腦缺血或遲發性缺血性腦損害，出現神經功能障礙，是SAH患者致死和致殘的重要原因[1]，因此，CVS的發生機制及其防治成為熱點研究內容。

近年來，隨著國內外各項研究的深入，認為炎癥反應、氧合血紅蛋白、舒縮血管物質等可能參與了CVS的發生[2]。目前越來越多的研究顯示SAH后伴隨的炎癥和免疫反應在CVS的發生機制中起著重要的作用。各種炎癥因子參與了CVS發生，影響血管內皮功能及血管平滑肌的增殖。其中細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule,ICAM-1)為細胞粘附分子免疫球蛋白超家族中的一種單鏈跨膜糖蛋白，它可能為一種起關鍵作用的粘附分子，參與了痙攣血管壁炎癥介導過程[3]。近年，Kubo等研究發現SAH患者遲發性CVS與sICAM-1和高敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)顯著有關[4]。Fountas等經血管造影證實的SAH后CVS患者中，觀察到腦脊液和血清的CRP明顯增高[5]，SAH患者第14天 hs-CRP是遲發性腦血管痙攣的預測因子[6]，進一步證實炎癥因子參與了CVS的發生。

近幾年研究顯示他汀類藥物對于SAH患者具有抗炎抗氧化及神經保護作用[7]，關于氟伐他汀是否有降低SAH患者炎性指標，目前國內外相關報道較少。本研究選擇具有親脂性且易通過血腦屏障的氟伐他汀對SAH患者進行干預，觀察氟伐他汀治療對SAH患者的sICAM-1和hs-CRP水平變化情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 病例納入和排除標準 納入標準：經頭部CT掃描或者行腰椎穿刺確診為SAH者，非外傷所致。排除標準：1 m內有明確腦外傷史、血液系統疾病致凝血障礙、起病前1 m內口服他汀類藥物者、行數字減影腦血管造影術(DSA)或頭頸CTA或頸血管彩超提示存在部內外血管重度狹窄或者閉塞者。

1.1.2 一般資料 本研究共納入患者60例。男22例，女38例，年齡31～78歲，平均58.0歲，從發病到入院時間4～21 h，平均10.6 h。以突發頭痛起病54例，突發頭痛伴意識障礙12例，惡心嘔吐45例，頭暈17例，癲癇發作8例，有單癱或偏癱6例，有多個肢體癱瘓2例。昏迷時間≤24 h 4例，昏迷在24 h～48 h 3例，超過1 w 1例，死亡1例。患者入院后進行NIHSS評分。

1.1.3 影像資料 對所有患者在入院6 h內完善頭部CT掃描，發現51例為單純蛛網膜下腔出血，4例蛛網膜下腔出血合并腦室出血，3例蛛網膜下腔出血合并腦內血腫，其余2例為腰穿證實蛛網膜下腔出血診斷；根據CT結果行Fisher分級。

1.1.4 入組前檢查 患者入院后即刻進行凝血功能、血液常規、生化等項目檢查，經頭部CT或腰穿確診為SAH后，當天即進行CTA或MRA、DSA檢查，如果患者為“煙霧病”或嚴重部位內外血管狹窄或其它不符合入組標準時即排除，同時,如果患者SAH為顱內動脈瘤等病因需外科急診開顱手術也不在入組范圍。

1.2 研究分組 將60例SAH患者隨機分為兩組：(1)氟伐他汀組：在常規治療(尼莫地平針0.02 mg/(kg·h)維持微量泵入14 d，脫水降顱壓治療，控制血壓、血糖、抗纖溶、抑酸護胃、安靜臥床、保持大便通暢等治療)基礎上加用氟伐他汀膠囊40 mg(40 mg/粒，北京諾華制藥有限公司生產)每晚一次口服，共14 d；(2)對照組：給予氟伐他汀組同樣的常規治療，共14 d。兩組以SAH病程第14天末或者死亡或出院無法隨訪者為本研究終點。

1.3 血液標本的采取和處理 患者起病24 h內、第3天、第7天、第14天抽取外周靜脈血。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測患者sICAM-1水平和hs-CRP水平(試劑盒名稱及規格：人可溶性細胞間粘附分子-1和人超敏反應C反應蛋白ELISA試劑盒，規格均為96T，產地美國，上海聯碩生物科技有限公司提供)。

2 結 果

2.1 患者入組后基本情況 60例患者隨機分配到氟伐他汀組和對照組，其中氟伐他汀組年齡為(57.67±8.45)歲，對照組為58.47±10.33歲，兩組間年齡無明顯差異(P=0.74)。兩組患者入院時Hunt-Hess分級、Fisher分級經卡方檢驗，兩組均無顯著性差異(P>0.05)。在研究期間內，氟伐他汀組共有28例完成研究，有2例在第7天后自動出院。對照組中1例在第9天死亡，其余29例完成研究。氟伐他汀組中有8例、對照組中10例采取了介入治療處理動脈瘤或血管畸形。兩組均未進行開顱手術或腦室外引流術。氟伐他汀組有5例、對照組有6例進行了腰穿腦脊液置換術。

2.2 兩組患者sICAM-1變化情況 通過ELISA方法對兩組患者起病24 h內、起病第3天、第7天、第14天血清ICAM-1的水平進行了檢測，統計所得平均值(見表1)，變化趨勢(見圖1)。數據顯示，氟伐他汀組患者sICAM-1水平呈逐漸降低趨勢，而對照組第3天、第7天的sICAM-1水平均呈逐漸升高趨勢，直至第14天出現降低。第3天、第7天、第14天測得的氟伐他汀治療組患者sICAM-1水平均顯著低于對照組患者(P<0.05)。

2.3 兩組患者血清hs-CRP變化情況 對兩組患者起病24 h內、第3天、第7天、第14天的血清hs-CRP水平進行了檢測，統計所得平均值(見表2)，變化趨勢(見圖2)。數據顯示，氟伐他汀組患者血清hs-CRP水平呈逐漸降低趨勢，而對照組第3天的血清hs-CRP水平較入院時升高，并于之后逐漸降低。第7天、第14天測得的氟伐他汀組患者血清hs-CRP水平均顯著低于對照組患者(P<0.05)。

表1 氟伐他汀組和對照組患者sICAM-1變化情況

注：采用秩和檢驗，與對照組比較*P<0.05

表2 氟伐他汀組和對照組患者血清hs-CRP變化情況

注：采用秩和檢驗，與對照組比較*P<0.05

圖1 患者血清ICAM-1水平變化情況*P<0.05

圖2 患者血清hs-CRP水平變化情況*P<0.05

3 討 論

SAH后CVS是最常見的并發癥之一，其發生率高達16%～66%[1]，是SAH患者致死和致殘的重要原因。SAH后CVS的發生機制比較復雜，目前認為主要有以下幾種機制：氧合血紅蛋白、血管活性物質、炎性反應和炎性細胞因子、內皮細胞凋亡、微血栓形成在SAH后CVS中起到了重要的作用，其中sICAM-1和hs-CRP是炎性反應和炎性細胞因子中研究較多的因子[8～10]。研究表明，SAH后血液細胞崩解可觸發免疫炎性介質的級聯式釋放反應，其裂解產物能啟動免疫炎性反應，導致某些炎性細胞因子，如白介素(interleukin,IL)、hs-CRP、ICAM-1、腫瘤壞死因子(TNF)、單核細胞趨化因子(MCP-1)等水平升高[9,11]。多項研究證明免疫炎癥反應及其釋放的各種炎癥細胞因子在SAH后發生CVS的病理機制中發揮重要作用[12]。作為炎癥因子之一的ICAM-1，是細胞粘附分子免疫球蛋白超家族中的一種單鏈跨膜糖蛋白[13]，其相對分子量大小約為76～114×103，主要通過與淋巴細胞功能相關抗原-1[即LFA-1 (CD11a/CD18)]以及補體受體-3(CR3)，即Mac-1(CD11b/CD18)等相結合，從而介導白細胞與血管內皮細胞的粘附，并參與協助白細胞通過血管壁的過程[14]。已有研究證實，ICAM-1可能為一種關鍵作用的粘附分子，參與了痙攣血管壁炎癥介導過程[15]。在SAH后遲發性腦缺血性神經功能損傷的一系列研究中，Rothoer等研究觀察到腦脊液和血清ICAM-1增加與經顱多普勒(transcranial Doppler,TCD)測得血流速度增加相一致，但與CT掃描所見遲發損傷無關，他們認為炎癥因子(ICAM-1)參與了SAH后CVS的病理過程[8]。近年，Kubo等研究發現SAH患者遲發性CVS與sICAM-1及hs-CRP顯著有關[9]。Witkowska等研究顯示早期檢測SAH患者的sICAM-1水平可以作為一項預后的評價指標[16]。作為炎癥反應發生敏感指標的C反應蛋白(C reactive protein，CRP)，在SAH后CVS患者的腦脊液和血清中的含量均有升高，且發現其升高水平與預后有密切相關性[17]。Srinivasan等研究顯示SAH患者白細胞反應性增多及hs-CRP水平增高與不良預后明顯相關[18]。因此臨床上可以通過檢測sICAM及hsCRP來預測炎性反應的程度，對預后有一定的幫助[19]。同時通過一些治療降低炎性指標或許對臨床癥狀的改善起到較大的作用。最近薈萃分析顯示他汀類藥物能夠降低動脈瘤性SAH血管痙攣的發生率，但不能降低遲發性缺血性神經損害及繼發性腦梗死、死亡的發生率[20]。

本研究選用氟伐他汀作為治療用藥，結果表明氟伐他汀組患者sICAM-1水平呈逐漸降低趨勢，而對照組第3天、第7天的sICAM-1水平均呈較前次升高，直至第14天出現降低。氟伐他汀組患者第3天、第7天、第14天測得的sICAM-1水平均顯著低于對照組(P<0.05)，提示氟伐他汀治療可有效降低sICAM-1的含量水平。氟伐他汀組患者血清hs-CRP水平呈逐漸降低趨勢，第7天和第14天測得的hs-CRP水平均顯著低于對照組患者(P<0.05)，提示氟伐他汀治療可有效降低血清hs-CRP的含量水平。

氟伐他汀是一個全合成的降膽固醇藥物，可競爭性抑制HMG-CoA還原酶，從而減少膽固醇的前體物質(3-甲基-3,5-二羥戊酸)的合成，達到降低膽固醇的目標。根據研究證實，目前常用的他汀腦脊液中的濃度分別為：辛伐他汀33%、氟伐他汀為28%、西立伐他汀為23.8%、洛伐他汀為10.8%、阿托伐他汀為4.9%[21]。他汀藥物的療效與藥物濃度呈正相關，而氟伐他汀在腦脊液中的濃度達到28%，在炎性反應明顯的患者中，由于血腦屏障的破壞，濃度可能更高，能滿足治療的需要。在以往研究中，辛伐他汀和阿托伐他汀用于SAH研究較多，氟伐他汀研究甚少，本研究為SAH的治療提供一定的研究基礎。

總之，本研究結果表明氟伐他汀可顯著降低SAH患者sICAM-1和hs-CRP水平，但還需更大量樣本研究支持；對患者神經功能的改善、CVS發生是否有預防作用還有待進一步研究。

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Effects of fluvastatin on sICAM-1、hs-CRP level in patients with subarachnoid hemorrhage

CAOWenfeng,WULingfeng,PANJie,etal.

(DepartmentofNeurology,JiangxiProvincialPeople’sHospital,Nanchang330006,China)

SAH; sICAM-1; hs-CRP; Fluvastatin

1003-2754(2017)06-0512-04

2017-04-03；

2017-05-25

(1.江西省人民醫院神經內科，江西 南昌 330006；2.江西省神經病學研究所，江西 南昌 330006)

吳曉牧，E-mail:wuxm79@163.com

R743.35

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