富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白抗體陽性邊緣葉腦炎臨床分析

石 珂， 商秀麗

富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白抗體陽性邊緣葉腦炎臨床分析

石 珂， 商秀麗

目的 分析富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白(leucine-rich glioma inactivated 1，LGi1)抗體相關邊緣性腦炎(Limbic encephalitis,LE)的臨床特點、診斷及治療。方法 回顧性分析7例LGi1抗體相關LE患者的臨床資料、實驗室和電生理、影像學檢查結果及治療和預后。結果 7例患者發病年齡22～72歲，男女比例5∶2，7例患者均有精神行為異常、認知功能下降的臨床表現。6例患者有癲癇發作，4例出現面臂肌張力障礙(FBDS)。3例腦電圖出現慢波或癲癇樣波。3例患者MRI檢查可見顳葉海馬異常信號影。5例患者有低鈉血癥。6例患者腦脊液氯化物低。所有患者血清LGi1抗體陽性，6例患者腦脊液LGi1抗體陽性。5例合并其他血清自身抗體，所有患者均未發現腫瘤，所有患者經免疫治療均有效。結論 LGi1抗體相關LE以認知功能障礙、精神行為異常、癲癇發作為主要臨床表現，常伴有低鈉血癥，很少合并腫瘤，頭部MRI以顳葉、海馬受累為主，免疫治療有效。

富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白； 邊緣葉腦炎； 面臂肌張力障礙； 低鈉血癥

富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白(leucine-rich glioma inactivated-1，LGil)抗體陽性邊緣葉腦炎是近年來發現的一種新型自身免疫相關邊緣葉腦炎(Limbic encephalitis，LE)。自2010年發現電壓門控性鉀離子通道(VGKC)復合物抗體最常見類型為LGil抗體以來，國外陸續有此類抗體相關腦炎的報道[1]。Shin等于2013年總結125例自身免疫性LE中LGi1抗體腦炎占11.2%[2]。國內于2013年首次報道該病[3]，由于自身免疫性LE本身發病率低，中國仍處于臨床研究初期，臨床醫生對該病認識不足，且實驗室檢測技術手段限制，分布存在地區差異，LGi1抗體檢測明顯受限，導致漏診、誤診。本文分析2015年9月-2016年11月期間中國醫科大學附屬第一醫院診斷的7例LGi1抗體陽性LE患者的臨床資料，總結其臨床特點，為臨床工作提供借鑒。

1 資料和方法

1.1 研究對象 2015年9月-2016年11月期間臨床上確診為LGi1抗體相關LE的患者，其血清及腦脊液標本均送檢至北京協和醫院神經內科實驗室及北京海斯特臨床檢驗所進行抗LGi1抗體檢測。其中抗LGi1抗體陽性的患者7例，其中男女比例5∶2，年齡22～72歲，平均(46.86±19.43)歲，發病至診斷時間17 d～68 d。所有患者均符合2016年Lancet Neurol提出的自身免疫性LE診斷指南[4～6]： (1)抗神經元細胞膜(如LGi1)抗體陽性，排除其他病因，可直接確診；(2)未行抗體檢測或抗體陰性，需滿足以下3項：①病程<3個月，癥狀提示邊緣系統受累；②雙側或單側大腦T2加權Flair像局限于內側顳葉的異常信號(或FDG-PET異常)；③腦脊液細胞數增多或EEG顯示顳葉癇性放電或慢波。

1.2 研究方法 對7例患者的臨床表現、實驗室檢查(所有患者均行血清及腦脊液抗NMDAR、LGi1、CASPR2、GABABR、AMPA1R、AMPA2R神經元表面或突觸蛋白相關抗體檢測以及經典副腫瘤抗體抗CV2、Hu、Yo、Ri、PNMA2、Amphiphys檢測，并完善血鈉、甲功甲炎、風濕系列、腫瘤標志物等檢查)、頭部磁共振等影像學檢查、腦電圖及簡易智能精神狀態量表檢測(MMSE)和蒙特利爾認知評估(MOCA)評分等檢查,并對治療及預后進行分析，隨訪2 m。

2 結 果

2.1 臨床資料 急性起病(病程<1 m)1例，亞急性起病(病程<3 m)6例，3例(43%)患者有頭痛、發熱、腹瀉、乏力的前驅癥狀。首發癥狀以記憶力減退起病3例(43%)，癲癇發作起病2例(28.5%)，精神行為異常起病的2例(28.5%)。所有患者均有認知功能障礙，以近記憶力減退為主要癥狀，且均有精神癥狀(出現幻覺3例，性格改變3例，胡言亂語3例)。癲癇發作6例(86%)，其中全面強直陣攣發作2例。類似于面臂肌張力障礙發作(faciobrachial dystonic seizures，FBDS)4例(57%)，其中1例FBDS還合并復雜部分性發作，表現為大腦空白感，持續1～3 min。出現自主神經障礙4例(57%)，分別表現為陽痿、呃逆、尿量增多及心動過速。1例患者既往胸腺瘤切除術外，1例患者糖尿病，余患者無特殊既往史，所有患者否認精神疾病、癲癇及其他遺傳史。

2.2 實驗室檢查 所有患者腦脊液常規未見異常，且未見瘤細胞，生化指標中有6例(86%)氯化物稍低，4例(57%)糖偏高。所有患者均行血清及腦脊液抗神經腫瘤抗原抗體和抗細胞表面或細胞外抗原抗體的檢測，血清LGI1抗體均陽性(100%)，腦脊液LGI1抗體陽性6例(86%)。低鈉血癥5例(71%)，其中頑固性低鈉血癥2例，靜脈補鈉(Na+<125 mmol/L時)或食鹽膠囊口服仍持續低鈉。4例患者血清抗甲狀腺微粒體抗體測定TPOAb及血清抗甲狀腺球蛋白抗體測定TGAb升高，1例抗核抗體ANA陽性。3例患者血清腫瘤標志物出現輕度異常，例4糖類抗原CA12-5 52.28 U/ml(0.00～35.00)，例5神經元特異性烯醇化酶NSE 25.6 ng/ml(0～16.3)，例6糖類抗原CEA5.46 ng/ml (0.00～4.30)。(臨床資料詳細信息見表1)。

2.3 輔助檢查 所有患者均行頭部增強MRI檢查 3例(43%)提示顳葉內側海馬(雙側或單側)T2WI呈高信號，FLAIR呈高信號(見圖1)； 1例提示多發腔梗。其中1例行PET檢查，提示右側海馬局部較對側FDG攝取略增高(見圖2)。有5例患者行24 h動態腦電圖檢查，其中1例示左顳、頂、枕導聯間斷出現周期性銳波；其余2例患者行視頻腦電圖檢查，示在全部導聯可見短程陣發性慢波(1例監測期間肢體不自主動，伴隨腦電圖為體動干擾，未見節律改變)。所有患者行MMSE及MOCA評分，MMSE平均22分，MOCA平均17分。所有患者均行胸部CT、腹部CT/超聲、盆腔超聲檢查，未發現腫瘤相關證據 (輔助檢查詳細信息見表2)。

2.4 治療情況 5例(除例1,3)患者入院時給予抗癲癇藥物治療，2例全面強直痙攣發作減少至消失，但抗癲癇藥物對面臂肌張力障礙(FBDS)患者無效。丙種球蛋白治療聯合激素治療2例(例3,7)，單純激素治療5例，治療后患者幻覺發作及胡言亂語等精神癥狀消失，癲癇發作頻次減少甚至消失，低鈉血癥補鈉治療效果不佳，免疫治療1 w后均得到糾正。1 m后復查MMSE及MOCA評分，平均分分別提高5分及7分。出院1 m后隨訪生活均可自理。1例患者在出院2 m后復發FBDS，但較之前發作頻次明顯減少。1例出院2 m后因偶發口角抽搐再次入院，調整抗癲癇藥物用量后再無發作。

表1 臨床資料

FBDS：面-臂肌張力障礙發作(faciobrachial dystonic seizures)；IVIG：靜脈滴注免疫球蛋白(intravenous immune globulin)；TGAb：抗甲狀腺微粒體抗體；TPOAb：抗甲狀腺球蛋白抗體；ANA：抗核抗體

表2 輔助檢查結果

MMSE：簡易智力狀況檢查法 (mini-mentalstate examination)；MOCA：蒙特利爾認知評估(montreal cognitive assessment)

3 討 論

自1968年Corsellis等通過分析邊緣葉存在炎性及變性改變的患者提出邊緣葉腦(limbic encephalitis,LE)這一概念，當時普遍認為副腫瘤綜合征是LE最常見的病因。2001年，Yuasa等[7]發現LE患者體內存在VGKC抗體，大多不伴有腫瘤并且臨床過程呈可逆性，緊接著其它細胞膜抗原(如NMDAR、AMPAR等)抗體相繼被發現[8]，LE的經典概念得到拓展，自身抗體(包括抗細胞內抗原抗體和抗細胞表面或細胞外抗原的抗體)介導性的自身免疫性腦炎的發現在腦炎的探索史上具有里程碑式的意義。隨后在2010年發現VGKC抗體靶抗原實際上是跨突觸復合物蛋白組分或細胞黏附分子，最常見的就是LGi1，LGi1抗體相關腦炎作為一種新型邊緣葉腦炎開始被臨床醫生逐漸認識。

目前研究發現，LGi1抗體相關LE好發于中老年男性，單項病程為主，這與抗NMDAR腦炎主要累及青年女性不同[9]。其主要臨床表現包括：急性或亞急性出現的以近期記憶減退為主要表現的認知功能障礙，思維混亂、幻覺、性格改變等精神行為異常，癲癇發作。還可能性出現睡眠障礙、抑郁、疼痛及自主神經功能紊亂等。本病具有診斷意義的發作類型為FBDS[10],表現為發作頻繁的、短暫的主要累及面部、肩部及上肢等部位不自主運動，既可為抽動，也可為肌張力障礙樣發作，伴或不伴意識障礙。睡眠中亦可發作，此種發作抗癲癇藥物療效差，免疫調節治療有效。既往報道約40%的LGi1-Ab相關LE的患者會出現FBDS，且出現在其他癥狀(主要是認知功能障礙)之前。本組患者男女比例5∶2，年齡最大為72歲，均有明顯的記憶力減退，并出現精神癥狀，86%有癲癇發作，但僅有57%的患者有FBDS發作，其中1例還合并復雜部分性發作，只有1例為首發癥狀，但經抗體檢測均確診為LGi1腦炎。FBDS一直被作為LGi1抗體陽性LE特異性表現，既往國內個案報道中FBDS出現率為100%，本研究提示無典型FBDS發作的患者不能除外LGi1抗體相關LE的可能，FBDS可能并非是確診必要的特異性臨床特征。當然本組患者FBDS發現少可能與住院觀察時間短，觀察不仔細或發作癥狀不典型有關，同時FBDS可以與其他發作類型共同存在，這也對典型FBDS的發現造成困擾，提示臨床中的任何階段都需仔細觀察是否有FBDS出現，還需與其他類型發作相鑒別。

既往報道LGi1抗體陽性是確診本病的特異性指標，Vincent等[11]報道血清抗LGi1抗體陽性的患者約50%腦脊液抗體為陰性，即使為陽性，其滴度也僅為血清的1%～10%。該病患者腦脊液檢查可表現為輕度蛋白增高及輕度炎癥反應[12]。大部分LGi1抗體陽性LE患者不伴有腫瘤。本組患者血清LGi1抗體均陽性(100%)，其中6例(86%)腦脊液LGi1抗體陽性，且這6例中腦脊液中抗體滴度為血清的3%～10%。所有患者腦脊液檢查蛋白及細胞數均正常，但腦脊液生化指標中6例患者氯化物稍低，4例糖偏高，之前未見類似報道，這可能與患者本身血清低鈉低氯有關。約60%LGi1抗體陽性患者出現低鈉血癥，并且通常難以糾正[3]。本組5例低鈉血癥的患者，口服或靜脈補鈉效果不佳，在免疫治療7 d內完全糾正，文獻提示低鈉血癥是應該進行LGi1抗體檢測的線索之一[3]，且低鈉血癥經免疫治療后可以糾正。另外，本研究發現5例(71%)患者合并血清其它抗體(TPOAb、TGAb異常升高，ANA陽性)，且1例患者激素治療后甲狀腺相關抗體恢復正常，提示這些患者可能合并Hashimoto腦病或風濕免疫疾病，雖然之前國內也有LGi1相關LE合并抗Yo抗體弱陽性和合并Hashimoto腦病等的個案報道[3,13]，但本研究遠遠大于國外研究約10%患者合并其他抗體陽性的報告[14]。這些現象更加驗證了LGi1抗體陽性相關腦炎的疾病本質是自身免疫機制，需進一步篩查體內潛在的腫瘤及其他相關抗體，還應注意復查這些抗體，避免漏診，并且治療后觀察這些抗體指標可能恢復正常。

多數患者頭部MRI顯示雙側對稱性顳葉海馬為主邊緣系統的異常病變，少數為單側病變[15]。本組43%的患者顳葉內側海馬(雙側或單側)異常信號，恢復期可見病灶縮小。1例發病1 m后頭部增強MRI未見病灶的患者行PET-CT示患者海馬區代謝增高，提示PET-CT對病變具有更高敏感性，更有助于早期診斷，與文獻報道相符[2]。有研究發現，FBDS患者腦電圖顯示發作性癲癇波，且視頻腦電圖對FBDS和運動障礙鑒別具有重要價值[3]。因此，考慮到LGi1腦炎的患者應及時行頭部MRI檢查，若經濟條件允許，可行PET檢查，出現FBDS的患者應積極行ECG以與運動障礙相鑒別。

有研究表明，早期免疫治療是改善自身免疫性腦炎患者預后的關鍵因素之一[9]。既往報道中該病常依賴于抗體的檢測后再給予治療，現參考2016年Lancet Neurol提出的自身免疫性LE診斷指南，對亞急性起病、有認知功能障礙、癲癇或精神癥狀、典型的影像學改變、腦脊液細胞數增多或ECG異常，再排除其他病因的情況下就可確診自身免疫腦炎[4～6]，可在抗體檢測前應盡早免疫治療。當然若LGi1抗體的檢測陽性可直接確診該病，因此符合Lancet Neurol提出可能的自身免疫性腦炎的患者，出現FBDS或低鈉血癥，應盡早完善血清及腦脊液LGi1抗體的檢測，才能合理排除其他可能病因，盡快確診該病。Gastaldi等[16]提出本病治療首選糖皮質激素，若單用激素效果不佳或功能障礙較重時，應聯合應用丙種球蛋白或血漿置換，并提出糖皮質激素聯合應用丙種球蛋白治療，并有效維持免疫抑制劑，能夠更好的改善臨床癥狀，不易復發。本研究中診斷時間相對較短，發病至診斷時間17 d～68 d，平均 (46.14±13.28)d，患者入院后考慮到LGi1抗體相關腦炎，早期行抗體檢測并確診，及時給予免疫治療，1 m后隨訪生活均可自理，2 m后隨訪除2例仍有癲癇發作(發作頻次較前明顯減少)外，其余患者預后良好。所以早診斷早給予免疫治療可能是良好預后的保障。

綜上所述，LGi1抗體陽性LE作為一種新型自身免疫相關LE正逐漸被認識和重視，目前該病相關的指南、診斷和治療尚未有統一的標準，極易漏診、誤診，導致治療的延誤。本組研究收集的病例均符合LE的臨床表現及影像學等輔助檢查結果，有FBDS、低鈉血癥特異臨床特征，考慮到LGi1抗體相關腦炎的可能，并及時行相關抗體檢測，早期診斷及給予免疫治療，預后良好。為LGi1腦炎臨床診療工作提供了良好的借鑒，也引起廣大醫務工作者的關注。

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圖A、B：例3患者右顳葉內側T2WI呈高信號，FLAIR呈高信號；圖C、D：例5患者雙側海馬T2WI呈高信號，FLAIR呈高信號；圖E、F：例6患者雙側顳葉海馬及海馬旁回T2WI呈高信號，FLAIR呈高信號

圖1 患者頭部MRI檢查結果

The clinical analysis of LGi1-antibody-related limbic encephalitis

SHIKe,SHANGXiuli.

(DepartmentofNeurology,TheFirstHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110001,China)

Objective To analysis the clinical character,diagnosis and therapy of Leucine-rich glioma inactivated-1 (LGi1) antibody associated limbic encephalitis.Methods We retrospectively analyzed the clinical phenotypes,laboratory,ECG,imaging data,therapy and prognosis of 7 patients with LGi1-LE.Results 7 patients ranging in age from 22 to 72 years,male female ratio is 5∶2.All patients presented with psychiatric symptoms and cognitive dysfunction.Among the 8 patients,6 presented with seizures,while 4 patients experienced faciobrachial dystonic seizures (FBDS).3 patients were found abnormal electroencephalographs,with 3 patients showed abnormal temporal hippocampus signals on MRI.5 patients had hyponatremia.Six of the 7 patients had decreased chlorine concentrations in cerebrospinal fluid (CSF) examination.The positive of anti-LGi1 antibody of serum was 100%,while it was 85.7% in CSF.Other serumal autoantibodies were found in 5 patients.Screening for malignant tumors of all revealed normal findings.Immunomodulatory therapy were effective to all patients.Conclusion Most patients with LGi1-LE not only develop the classic syndromes of limbic encephalitis,such as psychiatric symptoms,cognitive dysfunction and seizures,but also have hyponatremia and a weak association with cancer.MRI scans mainly show abnormal temporal hippocampus signals.The respond to immunotherapy is kind.

Leucine-rich glioma inactivated 1 (LGi1); Limbic encephalitis; Lmmunotherapy; Faciobrachial dystonic seizures (FBDS); Hyponatremia

圖2 例1患者PET-CT結果。左側海馬局部較對側FDG攝取略增高

1003-2754(2017)06-0523-05

2017-02-08；

2017-05-25

(1.中國醫科大學附屬第一醫院神經內科，遼寧 沈陽 110001)

商秀麗，E-mail:shang_zhao@ sohu.com

R512.3

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