參附注射液聯合胸部γ-刀放療的臨床療效觀察

申 紅,姚 露, 劉建紅, 宋琳琳,劉傳祥,楊愛珍,陽文新

·論 著·

參附注射液聯合胸部γ-刀放療的臨床療效觀察

申 紅1,姚 露1, 劉建紅2, 宋琳琳1,劉傳祥1,楊愛珍1,陽文新1

目的 觀察參附注射液聯合胸部γ-刀治療惡性腫瘤的臨床療效。 方法 將解放軍第81醫院收治的40例有胸部病灶的惡性腫瘤患者隨機分成2組，治療組為參附注射液聯合γ-刀放療，對照組為單純γ-刀放療，比較2組臨床療效及毒副作用。 結果 治療組疾病控制率為65%，對照組為50%，2組疾病控制率差異無統計學意義(P>0.05)；2組總生存期差異無統計學意義(P>0.05)；治療組生活質量總改善率明顯高于對照組(65%vs40%,P<0.05)；治療后，治療組體液免疫指標、細胞免疫指標、惡病質細胞因子水平較對照組均有明顯改善(P<0.05)；治療組高級別放射性肺損傷發生率為20%，明顯低于對照組的60%(P<0.05)。 結論 參附注射液能減輕因γ-刀放療引起的不良反應，治療組患者生活質量及免疫功能有顯著性改善，具有臨床獲益。

參附注射液；γ-刀；胸部放療；臨床療效

γ-刀放射治療在胸部腫瘤綜合治療中起重要作用，不管是姑息術后或根治術后，均可明顯提高高復發患者的疾病控制率和總生存期，減輕患者疼痛，緩解癥狀。在治療過程中，也會因放療引起相應的不良反應。大多胸部放射治療會引起放射性肺損傷(radiation-induced lung injury，RILI)，輕則影響治療療效，重則危及患者生命[1-2]。參附注射液主要成分為人參皂苷和水溶性生物堿，兩種成分具有益氣補陽、活血化瘀、促進骨髓干細胞增殖和改善骨髓造血微循環的作用[3]。本文回顧性分析參附注射液聯合γ-刀放療胸部病灶治療惡性腫瘤的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取經解放軍第81醫院自2014年1-12月收治的40例惡性腫瘤患者，隨機分成治療組和對照組，每組各20例。2組患者年齡、性別、卡氏評分(KPS)、病種等差異均無統計學意義(P>0.05)。所有患者均簽署知情同意書，審查(批準號：81YY-KYLI-17-03)通過醫院倫理委員會要求。病例選入標準：經病理學和影像學診斷確診胸部病灶需行γ-刀放射治療；KPS評分≥70分；預計生存期≥3個月；γ-刀治療距末次治療時間間隔≥1個月；無歷史放射性肺損傷。剔除標準：患者患有嚴重肝腎功能障礙；全身多發轉移。40例患者一般臨床資料見表1。

表1 40例惡性腫瘤患者一般臨床資料

臨床病理參數對照組(n=20)治療組(n=20)性別 男1412 女68年齡(歲) ≤60108 >601012原發灶病理分期 Ⅱ1312 Ⅲ78胸部病灶位置 肺1411 食管69胸部病灶大小(cm2) ≤5×51210 >5×5810淋巴結轉移 是810 否1210KPS評分 治療前 ≤801112 >8098 治療后 ≤80147 >80513療效評價 部分緩解(PR)1013 病情穩定(SD)64 疾病進展(PD)43

1.2 治療方案 2組均采用相同的放療方案：所有患者采用真空負壓袋仰臥位固定，患者保持平靜呼吸，行螺旋CT掃描，從頸中線至膈肌下3 cm的全肺組織，層厚3～5 cm，獲得定位圖像，將所獲得的定位圖像傳輸至γ-刀治療計劃系統，在計劃系統中對患者體表、靶點、敏感組織等結構進行三維圖像重建。治療師勾畫靶區，95%靶體積接受處方劑量輻射，處方劑量為6 Gy，隔天治療1次，共5次。治療組在同步放療基礎上給予參附注射液：參附注射液50 mL +5%葡萄糖250 mL，1次/d，連續靜滴10 d。10 d為1個療程，共進行1個療程治療。2組患者若出現明顯放療反應，給予對癥處理。1個療程結束1個月后進行療效評價。

1.3 觀察及檢測項目 觀察患者治療前后體征變化；治療前后血變化；治療前后及隨訪均進行CT；治療前后KPS評分；治療前后T淋巴細胞亞群檢測；治療前后白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平檢測。

1.4 療效評定標準

1.4.1 放療反應評價 放療反應判斷標準根據RTOG(Radiation Therapy Oncology Group)制定的急慢性放射性損傷分級標準，主要觀察放射性肺損傷發生情況以及血液學指標。放射性肺損傷具體標準[4-5]如下：0級，無變化；1級，陣發性輕微咳嗽或活動時伴有氣短；2級，持續反復咳嗽，使用麻醉性鎮咳藥治療可緩解；3級，使用麻醉性鎮咳藥無法緩解的嚴重咳嗽，需臨床行間斷氧氣支持、皮質激素等對癥治療；4級，伴有嚴重呼吸功能障礙，臨床需要進行持續吸氧等對癥治療。血液學評價指標如下：0級，WBC≥4×109/L，HB≥110 g/L，PLT≥100×109/L；1級，WBC∈(3～4)×109/L，HB∈(95～110)g/L，PLT∈(75～100)×109/L；2級，WBC∈(2～3)×109/L，HB∈(75～95)g/L，PLT∈(50～75)×109/L；3級，WBC∈(1～2)×109/L，HB∈(50～75)g/L，PLT∈(25～50)×109/L；4級，WBC<1×109/L，PLT<25×109/L或自發性出血。

1.4.2 療效評價 治療1個月后，按RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor)療效評價標準：療效分為完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、病情穩定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD)。客觀緩解率(objective response rate,ORR)=CR+PR，疾病控制率(disease control rate,DCR)=CR+PR+SD[6]。

1.4.3 免疫功能評價 治療前后體液免疫檢測指標：免疫球蛋白(IgG)、補體C3、補體C4[7-8]。檢測方法為Western-blot。治療前后細胞免疫檢測指標：總T細胞(CD3+)、輔助性T細胞Th(CD4+)、殺傷性T細胞Tc(CD8+)、CD4+/CD8+水平[9]。檢測方法為細胞流式。治療前后惡病質細胞因子水平：IL-1、IL-6、TNF-α[10-11]。檢測方法為ELISA。

1.4.4 生活質量評價 以KPS積分為標準，分別于治療前、后給予評分。顯著改善：增加≥20分；改善：增加10～19分；穩定：增減10分之內；減退：減少>10分。總改善率=顯著改善率+改善率[12-13]。

2 結 果

2.1 療效評價結果 治療組ORR為65%(13/20)，DCR為85%(17/20)；對照組ORR為50%(10/20)，DCR為80%(16/20)。2組疾病控制率差異無統計學意義(P>0.05)。2組患者在治療前后分別進行KPS評分，治療組總改善率為65%(13/20)，對照組總改善率為40%(8/20)，治療組生活質量總改善率明顯高于對照組(P<0.05)。

2.2 免疫功能評價結果 治療前，治療組與對照組體液免疫指標IgG、補體C3、補體差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，治療組補體C3、C4水平明顯高于對照組(P<0.05)，治療組IgG較治療前顯著升高(P<0.05)。見表2。

組別IgG補體C3補體C4治療前 對照組12 10±4 171 10±0 260 25±0 11 治療組11 94±3 501 08±0 340 25±0 06治療后 對照組12 78±2 931 09±0 240 26±0 13 治療組12 82±3 32?1 18±0 37#0 29±0 09#與組內治療前比較，?P<0 05；與對照組治療后比較，#P<0 05

治療前，治療組與對照組細胞免疫指標CD3、CD4、CD8、CD4/CD8差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，治療組CD3、CD4、CD8水平明顯高于對照組(P<0.05)，治療組CD3、CD4水平較治療前顯著升高(P<0.05)。見表3。

組別CD3CD4CD8CD4/CD8治療前 對照組68 16±6 4840 97±8 4524 40±4 951 78±0 63 治療組66 96±11 5036 36±11 2426 72±9 571 60±0 98治療后 對照組73 65±8 81?45 45±14 5323 93±5 062 00±0 82 治療組75 88±14 24?#47 72±9 86?#27 48±8 91#1 93±1 19與組內治療前比較，?P<0 05；與對照組治療后比較，#P<0 05

治療前，治療組與對照組惡病質因子IL-1、IL-6、TNF-α水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，治療組IL-1、IL-6、TNF-α水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

組別IL?1IL?6TNF?α治療前 對照組3 21±0 842 89±1 527 95±1 39 治療組3 15±0 514 46±3 307 48±1 60治療后 對照組3 64±1 153 27±1 778 44±1 84 治療組3 02±0 54?3 10±0 77?7 21±2 85?與對照組治療后比較，?P<0 05

2.3 放療反應評價結果 治療后，治療組患者血象分級低于2級有16例，而對照組患者血象分級處于2級及以上有12例，表明治療組血象較對照組受放療損傷程度低。見表5。

表5 各組惡性腫瘤患者治療后血象比較(n)

組別n血象分級0級1級2級3級4級對照組2008642治療組20313310

治療1個月后，對所有患者進行隨訪，隨訪率100%。對照組2級以上放射性肺損傷發生情況[12例(60%)]明顯高于治療組的4例(20%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 各組惡性腫瘤患者治療后放射性肺損傷發生情況(n)

組別n放射性肺損傷0級1級2級3級4級對照組2053831治療組20106400

3 討 論

γ-刀放射治療是目前治療胸部腫瘤的重要治療手段，可降低腫瘤的復發轉移和死亡率，提高患者的局部控制率，改善患者生活質量。本研究結果顯示治療組和對照組在接受γ-刀治療后均取得較好的疾病控制率，與相關文獻報道結果一致[14-16]。在放射治療過程中，部分肺組織因受到一定劑量的射線照射而引起不同程度的放射性損傷，一般發生在放療1個月后，主要表現為急性放射性肺炎和慢性肺間質纖維化。嚴重的放射性肺損傷會影響患者的治療療效、生活質量甚至導致死亡[17-19]。并且因人體造血系統對放射線極其敏感，放射治療對血變化影響較大，多引起白細胞計數及血小板計數不同程度的下降[20-22]。放療引起的各類不良反應嚴重限制了放療劑量及放療作用，因此如何有效預防或降低放療不良反應，是提高放療療效和改善患者生活質量的關鍵。

相關文獻報道，參附注射液結合放化療治療能減輕放化療的不良反應，改善機體狀況，提高治療療效。參附注射液主要成分為人參皂苷和烏頭堿類，其具有益氣溫陽、益氣固脫等多重作用，不僅可以提高放化療療效，使腫瘤細胞更多凋亡，而且還可以促進造血干細胞的增殖分化，減輕血液中的不良反應。中醫認為，放射性肺損傷發病機制為陰傷、氣虛、血瘀，故參附注射液的回陰救逆功效可對放射性肺損傷有辯證治療作用[23-24]。尚無文獻報道參附注射液聯合γ-刀放療的臨床療效研究，故本試驗創新性地開展這項研究，旨在探討參附注射液在胸部γ-刀放療中的臨床作用。

本研究結果顯示，治療組高級別放射性肺損傷發生率明顯低于對照組。其結果與相關文獻報道參附注射液中的人參皂苷可激活蛋白激酶及鈣調蛋白，促進肺表面活性物質合成，從而降低肺損傷的結果相符[25-27]。治療后，對照組血中白細胞、血小板均有不同程度下降，白細胞下降尤為明顯，而治療組無明顯下降且各指標水平均明顯高于對照組。其結果與相關文獻報道參附注射液可促進骨髓干細胞分化增殖和改善骨髓造血微循環，對骨髓抑制有一定的保護作用結果相一致[3,28]。體液免疫測定的3項指標結果顯示，治療后治療組補體C3、補體C4水平明顯高于對照組，IgG水平差異無統計學意義。補體C3、C4主要參與補體傳統途徑活化作用，其結果提示參附注射液可提高患者補體水平，與相關文獻報道參附注射液可明顯調節晚期腫瘤患者的補體水平結果相符[7-8]。細胞免疫測定結果顯示，治療后對照組CD3、CD4、CD8水平明顯低于治療組，且治療組CD3、CD4水平較治療前顯著性升高。其結果說明參附注射液可提高機體細胞免疫功能，改善機體免疫狀態，與相關文獻報道結果一致[9,29]。惡病質細胞因子測定結果提示，治療后治療組各惡病質細胞因子水平均明顯低于對照組。已有多項研究表明，IL-1、IL-6、TNF-α在放射性肺損傷中具有重要意義，在發生放射性肺損傷的患者中IL-1、IL-6、TNF-α均表現為高表達[30-31]。對照組在治療后各指標均有不同程度升高，呈現高表達狀態，高級別放射性肺損傷發生率明顯高于治療組，與相關文獻報道結果相符。總生存期隨訪分析結果顯示2組患者差異無統計學意義，考慮到試驗樣本量不多，且1年隨訪生存期不長，可能影響試驗結果。后續考慮擴大樣本量，延長隨訪時間，進行更為深入研究。

本試驗旨在研究參附注射液在γ-刀放療治療惡性腫瘤的臨床作用，其結果初步表明，γ-刀放療期間聯合參附注射液，不僅可降低高級別放射性肺損傷的發生率，減少患者痛苦，提高患者生活質量，而且在一定程度上可以改善患者免疫功能，調節免疫狀態，可作為放療的輔助治療手段治療惡性腫瘤，具有臨床獲益。本試驗后期將擴大樣本量，選擇單病種，延長試驗周期，增加總生存期、生存曲線函數等評價指標，更深入研究參附注射液在放射治療惡性腫瘤過程中的短期及長期效應。

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(本文編輯：葉華珍； 英文編輯：王建東)

Clinical effect of shenfu injection combined with γ-knife in chest radiotherapy

SHEN Hong1,YAO Lu1, LIU Jian-hong2, SONG Lin-lin1, LIU Chuan-xiang1, YANG Ai-zhen1, YANG Wen-xin1

(1.EmergencyDepartment,the81thHospitalofPLA,Nanjing210002,Jiangsu,China；2.OutpatientDepartment,theRocketGeneralHospitalofPLA,Beijing100820,China)

Objective To observe the clinical effect of shenfu injection combined with γ-knife in the treatment of chest malignant tumor. Methods 40 malignant tumor patients with chest lesions were randomly divived into 2 groups. The treatment group was given shenfu injection combined with γ-knife radiotherapy, and the control group was given γ-knife radiotherapy. To compare clinical curative effect and side effect of the two groups Results The DCR had no significant difference in the two groups (P>0.05) with the treatment group 65% and the control group 50%. The OS of the two groups was not significantly different(P>0.05). After the therapy, the improvement of the quality of life in the treatment group was significantly higher than that in the control group (P<0.05). The treatment group was 65% and the control group was 40%. After the therapy, the humor immunity, cellular immunity, cachexia cytokine of the treatment group were improved significantly than those of the control group (P< 0.05). The high-level RILI incidence in the treatment was significantly lower than that in the control group (P<0.05). The treatment group was 20% and the control group was 60%. Conclusion The shenfu injection can reduce the side effects caused by γ-knife radiotherapy. The quality of life and the immune function in the treatment group are significant improved. The shenfu injection has a certain clinical benefit.

Shenfu injection; γ-knife; Chest radiotherapy; Clinical effect

1.210002南京，解放軍第81醫院急診科；2. 100820北京，火箭軍總醫院禮士路門診部

劉建紅，E-mail：jhliuluan@sina.com

申 紅,姚 露, 劉建紅,等.參附注射液聯合胸部γ-刀放療的臨床療效觀察[J].東南國防醫藥，2017,19(3):243-247.

R730.55

A

1672-271X(2017)03-0243-05

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.03.005

2017-02-23;

2017-04-12)