用藍牙連接生命

文/本刊記者 郭瀟雅

用藍牙連接生命

文/本刊記者 郭瀟雅

用手機藍牙調控開關，讓神經元像燈泡一樣易被控制，醫學科技再次挑戰了人們的想象極限。

惡性室性心律失常是心臟性猝死的主要原因，且無有效治愈方法，我國每年心臟性猝死人數超過54萬。

惡性心律失常患者，往往會因心臟交感神經過于“活躍”而發生猝死。若制造出一種無線光遺傳學刺激儀，通過體外無線供能，控制刺激儀的打開或關閉，從而調節心臟交感神經活性，那么當患者感覺心臟不適、死亡臨近時，可迅速自行使用智能手機等體外設備，連接藍牙，打開刺激儀開關，抑制過度活躍的心臟交感神經系統，提前阻斷惡性心律失常的發生，從而挽救生命。日前，武漢大學人民醫院心內科的一項最新研究成果，為這一設想提供了科學依據。

3月18日，在第66屆美國心臟病學會年會上，該院研究團隊代表余鋰鐳副教授匯報的《心臟交感神經活性的光遺傳學調控技術防治室性心律失常》，位居中國區原創研究評分之首，引起與會122個國家的心血管領域權威專家的關注。

科研創新攻堅克難

光遺傳學技術是以基因工程為手段，以病毒為載體工具，將光敏蛋白基因導入特定細胞中，如神經細胞，使之融合光敏感蛋白。光敏感蛋白在相應波長的光照刺激下，會分別對陽離子或者陰離子的通過產生選擇性，從而造成靶細胞膜內外的膜電位發生變化，最終達到調控神經活性的目的。

據了解，目前光遺傳學技術在一些發達國家已有臨床應用，但并無將該技術應用于調控自主神經系統，治療心血管疾病的案例。2015年下半年，武漢大學人民醫院心內科在國家自然科學基金重點項目（81530011）的資助下，開始著手這項國際最前沿技術的開發與創新。

研究團隊由江洪教授帶領，共有成員21人，包括教授1人，副教授3人，中級職稱3人，博士研究生8人，碩士研究生6人。為了盡快完成科研項目，江洪以其獨特的管理模式進行團隊管理。

一是團隊內部每周定期組織至少兩次的學術交流討論會，成員們將自己所讀的專著文獻在會上分享，相互交流心得體會，提高團隊學習能力；二是培養團隊責任共擔意識，一同承擔責任，一同承擔風險；三是構建團隊內部信任機制，在工作時間、科研方式、解決問題策略、創新渠道和手段等方面，給予充分的選擇權和自由度，讓每位成員足以發揮各自特長；四是強化溝通，集體攻關，遇到問題時集思廣益、群策群力、博采眾長，共同商量可行性方案；五是注重人才培養，鼓勵成員們出國深造，通過科研培養人才，通過人才培養攻克科研。兩年中，團隊成員已先后在哈佛大學、梅奧醫學中心、加州大學洛杉磯分校、印第安納大學等海外名校完成了學習交流。

得益于江洪有效的團隊管理，該研究項目進展很快。研究人員發現，以病毒為載體，將光敏感蛋白基因輸送入心臟交感神經節內的神經細胞中，當受到特殊的黃綠光照刺激時，心臟交感神經的細胞膜興奮性會顯著降低。然而，感染細胞的病毒種類繁多，到底該選哪種病毒來感染靶細胞，使細胞能安全、穩定地表達光敏感蛋白呢？

對此，研究團隊查閱了大量文獻，進行了多次討論交流，并且結合本研究中動物模型的實際情況，最終選定以腺相關病毒（AVV）為載體。該病毒是目前唯一一個被美國國立衛生研究院（NIH）評為最安全級別（RG1）的病毒受體，目前還未發現野生型的AVV致病。此外，其本身的免疫抗原性基本不會引起免疫排斥，因而，相對于其他病毒來說，AVV的優勢十分明顯。為了進一步保證生物安全性，研究團隊重組了AVV病毒，去除了野生型AVV的大部分基因，使其進入細胞后，如果不插入基因組，便完全沒有了致癌性。

江洪對記者說道，與傳統干預神經活性的方法相比，光遺傳學技術可以通過光學方法，無損傷地精準控制特異神經元的活動。它具有三個顯著特點：一是時空精確性，可實現毫秒級別的精準操控，對特定細胞群控制效果好；二是雙向可調性，使用不同光譜的波段，不僅可使細胞興奮，也可抑制細胞；三是高可控性，通過改變光刺激的強度、頻率、脈寬、持續時間等要素，可對靶細胞實現隨意性精準調控。

研究人員在進行光遺傳學技術實驗。

科研成果匠心獨運

目前，該研究項目尚處于臨床前動物實驗階段，研究團隊已經用光遺傳學技術精準可控地抑制了LSG神經活性，并且發現光遺傳技術抑制LSG神經活性顯著減少了心梗后室性心律失常事件。

余鋰鐳副教授告訴記者，該研究是全球首次將光遺傳學技術應用于調控心臟自主神經活性，并驗證了其對心梗后室性心律失常的有效防治作用，研究成果已經形成論文，正在等待Journal of the American College of Cardiology (JACC)雜志的審核。

此外，研究團隊發明了一個基于光遺傳原理的小型植入式無線神經調控系統，對神經尤其是心臟自主神經進行精確調控，進而再平衡自主神經功能。此系統包含病毒載體系統，不但可使目標區域特異性表達光敏感蛋白，而且，包裝于生物相容性材料內的植入式LED陣列，也可以接收無線能量和系統供能，進而能夠發射出光敏感蛋白最適波長的光照。此外，本系統還包括一個體外無線供能系統，系統內置APP和控制器，控制器可調控刺激參數，APP可作為交互平臺使用，具有連接WIFI接收網絡的功能。據了解，團隊研發的這套系統目前已申請專利（專利號：201710113614.4）。

江洪表示，從產品性能上來看，該專利小型化、輕量化、產熱少，可完全植入人體，屬體外無線調控系統，除可用于調控心臟自主神經外，還可用于控制中樞神經、頸部迷走神經，用來治療抑郁癥等疾病，可以說，光遺傳學所能應用的領域均可使用該系統。

江洪認為，目前由于該研究仍屬于動物實驗研究，要想將這一研究轉化到臨床應用上，仍須在光刺激設備的參數、手機藍牙智能調控等多方面進行探索和完善。

對于研究成果的轉化，首先應該確保產品的安全性。例如，因為手機中毒、兒童玩耍、信號干擾等可能導致手機藍牙調控出現問題，對此，江洪希望手機軟件開發商能開發出一款安全智能軟件，不僅要自帶殺毒功能，而且需要具備機主指紋識別功能，待驗證使用人身份后，才可開啟手機藍牙調控功能。同時，在手機主界面上以定時提醒的方式，提醒使用者盡量不要靠近微波爐、無線電話等信號干擾源，防止手機藍牙信號受到干擾，從而造成事故。

下一步，研究團隊將尋找有實力的手機軟件生產商，與之開展深度合作，盡快生產出樣品，先在臨床前動物模型上做大規模實驗，評估產品的安全性及有效性后，再招募一定數量的志愿者，進入臨床試驗階段。