紅花逍遙片治療抗精神病藥致高催乳素血癥隨機對照研究

曾德賓 葉亮 陳圣麗 黃茲 高洪亮

（海南省安寧醫院精神病區三科海口 570206）

紅花逍遙片治療抗精神病藥致高催乳素血癥隨機對照研究

曾德賓 葉亮 陳圣麗 黃茲 高洪亮

（海南省安寧醫院精神病區三科?？?570206）

目的：探討紅花逍遙片與阿立哌唑對女性精神分裂癥患者服用利培酮所致高催乳素血癥的影響及其安全性。方法：將利培酮治療導致高催乳素血癥的80例女性精神分裂癥患者隨機分為紅花逍遙片組和阿立哌唑組，紅花逍遙片組40例應用紅花逍遙片（1.56 g/次，3次/d）治療，阿立哌唑組40例應用阿立哌唑治療。分別在入組時及治療4周后觀察兩組PANSS癥狀評分、催乳素含量。結果：紅花逍遙片組完成39例，阿立哌唑組完成40例，兩組在治療前PANSS評分及催乳素無顯著差異，治療后紅花逍遙片組血清催乳素明顯低于入組前（t=18.340，P=0.000），阿立哌唑組血清催乳素明顯低于入組前（t=16.931，P=0.000），治療后兩組血清催乳素水平無明顯差異（t=0.431，P=0.667）。結論：紅花逍遙片與阿立哌唑均能降低利培酮所致高催乳素水平，安全性好。

高催乳素血癥；利培酮紅；花逍遙片；阿立哌唑

1 對象與方法

1.1 對象選擇2015年6月～2016年7月在海南省安寧醫院就診的女性患者80例。篩查標準：（1）符合國際精神障礙統計分類手冊（ICD-10）精神分裂癥的診斷標準；（2）年齡18～49歲，月經規律，血清催乳素低于30 ng/m l者；（3）近3個月內無利培酮應用史；（4）患者本人或其法定監護人簽署知情同意書；（5）符合海南省安寧醫院倫理委員會制定的倫理學標準并得到批準。排除標準：（1）患有嚴重不穩定神經系統、心、肝、腎、內分泌、血液系統等軀體疾??；（2）繼發于其它疾病的閉經；（3）妊娠、哺乳期婦女；（4）入選前4周內服用過乙烯雌酚、黃體酮者。入組標準：篩查合格后服用利培酮4周后查血清催乳素高于30 ng/m l即入組。80例患者入組前使用隨機數字表，以就診時間順序進行編碼入組，實際完成79例，分為紅花逍遙片組39例和阿立哌唑組40例。

1.2 兩組基線資料比較兩組患者在治療前，一般人口學資料在年齡、受教育年限、病程年限、住院次數以及入組前所用對應氟哌啶醇當量上差異無統計學意義（P＞0.05），兩組患者在治療前，PANSS評分及催乳素水平上差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

項目紅花逍遙片組（n=39）阿立哌組唑組（n=40）t P年齡受教育年限病程年限住院次數入組前對應氟哌啶醇當量（mg）治療前PANSS評分（分）治療前催乳素水平（ng/m l）31.2±9.013 9.775±2.913 4.875±2.015 3.57±2.011 13.60±3.160 55.025±6.379 82.067±13.315 29.85±9.390 9.950±2.417 4.625±1.957 3.55±2.536 13.35±2.815 54.700±6.406 81.742±14.944 0.656 -0.292 0.563 0.062 0.374 0.227 0.103 0.514 0.771 0.575 0.951 0.710 0.821 0.918

表2 兩組治療前后PANSS、催乳素水平比較（±s）

表2 兩組治療前后PANSS、催乳素水平比較（±s）

組別項目治療前治療后紅花逍遙片組阿立派唑組PANSS評分（分）催乳素水平（ng/m l）PANSS評分（分）催乳素水平（ng/m l）55.030±6.379 82.067±13.316 54.700±6.406 81.742±14.945 55.974±6.765 32.280±10.626 62.780±12.058 31.202±11.536 t P -0.642 18.393 -3.740 16.931 0.523 0.000 0.000 0.000

1.3 方法

1.3.1 給藥方法本研究采用開放性、平行對照的方法進行。患者篩查合格后，服用利培酮治療精神癥狀4周。4周后符合入組條件的隨機分為兩組（利培酮原劑量不變）：紅花逍遙片組予紅花逍遙片（國藥準字Z20080299，每片0.39 g）3次/d，每次2片；阿立哌唑組予以阿立哌唑10mg，1次/d。臨床研究期間不允許合并使用任何其他抗精神病藥物、其他調經藥。兩組治療觀察4周。

1.3.2 療效評價所有患者分別在篩查時、入組時、研究結束（入組第4周末）各進行一次血清催乳素測定，入組時、研究結束分別進行一次評定陽性與陰性癥狀量表（PANSS）、不良反應量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）。以上量表均由3名精神科醫生在入組時（治療前1天）及入組第4周末各進行1次評定，均獨立完成，測試前經過一致性培訓。

1.3.3 統計學方法將所得資料建立數據庫，以SPSS11.5統計軟件進行一般性描述分析，計數資料以%表示，采用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后PANSS、催乳素水平比較紅花逍遙片組治療前后催乳素水平有顯著差異，有統計學意義（P＜0.001）；阿立哌唑組PANSS評分及催乳素水平治療前后均有顯著差異，差異有統計學意義（P＜0.001）。兩組治療后PANSS評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組治療后催乳素水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.2治療前后高催乳素血癥臨床癥狀的比較紅花逍遙片組39例患者中，治療前23例出現臨床癥狀，具體表現為月經過少、月經延遲、閉經、溢乳，治療后減少為5例；阿立哌唑組40例患者中，治療前24例出現臨床癥狀，治療后減少為8例。兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

泌乳素（PRL）是垂體前葉嗜酸細胞所分泌的用以維持泌乳的一種多肽類激素,主要作用為促進乳腺生長發育，維持泌乳，參與機體生殖功能調節，直接影響機體內分泌與代謝功能，調節機體免疫機能等?？咕癫∷幬锼赂叽呷樗匮Y（HPRL）的發生與性別、年齡、藥物種類（以利培酮、舒必利常見）及劑量等相關[1～2]。發病機制可能是抗精神病藥物阻斷垂體前葉D2受體而減弱多巴胺抑制泌乳素細胞的分泌，導致催乳素水平升高。但須注意與嚴重應激或抑郁狀態、妊娠、甲狀腺功能減退癥、腎衰竭、垂體腫瘤及卵巢病變等進行鑒別診斷[3]。另一方面也可能與抗精神病藥可引起甲狀腺水平低下從而反饋地引起促甲狀腺激素的增高而刺激PRL的分泌[4]。尤其是女性精神分裂癥患者服用抗精神病藥物后，常出現高泌乳素血癥的臨床癥狀，如乳房脹痛、泌乳、月經不調、性功能障礙、生殖功能及代謝功能造成較大的影響，增加心理負擔，進一步影響患者服藥依從性，導致精神分裂癥復發率的增加[5]。

高催乳素血癥主要臨床表現對應中醫的閉經、不孕、泌乳、月經不調等病癥，中醫病機認為，腎–沖任胞宮之間的平衡是維護正常月經及生殖生育的重要環節。高催乳素血癥（HP）所出現的閉經、低雌激素水平癥狀及不孕，屬于“腎虛、肝郁、脾虛”范疇。肝氣逆亂，氣血不下行胞宮化為經血反循肝經逆上化為乳汁；腎為癸水，肝為乙木，而乙癸同源，腎陰虧損而肝失濡養，失其疏達之職，則郁而阻滯，經血不能下達而經閉乳溢；肝郁則不能舒達脾土，脾失健運，痰濕內阻；肝郁則氣滯血瘀。故本病發病機制應以腎虛為本，肝郁相兼為病，所產生的一系列臟腑功能失衡的證候。（1）腎虛。素體腎虛或房勞多產，或久病及腎，服用某些西藥后致腎虛，腎虛則閉藏失職及氣化功能受累，不能使臟腑–天癸–沖任–胞宮功能協調，故經血不能下達胞宮而上行溢乳。（2）肝郁?；颊呔褚钟?，情緒不暢，肝郁化火；或肝經濕熱；或性情急躁，怒氣上沖則氣血運行逆亂，不循常經反隨肝氣上人乳房化為乳汁。（3）脾虛。素體脾虛，或飲食、勞倦傷脾，脾胃虛弱，運化失職，水濕停聚為濕為痰，阻滯沖任氣血，或脾虛統攝失職，氣血紊亂發為本病。由于腎為先天之本，脾為后天之本；肝藏血，主疏泄；腎藏精，主封藏，肝腎同源；脾之運化有賴肝木之條達，三臟在生理上相互協調，病理上則互為影響。氣郁（滯）可致瘀血，痰濕阻滯亦可致瘀，濕、痰、郁、瘀既可影響上述臟腑的功能，又是上述臟腑功能失調的主要病理產物[6]。利培酮所致高泌乳素血癥在臨床辨證也絕大多數屬于上述癥候。

抗精神病藥物所致HPRL的治療包括停用致病藥物，降低藥物劑量，換用致HPRL風險較低的藥物，也可給予多巴胺受體激動劑、中藥或低頻重復經顱磁刺激。有研究[7～8]發現，阿立哌唑作為一種新型抗精神病藥，它對多巴胺自身受體有部分激動作用，對突觸后膜D2受體有拮抗作用，可有效維持PRL自身負性短反饋調節機制的完整性，起到降低高催乳素血癥的作用。本研究結果顯示，阿立哌唑可以降低利培酮所致高催乳素水平，而且不影響其治療效果，安全性好，與報道相一致。

紅花逍遙片由（當歸、白芍、白術、茯苓、紅花、皂角刺、竹葉柴胡、薄荷、甘草）等中藥組成，具有補益、養血、活血、調經等功效。其基礎方逍遙散出自《太平惠民和劑局方》，主治病證或為土虛，或為血少而致肝郁，氣不達于內外，“郁則火動”攻竄上下。所治療疾病符合高催乳素血癥的中醫病機和臨床表現。紅花逍遙片是在原方基礎上加味而成。方以柴胡、薄荷為君藥，疏肝解郁，以順肝之性。柴胡輕清升散，斡旋大氣；薄荷辛香走散，尤善解憂郁，研究發現薄荷可能會使子宮收縮加強，同時薄荷醇可使柴胡的吸收速率增大，所謂逍遙散無薄荷則藥效去其半。臣以紅花、皂角刺、當歸、白芍之味。紅花、皂角刺活血化瘀，疏通經絡；紅花善通利經脈，為血中氣藥；皂角刺性善開泄，活血而又消散，可散肝郁之熱。二藥亦通亦散，與君藥一氣一血，使氣血調暢。紅花可以興奮大鼠子宮平滑肌的作用，使子宮質量明顯增加，是良好的雌激素受體調節劑，對雌激素具有雙相調節作用。當歸所含阿魏酸可抑制垂體分泌黃體生成素和泌乳素，有抗促性腺激素作用；白芍可刺激雌激素合成素的分泌，而促使雌二醇分泌。甘草中的甘草甜素有雌激素樣作用，具有抑制小鼠生殖腺產生睪酮的作用[9]。研究證明紅花逍遙片可改善圍絕經期綜合征及乳腺增生等臨床癥狀[10～11]。本研究發現紅花逍遙片與阿立哌唑均可改善由利培酮所致的高催乳素血癥療效，提示方中所含藥物分別作用于垂體、卵巢、子宮、雌激素受體等各個靶點，而體現調節激素分泌平衡的作用。

本研究結果顯示，兩組患者在治療前，PANSS評分及催乳素水平上差異無統計學意義（P＞0.05），經4周治療后，兩組催乳素水平均有顯著下降（P＜0.001），兩組之間無顯著差異（P＞0.05），提示紅花逍遙片及阿立哌唑對利培酮所致的高催乳素血癥有治療作用，兩者之間療效相當。治療前后紅花逍遙組PANSS評分無顯著差異（P＞0.05），阿立哌唑組治療后較治療前有增加，差異有統計學意義（P＜0.001）；治療后在高催乳素血癥臨床癥狀表現方面，兩組均較治療前有顯著改善，兩組間無顯著差異性，提示紅花逍遙片組在治療前后，精神癥狀嚴重程度無明顯改變，阿立哌唑組治療后精神癥狀較前有所加重，可能是抗精神病藥物治療劑量過大加重其鎮靜作用、錐體外系不良反應，進一步加重患者的陰性癥狀。綜上所述，紅花逍遙片治療利培酮所致高催乳素血癥與阿立哌唑作用相當，安全性好，亦不影響精神癥狀的治療。本研究不足之處在于：觀察樣本量偏小，未對入組對象進行證行中醫辨證，而且觀察血清催乳素時點較少，對了解利培酮所致高催乳素血癥的治療過程仍有很大局限性。

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R749.3

B

10.13638/j.issn.1671-4040.2017.04.021

2017-02-15）