核酸生物標志物專利分析

胡文彬

核酸生物標志物專利分析

胡文彬?

本文對近年來我國涉及人類疾病的核酸生物標志物的專利申請狀況進行了分析，通過對專利申請量、專利審查狀態、主要申請人、技術主題、應用領域進行統計，力圖全面系統地反映核酸生物標志物領域專利技術的發展及現狀，剖析相關專利技術在發展中存在的問題，并針對這些問題提出了改進建議，以期對我國精準醫療的發展以及知識產權戰略的實施提供參考。

核酸生物標志物基因專利申請精準醫療

一、引 言

自從美國總統奧巴馬在2015年1月20日國情咨文演講中談到了“人類基因組計劃”所取得的成果，并宣布了新的項目——精準醫療計劃后，“精準醫療”的概念在全球引發熱議。對于精準醫療的定義業內有著多種見解。美國國立衛生研究院（NIH）對精準醫療的定義為:精準醫療是一個建立在了解個體基因、環境以及生活方式的基礎上的新興疾病治療和預防方法。而中國工程院院士詹啟敏指出，所謂精準醫療，就是應用現代遺傳技術、分子影像技術、生物信息技術，結合患者生活環境和臨床數據，實現精準的疾病分類和診斷，制定具有個性化的疾病預防和診療方案，包括對風險的精確預測、對疾病的精確診斷、對疾病的精確分類、藥物的精確應用、對療效的精確評估、對療后的精確預測等。

從精準醫療的上述定義可知，精準醫療是以個體化醫療為基礎，隨著基因組測序技術的發展以及生物信息與大數據科學的交叉應用而發展起來的新型醫學概念與醫療模式。其本質是通過基因組、蛋白質組等組學技術和醫學前沿技術，對于大樣本人群與特定疾病類型進行生物標記物的分析與鑒定、驗證與應用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點，并對疾病不同狀態和過程進行精確分類，最終實現對疾病和特定患者進行個體化精準治療的目的，提高疾病診治與預防效益。

從上述精準醫療本質的表述中可知，生物標志物的分析與鑒定是實現精準醫療的關鍵。在精準醫療的框架下，未來幾乎每個藥物、疾病和治療方案都要先通過分子檢測對人群加以有效區分，因此生物標志物的開發勢在必行。

本文以SOOPAT數據庫公開的核酸生物標記物的全部專利申請為數據分析基礎，對核酸生物標記物領域國內、國外來華專利申請狀況進行了統計和分析，同時部分分析主題以美國的核酸生物標志物專利申請為對照，以期對我國精準醫療的發展以及知識產權戰略的實施提供參考。

二、研究方法

以SOOPAT中收錄的國內申請人和國外申請人向中國國家知識產權局提交并公開的涉及人類疾病核酸生物標志物的全部專利申請為數據檢索范圍，以關鍵詞（診斷、治療、標志物、標識、標記、靶標、血液、組織、尿液、循環腫瘤細胞、exosome、循環腫瘤DNA、ctDNA、游離DNA、cfDNA、tRNA、rRNA、基因、lncRNA、miRNA、mtDNA、突變、表達量、表達水平、含量、SNP、單核苷酸多態性、缺失、插入、拷貝數、甲基化、藥物敏感性、藥物反應性、治療反應性、應答、響應、耐藥）和分類號（C12Q 1/68）為主要檢索信息手段來獲取初始專利申請信息。由于上海博德基因開發有限公司、上海博道基因技術有限公司、上海博容基因開發有限公司在2000年前后申請的大量核酸專利僅僅保護了核酸序列并沒有研究核酸功能而導致專利申請無一被授權，因此將上述3家公司申請的核酸專利視為無效專利。從檢索到的初始專利申請信息中排除上述3家公司的無效專利信息后，共獲得11936篇文獻用于本文的分析。檢索時間截至2016年11月21日。

以Lindenpat數據庫中收錄的在美國申請并公開的涉及人類疾病核酸生物標志物的全部專利申請為數據檢索范圍，利用檢索式“TAC=（Diagnostic OR treatment OR markers OR mark OR target）AND IPC=（C12Q1/68）AND AC=（US）”檢索獲得的22 779件美國專利申請用于本文的分析。

三、專利申請情況分析結果

（一）專利年度申請量趨勢分析

截至2016年11月21日，中國的核酸生物標志物專利申請共有11 936件，其中，最早的為1985年遞交的1件專利申請。1992年之前，核酸生物標志物專利的年申請量在5件以下，之后核酸生物標志物專利的申請量逐年遞增，到1998年專利申請量達到了61件。隨著新世紀一天天臨近，人們對于基因技術的研究與開發產生了越來越濃厚的興趣。許多富有遠見和實力的工業界巨頭普遍看好基因技術廣闊的發展前景和優厚的投資回報，紛紛把投資和發展的重點轉向基因技術領域，并由此在全球掀起了投資基因工程的熱潮，在基因開發熱潮的影響下，1998年之后的核酸生物標志物專利申請量則進入了快速增長期，到2003年核酸生物標志物專利數量達到了441件。核酸生物標志物專利數量在經歷了2003～2007年的小小波動之后，再次呈現快速增長趨勢，到2014年申請量增至1257件。鑒于精準醫療浪潮襲來，國內外加大了對生物標志物專利的研發投入力度，我們相信未來核酸生物標志物專利的申請量會繼續猛增（見圖1）。圖1中2015年和2016年的數據有所降低，是由于專利申請延遲公開所造成的。

圖1 中國核酸生物標志物專利年申請量趨勢

圖2 中國與美國的核酸生物標志物專利年申請量趨勢對比

另外，我們統計了核酸生物標志物專利在美國的申請情況。截至2015年，美國的核酸生物標志物專利申請量為22 779件，中國的核酸生物標志物專利申請量為11 087件，申請總數相差2倍。通過分析圖2可知，美國的核酸生物標志物專利申請量在很長的一段時間內遙遙領先于中國，直到2010年中國的核酸生物標志物專利申請量與美國的基本持平，而此時的申請量才與美國在2000年申請的核酸生物標志物專利數量相當。以上數據表明中國在核酸生物標志物領域的相關技術發展速度遠遠落后于美國。

（二）專利案件審查狀態分析

經統計分析，在11 936件中國核酸生物標志物專利申請中，處于授權維持狀態的專利為3 204件，未繳年費的授權專利為930件，屆滿的授權專利為17件，占全部申請量的34.8%；撤回的專利為21件，視為撤回的專利為2 872件，占全部申請量的24.2%；駁回的專利為1 036件，占全部申請量的8.7%；視為放棄的專利共64件，占總申請量的0.5%；處于首次未結案狀態的專利為3 792件，其中，公開狀態的專利387件，處于實質審查狀態的專利為3 405，全部申請量的31.8%。（見圖3）在已經審結的專利申請中，核酸生物標志物專利申請的授權率為51.8%；撤回率為35.5%，駁回率為12.7%，（見圖4）另外，核酸生物標志物專利申請的維持率為39.3%。以上數據表明，核酸生物標志物專利授權前景可觀，但由于部分授權專利質量不高，因此不再維持。

圖3 核酸生物標志物專利申請案件審查狀態

圖4 已審結的核酸生物標志物專利申請案件審查狀態

（三）專利申請人排名分析

中國核酸生物標志物專利申請的前20位申請人排名及各類申請人申請量占比見圖5和圖6。復旦大學、上海人類基因組研究中心、浙江大學分別位列第1位、第2位、第3位，可見上述單位在核酸生物標志物的研發中具備一定優勢，相關企業可以尋求與上述單位的合作開發；北京泱深生物信息技術有限公司位列第4位，在涉足核酸生物標志物領域的企業中排名第1位，該公司的專利申請最早開始于2014年，表明該公司對核酸生物標志物的研究雖然起步晚，但是投入力度很大，核酸生物標志物的研發是該公司近年來的研發重點。芮屈生物技術（上海）有限公司、上海交通大學、武漢大學、中國科學院上海生命科學研究院、中山大學、霍夫曼-拉羅奇有限公司、深圳華大基因科技有限公司、中南大學、中山大學達安基因股份有限公司、中國檢驗檢疫科學研究院、中國人民解放軍第二軍醫大學、揚州大學、北京大學、中國人民解放軍總醫院、南京醫科大學、清華大學分別位列第5位至第20位。前20位申請人中高校和科研院所占14席、公司占5席、醫院占1席。國內申請人占19席，外國申請人僅占1席。

同時統計了美國核酸生物標志物專利申請量排名，見圖7。數據顯示，美國核酸生物標志物專利申請量前15位的申請人中，公司占11席、大學占4席。數據表明，美國核酸生物標志物專利申請以企業為主，核酸生物標志物技術的產業化程度高。（見圖8）

圖5 中國核酸生物標志物專利申請人排名

圖6 中國核酸生物標志物專利不同類型申請人專利申請數量占比

圖7 美國核酸生物標志物專利申請人排名

圖8 美國核酸生物標志物專利不同類型申請人專利申請數量占比

上述分析結果反映了中國核酸生物標志物領域專利申請的幾個問題。

（1）中國核酸生物標志物專利申請以國內高校和科研院所為主。高校和科研院所本身具有強大的技術實力和優秀的科研隊伍，利用自身的技術優勢，在該領域開展了大量的研究和開發工作。

（2）企業對核酸生物標志物研究關注度不高。企業總申請量比高校和科研院所的總申請量少很多。

（3）與美國相比，中國核酸生物標志物相關技術更多停留在研發層面，市場推廣應用還處于起步階段，產業化程度嚴重不足。高校和科研院所在研發能力上具有一定優勢，但在推動產業化時往往缺少動力和資金保障，作為市場主體的企業應該尋求與上述高校和科研院所合作，推動高校和科研院所的專利市場化。

（4）醫院在核酸生物標志物相關技術上的研發投入力度小，醫院擁有大量的臨床病例樣本，應利用其優勢資源增加在核酸生物標志物研究方面的投入。

（四）專利技術主題分析

1.核酸生物標志物類型分析

統計11 936件中國核酸生物標志物專利申請中涉及基因、miRNA、rRNA、cfDNA、tRNA、lncRNA ctDNA mtDNA的專利數量，分別計算每種類型的核酸生物標志物專利申請數量在以上幾種類型核酸生物標志物專利申請總數中的占比，統計結果見圖9。

統計結果顯示，對于基因標志物的研究投入較大，關注度高，而對其他類型標志物的研究投入少，關注度低。這與基因種類多，基因相關技術發展快（尤其是基因組測序和轉錄組測序技術的發展）有直接關系。其中，值得關注的是cfDNA和ctDNA的研究，雖然到2016年11月21日為止，上述兩種類型標志物的專利申請量少，但是cfDNA和ctDNA標志物的研究起步較晚，隨著人們對早期無創診斷技術的需求越來越迫切，加上測序技術的發展與成熟，未來幾年內，cfDNA和ctDNA標志物的研究將成為研發熱點。

2.核酸生物標志物來源分析

統計11 936件中國核酸生物標志物專利中不同來源的核酸生物標志物的專利數量，來源包括血液、組織、尿液、循環腫瘤細胞、外泌體（exosome），分別計算每種來源的核酸生物標志物專利申請量在上述幾種來源的核酸生物標志物專利申請總量中的占比，統計結果見圖10。

結果顯示，血液（不包括循環腫瘤細胞和外泌體）中核酸生物標志物研究比重最大，其次為組織，循環腫瘤細胞研究較少。由于缺乏有效的循環腫瘤細胞富集與鑒定技術，因此關于循環腫瘤細胞的研究關注度不高，技術限制導致了目前循環腫瘤細胞來源的核酸生物標志物的專利申請量少。但是循環腫瘤細胞是從腫瘤組織中脫落下來進入血液中的，能夠反映原位腫瘤組織的狀況，并且還可以解決腫瘤異質性的問題，因此循環腫瘤細胞將是未來研發的熱點。

圖9 不同類型核酸生物標志物專利申請數量占比

圖10 不同來源的核酸生物標志物專利數量占比

3.核酸生物標志物的特征變化類型分析

分子之所以能夠成為疾病的標志物，是因為該分子在疾病中發生了特征變化，導致其與對照存在不同，因此可以通過檢測該分子是否存在特征變化來診斷疾病。統計11 936件中國核酸生物標志物專利申請中生物標志物發生不同類型特征變化的專利數量，特征變化包括點突變、SNP、表達量高低、缺失、插入、拷貝數變化、甲基化。分別計算生物標志物發生每種類型特征變化的專利數量在上述幾種類型特征變化的專利總量中的占比，統計結果見圖11。

圖11 不同特征變化類型的核酸生物標志物專利數量占比

圖12 不同應用領域的核酸生物標志物專利數量占比

結果顯示，對于點突變、表達量和SNP的研究較多，而對于缺失、插入、拷貝數變化和甲基化的研究相對較少。究其原因主要有兩點:第一，點突變、SNP、基因表達量的分析技術發展快、成熟度高，而缺失、插入、拷貝數變化和甲基化的分析技術發展滯后、有效性差；第二，點突變、SNP在人類疾病發生中出現的頻率高，因此研究獲得了更多的關注度，而各種類型的特征變化往往導致基因表達量改變，因此，對表達量的研究投入力度也較大。

4.核酸生物標志物應用領域分析

統計11 936件中國核酸生物標志物專利申請中涉及不同應用領域的專利的數量，應用領域包括診斷（包括預測風險、確診、判斷預后、判斷復發、判斷轉移）、治療（基因治療、藥物開發（激動劑、拮抗劑））、藥物反應性、耐藥性。分別計算不同應用領域的專利申請數量在上述幾種應用領域專利總量中的占比，統計結果見圖12。

結果顯示，生物標志物在診斷和治療方面應用的比重較大，而在藥物敏感性和耐藥性方面的研究比重小。主要原因可能在于:（1）研究用于診斷和治療的核酸生物標志物，研究成果可以直接指導診斷工具的開發以及治療藥物的篩選，市場前景大；（2）對于藥物反應性和耐藥性核酸生物標志物的研究，需收集大量的臨床樣本，研究難度大。

5.核酸生物標志物專利轉化分析

11 936件中國核酸生物標志物專利中有3 204件專利處于有權狀態，統計3 204件有權專利中發生權利轉移、進行許可備案以及質押的專利數量。統計結果如下:發生權利轉移的專利為375件，占全部有權專利的11.7%，進行許可備案的專利為48件，占全部有權專利的1.5%，進行質押的專利為14件，占全部有權專利的0.7%。可知，中國核酸生物標志物專利成果的轉化率為13.9%。（見圖13）鑒于我國專利轉化率不足5%，核酸生物標志物領域的專利技術成果高于10%的轉化率表明該領域的專利技術成果相對其他領域更容易產業化。但是與世界其他國家的專利轉化情況相比，中國核酸生物標志物相關專利技術的轉化率較低，一方面說明中國核酸生物標志物專利技術的含金量不高，另一方面說明中國在專利轉化方面制定的政策和制度不完善。

圖13 核酸生物標志物專利轉化情況

四、生物標志物專利的商業價值

生物標志物專利是開發生物標志物相關產品的基礎，專利權人可以通過專利轉讓、專利許可、專利作價入股、專利合作等方式獲得收益，還可以從根據生物標志物專利開發的靶向藥物以及其他衍生產品的后期銷售收入中按一定比例提成。生物標志物專利的商業價值可從以下案例中得以體現。

2014年10月16日，華大基因將其領先全球的無創產前基因檢測技術轉移予意大利bioscience Genomics，成為少數的中國基因技術輸出案例，該項技術轉移的金額是456萬歐元，經濟利益是1 440萬歐元。

2010年8月26日，中國科學院上海生命科學研究院知識產權與技術轉移中心宣布，將一項蛋白抗腫瘤藥物專利授權給跨國制藥集團賽諾菲-安萬特公司，合同金額超過4億元，并外加日后銷售額提成。

2001年，第二軍醫大學南京醫學院分子醫學研究所徐根興教授的人體內皮生長抑制素endostatin“餓死腫瘤”技術獲得了400萬元技術轉讓費，他將與江蘇吳中生物醫藥研究所共同開發“餓死腫瘤”基因針劑和基因治療霧化劑。

美國Amgen公司依賴促紅細胞生成素（EPO）基因專利的開發應用，從一個瀕臨破產的企業成為美國生物工程醫藥領域的領頭羊，其EPO1998年的銷售收入達到13.6億美元，而EPO的全球市場現已達到34億美元的銷售額。

1998年9月，Millennium公司與Bayer公司簽訂了5年的基因藥物合作協議，Bayer公司將向Millennium支付總計4.65億美元費用，委托Millennium公司開發225種基因藥靶。

1997年，Amgen公司將FKBP神經免疫因子配體轉讓給Guilford公司，轉讓費用高達3.92億美元，是迄今為止單個基因交易的最高價格。

1997年3月，美國Geron公司與Pharmacia＆Upjohn簽訂協議，合作開發抑制端粒酶基因的新一代抗癌藥物，Pharmacia＆Upjohn向Geron支付5800萬美元，包括1000萬美元的股權投資、研究基金和階段性付費，Geron公司還將獲得后期產品銷售收入的提成和部分美國市場合作銷售權。

1996年7月，美國Millennium公司與Wyeth-Ayerst公司簽訂中樞神經系統疾病相關基因合作協議，Wyeth-Ayerst公司在7年內向Millennium公司支付專利使用費和研發費用約9 000萬美元，該費用并不包括階段性付費和產品提成。

五、總結和建議

鑒于生物標志物專利的巨大商業價值，未來核酸生物標志物的研究依然是生物醫藥行業的熱點，通過以上對中國的核酸生物標志物專利申請的統計和分析可以看出，中國的核酸生物標志物相關技術發展中存在一些問題。

（1）核酸生物標志物專利整體質量不高。近年來，我國專利申請數量猛增，其中有國家經濟迅速發展、技術水平大幅提高以及政府大力支持的硬性支撐等原因的推動，也不乏由政策中片面追求數量的導向及考核指標的數量化傾向而造成的“專利泡沫”等現象。

（2）核酸生物標志物相關技術的產業化程度低。核酸生物標志物的中國專利申請的申請人以高校和科研院為主，涉足該領域的企業較少。一方面說明企業的知識產權意識相對薄弱，另一方面說明產學研沒有很多的結合，科技成果向產業化轉化過程中存在脫節。

（3）核酸生物標志物專利技術成果的轉化率低。中國的核酸生物標志物專利的轉化率不足15%。

（4）核酸生物標志物的研究不均衡。在核酸生物標志物的類型方面，對于miRNA、lncRNA、cfDNA、ctDNA的研究較少；在核酸生物標志物的來源方面，對于循環腫瘤細胞的研究較少；在核酸生物標志物的特征變化方面，對于缺失、插入、拷貝數和甲基化的研究較少；在核酸生物標志物的應用方面，對于藥物敏感性和耐藥性方面的應用研究較少。以上情況會導致我國在核酸生物標志物技術領域留有技術空白點或者薄弱點，專利布局不完善。

（5）雖然國內申請人已積累了一定數量自主研發的核心專利，但后續申請量較少，外圍專利布局不夠，留給了國外技術實力雄厚的大企業遏制國內專利技術應用的進攻點。

（6）醫院在核酸生物標志物領域的研發動力不足，未能充分利用其豐富的臨床資源優勢。

針對以上問題，筆者提出以下改進建議:

（1）建議高校和科研院所完善發明創新考核制度，對高校或者科研院所人員進行績效考核時更加注重專利質量，而不是專利數量。

（2）推動高校和科研院所專利成果轉化:①引導更多高校和科研院所建立健全知識產權工作機構，盡快成立獨立的知識產權業務處，完善科技成果轉化中介服務體系建設，促使專利成果走向市場；②建議政府推動并完善企業與高校和科研院所的合作機制，建立高校和科研院所與企業的合作聯盟，通過企業加大研發資金的投入，拓展應用市場，優化利用高校的研究資源，將高校的研究成果積極推向市場，完成產業轉化。

（3）建議政府加大對國內相關企業的政策和資金扶持力度，不斷提高企業的專利保護意識以及自主研發的創新能力，在企業內部制定知識產權戰略規劃，關注重要競爭對手的專利申請以及布局情況，真正重視專利申請，增強自身在國際市場的競爭力。

（4）加強核酸生物標志物領域的多樣化研究。在cfDNA、ctDNA、循環腫瘤細胞、基因缺失、基因插入、基因拷貝數、基因甲基化、藥物敏感性和耐藥性方面投入更多的研發精力，推動相關技術快速發展。

（5）對于重大科研成果，我國相關企業、高校和科研院所應及時提出專利申請以保護自主核心技術，然后圍繞核心專利繼續創新并申請外圍專利，構建密集的專利網，使我國在生物標志物領域占據市場主導地位。

（6）建議完善醫院知識產權管理機制，提高醫生的技術創新熱情，充分利用其臨床資源，加大在藥物敏感性和耐藥性方面的核酸生物標志物的研究力度，使其研究成果可以有效地指導患者個體化用藥，減輕國家和患者的經濟負擔。

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