甲狀腺功能正常2 型糖尿病患者的機(jī)體甲狀腺軸微紊亂情況研究

劉志文 劉巧蕊 吳荔茗 馬聰 那日蘇 鄭旭磊 郭攻

·論著·

甲狀腺功能正常2 型糖尿病患者的機(jī)體甲狀腺軸微紊亂情況研究

劉志文 劉巧蕊 吳荔茗 馬聰 那日蘇 鄭旭磊 郭攻

目的 觀察甲狀腺功能正常的2 型糖尿病(T2DM)患者甲狀腺軸激素微紊亂及其對(duì)胰島素抵抗的影響。方法 選擇2014年7月至2016年7月確診的初診T2DM患者80例作為T2DM組；選擇同期被OGTT實(shí)驗(yàn)證實(shí)為糖耐量異常的健康體檢者40例作為IGT組；同期體檢血糖在正常范圍的40例作為健康對(duì)照組。觀察T2DM組，IGT組和健康對(duì)照組3組機(jī)體三碘甲狀腺原氨酸(FT3)，游離甲狀腺素(FT4)，促甲狀腺素(TSH)，穩(wěn)態(tài)模型評(píng)價(jià)胰島素抵抗(HOMA-IR)和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平的變化，T2DM患者的T3，F(xiàn)T4，TSH水平與HOMA-IR和HbA1c水平的相關(guān)性，及其治療后水平的變化。結(jié)果 T2DM 組和IGT組的FT3和FT4水平明顯低于健康對(duì)照組(P<0.01)，T2DM 組水平明顯低于IGT組(P<0.01)，治療后T2DM機(jī)體的FT3和FT4水平較治療前明顯提高(P<0.01)；而TSH，HOMA-IR和 HbA1c水平明顯高于健康對(duì)照組(P<0.01)，T2DM 組水平明顯高于IGT組(P<0.01)，治療后T2DM患者機(jī)體的TSH，HOMA-IR和 HbA1c水平明顯較治療前降低(P<0.01)。T2DM患者機(jī)體的FT3，F(xiàn)T4和 HOMA-IR水平隨著HbA1c水平的升高而出現(xiàn)明顯升高(P<0.01)，而TSH水平隨著HbA1c水平的升高而降低(P<0.01)。胰島素抵抗組的FT3和FT4水平明顯低于非胰島素抵抗組(P<0.01)，而TSH和HbA1c水平明顯高于非胰島素抵抗組(P<0.01)。結(jié)論 甲狀腺功能正常的T2DM患者機(jī)體存在甲狀腺軸功能的微紊亂，其紊亂程度與糖尿病嚴(yán)重程度和胰島素抵抗指數(shù)相關(guān)，控制T2DM后機(jī)體的甲狀腺軸紊亂得到糾正。

2型糖尿病；甲狀腺功能；胰島素抵抗；甲狀腺軸

2型糖尿病(T2DM)是內(nèi)科的常見疾病，由于機(jī)體的胰島素分泌不足引起的代謝紊亂綜合征，并常常合并其他內(nèi)分泌激素的分泌異常，最為常見的為甲狀腺功能異常，表現(xiàn)為甲狀腺功能減退和功能亢進(jìn)和低T3綜合征等[1]。有研究表明T2DM患者合并甲狀腺功能異常的發(fā)生率較一般人群高2～3倍[2,3]。而甲狀腺功能正常的T2DM患者是否存在甲狀腺激素的微紊亂未見文獻(xiàn)報(bào)道，本組通過對(duì)甲狀腺功能正常T2DM患者進(jìn)行甲狀腺功能和胰島素抵抗等的檢測(cè)，取得了初步結(jié)果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年7月至2016年7月在上海市徐江區(qū)中心醫(yī)院內(nèi)分泌科確診的初診T2DM患者80例作為T2DM組，男45例，女35例；年齡18～70歲，平均年齡(45.68±8.64)歲。均符合T2DM的診斷：經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)篩查，空腹血漿葡萄糖(FPG)≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L；符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。選擇同期在我院健康體檢的者70例，其中40例被OGTT證實(shí)為糖耐量異常作為IGT組，男21例，女19例；年齡18～70歲，平均年齡(46.18±7.68)歲；另40例血糖在正常范圍作為健康對(duì)照組，男23例，女17例；年齡18～70歲，平均年齡(45.19±6.94)歲。3組患者甲狀腺激素水平測(cè)定均為正常：游離甲狀腺素(FT4)：11.5～22.7 pmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)：3.5～6.5 pmol/L，促甲狀腺素(TSH)：0.35～5.5 mU/L。排除：患者有甲狀腺疾病，或者使用甲狀腺藥物患者；急性感染性疾病，嚴(yán)重創(chuàng)傷；心肝腎等重要臟器功能不全；惡性腫瘤；孕婦和哺乳期女性；有放射線接觸病史的患者。3組在年齡、性別比等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法:T2DM組予以控制飲食，運(yùn)動(dòng)和控制感染等一般治療，予以二甲雙胍片(中美上海施貴寶公司)0.5 g 口服，3次/s；格列齊特(法國(guó)施維雅公司)30 mg 口服，1次/d，餐前15 min服用，并根據(jù)血糖的水平調(diào)整藥物。

1.2.2 血液標(biāo)本的抽取和指標(biāo)的檢測(cè):每組治療前后和治療6個(gè)月后，抽取外周肘靜脈血5 ml，采用離心機(jī)3 000 r/min，離心半徑為10 cm，離心15 min，提取上清液，分別放置在EP管中，放置在-80℃的冰箱中保存。FT3、FT4、TSH和空腹胰島素采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法(德國(guó)西門子公司)，糖化血紅蛋白(HbA1c)采用HbA1c測(cè)定用離子交換高壓液法(美國(guó)伯樂公司)進(jìn)行檢測(cè)，使用酶標(biāo)儀檢測(cè)450 nm的吸光度(OD值)，并繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，求出相應(yīng)的濃度，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作，批內(nèi)變異系數(shù)為3%，批間變異系數(shù)為3%。

1.2.3 糖尿病嚴(yán)重程度評(píng)估和胰島素抵抗指數(shù):根據(jù)HbA1c將T2DM分為為22例，8%～11%為23例和11%為35例。穩(wěn)態(tài)模型評(píng)價(jià)胰島素抵抗(HOMA-IR)=空腹血糖水平(FPG，mmol/L)×空腹胰島素水平(FINS，mU/L)/22.5，根據(jù)WHO的定義，胰島素抵抗是指人群的HOMA-IR值的上1/4位點(diǎn)。根據(jù)定義計(jì)算出來的本組研究資料的HOMA-IR的上1/4位點(diǎn)為2.15，根據(jù)HOMA-IR值將T2DM患者分為胰島素抵抗組57例和非胰島素抵抗組23例。

1.2.4 觀察指標(biāo):觀察T2DM組，IGT組和健康對(duì)照組各組機(jī)體T3、FT4、TSH、HOMA-IR和HbA1c水平的變化，T2DM患者的T3、FT4、TSH水平與HOMA-IR和HbA1c水平的相關(guān)性，及其治療后水平的變化。

2 結(jié)果

2.1 3組的FT3、FT4、TSH、HOMA-IR和HbA1c水平的變化 T2DM 組和IGT組的FT3和FT4水平明顯低于健康對(duì)照組(P<0.01)，T2DM 組水平明顯低于IGT組(P<0.01)；而TSH、HOMA-IR和HbA1c水平明顯高于健康對(duì)照組(P<0.01)，T2DM 組水平明顯高于IGT組(P<0.01)。見表1。

組別FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(mU/L)HOMA-IRHbA1c(%)T2DM組(n=80)4.47±0.1613.64±0.452.65±0.112.11±0.199.36±2.17IGT組(n=40)5.18±0.1716.37±0.822.38±0.121.22±0.166.15±0.78健康對(duì)照組(n=40)5.75±0.1418.42±0.762.13±0.131.06±0.145.28±0.45 F值980.082844.857303.404697.029115.754 P值0.0000.0000.0000.0000.000

2.2 T2DM患者FT3、FT4、TSH、HOMA-IR與HbA1c水平的變化 T2DM患者機(jī)體的FT3、FT4和 HOMA-IR水平隨著HbA1c水平的升高而出現(xiàn)明顯升高(P<0.01)，而TSH水平隨著HbA1c水平的升高而降低(P<0.01)。見表2。

組別FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(mU/L)HOMA-IR<8%(n=22)3.74±0.1112.16±0.143.06±0.101.73±0.158%～11%(n=23)4.38±0.16*13.23±0.46*2.61±0.12*2.11±0.24*11%(n=35)4.99±0.18*#14.84±0.57*#2.42±0.11*#2.35±0.19*# F值445.717250.034241.11970.743 P值0.0000.0000.0000.000

注：與≤8%比較，*P<0.01；與8%～11%比較，#P<0.01

2.3 T2DM患者FT3、FT4、TSH和HbA1c與HOMA-IR相關(guān)性分析 胰島素抵抗組的FT3和FT4水平明顯低于非胰島素抵抗組(P<0.01)，而TSH和HbA1c水平明顯高于非胰島素抵抗組(P<0.01)。見表3。

組別FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(mU/L)HbA1c(%)胰島素抵抗組(n=57)3.97±0.1412.19±0.422.86±0.139.85±2.32非胰島素抵抗組(n=23)5.71±0.1817.23±0.512.13±0.108.15±1.96 t值46.23445.62124.1663.094 P值0.0000.0000.0000.003

2.4 T2DM患者治療前后FT3、FT4、TSH和HOMA-IR的變化 從表4可知治療后T2DM患者機(jī)體的FT3和FT4水平較治療前出現(xiàn)明顯升高(P<0.01)，而TSH、HOMA-IR和HbA1c水平較治療前出現(xiàn)明顯下降(P<0.01)。見表4。

組別FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(mU/L)HOMA-IRHbA1c(%)治療前4.47±0.1613.64±0.452.65±0.112.11±0.199.36±2.17治療后5.12±0.2416.77±0.682.23±0.141.34±0.146.34±1.24t值20.15634.33321.09929.18210.808P值0.0000.0000.0000.0000.000

3 討論

糖尿病(DM)是目前威脅人類健康最為常見的一種疾病，隨著我國(guó)老年化社會(huì)的推進(jìn)和飲食結(jié)構(gòu)的改變，DM的發(fā)病率出現(xiàn)逐年增高的趨勢(shì)。而T2DM占DM90%以上，其發(fā)病機(jī)制仍不清楚，隨著學(xué)者對(duì)其研究的深入，發(fā)現(xiàn)除胰島素分泌降低外，還存在多種激素的分泌異常，其中甲狀腺分泌異常較為常見[4,5]?，F(xiàn)有研究表明T2DM中最為常見的甲狀腺功能異常為甲狀腺功能減退，表現(xiàn)為FT3，F(xiàn)T4和TSH降低，認(rèn)為T2DM的代謝紊亂引起丘腦-垂體-甲狀腺軸功能異常，導(dǎo)致甲狀腺功能出現(xiàn)異常[6,7]；而甲狀腺功能異常同樣參與了T2DM疾病的發(fā)生發(fā)展過程，并影響T2DM的預(yù)后[8]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)T2DM人群較正常人群更易出現(xiàn)甲狀腺功能紊亂，臨床多項(xiàng)研究認(rèn)為T2DM與甲狀腺功能之間出現(xiàn)相互影響[9]。而在甲狀腺功能正常的T2DM患者中是否存在甲狀腺功能的微紊亂未見文獻(xiàn)報(bào)道。本組研究表明T2DM 組和IGT組的FT3和FT4水平明顯低于健康對(duì)照組(P<0.01)，T2DM 組水平明顯低于IGT組；而TSH，HOMA-IR和HbA1c水平明顯高于健康對(duì)照組，T2DM 組水平明顯高于IGT組。說明T2DM患者中機(jī)體的甲狀腺功能存在微紊亂，并且參與了T2DM疾病的發(fā)病的發(fā)生發(fā)展過程。本組研究表明T2DM患者機(jī)體的FT3，F(xiàn)T4和 HOMA-IR水平隨著HbA1c水平的升高而出現(xiàn)明顯升高，而TSH水平隨著HbA1c水平的升高而降低。HbA1c可以反映機(jī)體4～8 h機(jī)體的平均血糖水平和機(jī)體的糖代謝總體情況，是反映糖尿病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。本組研究說明隨著這HbA1c嚴(yán)重程度的升高機(jī)體的FT3和FT4出現(xiàn)明顯升高，而TSH出現(xiàn)明顯下降，說明糖尿病嚴(yán)重程度越高，機(jī)體的甲狀腺軸微紊亂越嚴(yán)重。T2DM的發(fā)病機(jī)制認(rèn)為胰島素抵抗和B型細(xì)胞功能缺陷具有明顯的關(guān)系，而胰島素抵抗是指機(jī)體的胰島素生物效應(yīng)減低，介導(dǎo)的葡萄糖攝取和代謝能力減低，故胰島素抵抗被認(rèn)為是T2DM的使動(dòng)因素，本組研究還發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗組的FT3和FT4水平明顯低于非胰島素抵抗組，而TSH和HbA1c水平明顯高于非胰島素抵抗組，說明甲狀腺軸的微紊亂可能參與了T2DM疾病的發(fā)生發(fā)展過程。

本組研究表明治療后T2DM患者機(jī)體的FT3和FT4水平較治療前出現(xiàn)明顯升高，而TSH， HOMA-IR和HbA1c水平較治療前出現(xiàn)明顯下降，說明控制T2DM對(duì)機(jī)體的甲狀腺軸微紊亂的控制具有重要的作用，當(dāng)然本組研究未回答糾正甲狀腺素水平的微紊亂是否有利于T2DM疾病的控制，以后的研究中著重研究的問題。目前T2DM引起甲狀腺軸紊亂的機(jī)制仍不清楚，參考已發(fā)表的文獻(xiàn)主要與下列因素有關(guān)[10-16]：(1)T2DM與甲狀腺疾病具有共同的遺傳，分子生物學(xué)機(jī)制，糖代謝紊亂可以引起下丘腦，垂體和甲狀腺細(xì)胞和受體等多種途徑出現(xiàn)功能障礙，從而影響甲狀腺的功能；(2)T2DM是一種炎癥性疾病，常常導(dǎo)致機(jī)體的炎性因子的大量釋放，腫瘤壞死因子，白介素-1.6等因子的釋放，導(dǎo)致TSH向甲狀腺細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)功能喪失，并對(duì)TSH的釋放具有抑制作用，對(duì)甲狀腺內(nèi)的過氧化物酶的合成具有抑制作用，使機(jī)體的T3產(chǎn)生明顯降低；(3)糖尿病患者由于胰島素功能相對(duì)或者絕對(duì)不足，導(dǎo)致5’-脫碘酶的活性降低，導(dǎo)致甲狀腺激素水平和活性明顯降低，同樣糖尿病代謝紊亂影響甲狀腺腺泡功能對(duì)能量的運(yùn)用，導(dǎo)致碘泵功能障礙，同時(shí)甲狀腺對(duì)TSH的反應(yīng)性降低，故表現(xiàn)T3，T4水平降低，而TSH水平升高；(4)甲狀腺水平的降低導(dǎo)致機(jī)體代謝水平，導(dǎo)致機(jī)體的碳水化合物代謝緩慢，對(duì)糖的吸收再生減少；(5)糖尿病患者代謝紊亂導(dǎo)致機(jī)體大量的甲狀腺組織糖基化終末產(chǎn)物大量堆積，與甲狀腺組織上的相應(yīng)受體結(jié)合，導(dǎo)致甲狀腺成為高糖攻擊的靶器官之一。

總之，甲狀腺功能正常的T2DM患者機(jī)體存在甲狀腺軸功能的微紊亂，其紊亂程度與糖尿病嚴(yán)重程度和胰島素抵抗指數(shù)相關(guān)，控制T2DM后機(jī)體的甲狀腺軸紊亂得到糾正。

1 Yalakanti D,Dolia PB.Association of Type Ⅱ 5' Monodeiodinase Thr92Ala Single Nucleotide Gene Polymorphism and Circulating Thyroid Hormones Among Type 2 Diabetes Mellitus Patients.Indian J Clin Biochem,2016,31:152-161.

2 朱勝金，楊丹，莫陽(yáng)，等.甲狀腺激素水平與2型糖尿病預(yù)后的關(guān)系.貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015,40:1233-1235.

3 姚靜.2型糖尿病合并甲狀腺功能減退相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2016,26:122-126.

4 Karar T,Alhammad RI,Fattah MA,et al.Relation between glycosylated hemoglobin and lipid and thyroid hormone among patients with type 2 diabetes mellitus at King Abdulaziz Medical City,Riyadh.J Nat Sci Biol Med,2015,6:S75-S79.

5 Moura NA,Parisi MC,Alegre SM,et al.Relation of thyroid hormone abnormalities with subclinical inflammatory activity in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus.Endocrine,2016,51:63-71.

6 張冬磊，楊寧.二甲雙胍治療2型糖尿病與亞臨床甲狀腺功能減退癥關(guān)系的研究.中國(guó)糖尿病雜志,2015,23:248-250.

7 韓潔，許婧，曹寧，等.2型糖尿病合并甲狀腺功能減退的影響因素分析研究.臨床與病理雜志,2016,36:264-269.

8 Khatiwada S,Kc R,Sah SK,et al.Thyroid Dysfunction and Associated Risk Factors among Nepalese Diabetes Mellitus Patients.Int J Endocrinol,2015,2015:570198.

9 Guastamacchia E,Triggiani V,Aglialoro A,et al.Italian Association of Clinical Endocrinologists (AME)& Italian Association of Clinical Diabetologists (AMD)Position Statement:Diabetes mellitus and thyroid disorders:recommendations for clinical practice.Endocrine,2015,49:339-352.

10 Stagi S,Manoni C,Cirello V,et al.Diabetes mellitus in a girl with thyroid hormone resistance syndrome:a little recognized interaction between the two diseases.Hormones (Athens),2014,13:561-567.

11 Gopal KV,Rao GR,Kumar YH.Increased prevalence of thyroid dysfunction and diabetes mellitus in Indian vitiligo patients:A case-control study.Indian Dermatol Online J,2014,5:456-460.

12 張冬磊，徐援，王廣，等.2型糖尿病合并冠心病與亞臨床甲狀腺功能減退癥的關(guān)系.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2015,12:77-80.

13 張新，王剛，蔡華，等.2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退癥對(duì)糖尿病血管并發(fā)癥的影響.中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志,2015,38:576-579.

14 Liu F,Yang Q,Gao N,et al.Decreased plasma nesfatin-1 level is related to the thyroid dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus.J Diabetes Res,2014,2014:128014.

15 Geng J,Hu T,Wang B,et al.Thyroid stimulating hormone levels and risk of coronary heart disease in patients with type 2 diabetes mellitus.Int J Cardiol,2014,174:851-853.

16 Fournier JP,Yin H,Yu OH,et al.Metformin and low levels of thyroid-stimulating hormone in patients with type 2 diabetes mellitus.CMAJ,2014,186:1138-1145.

Clinical study on thyroid axis micro-disorder in euthyroid patients with type 2 diabetes mellitus

LIUZhiwen,LIUQiaorui,WULiming,etal.

DepartmentofEndocrinology,XuhuiDistrictCentralHospital,Shanghai200031,China

Objective To observe thyroid axis micro-disorder in euthyroid patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and its effects on insulin resistance.Methods Eighty euthyroid patients with T2DM who were treated in our hospital from July 2014 to July 2016 were selected as T2DM group,at the same time, 40 patients with glucose tolerance abnormality were served as IGT group,moreover, 40 healthy subjects with normal blood glucose levels were served as control group.The levels of the free three triiodothyronine (FT3),free thyroxine (FT4),thyroid stimulating hormone (TSH) were detected,moreover, insulin resistance (HOMA-IR) and hemoglobin (HbA1c) were evaluated by means of homeostasis model assessment in the three groups, besides,the correlation between the levels of T3,FT4,TSH and the levels of HOMA-IR and HbA1c in patients with T2MD was analyzed.Results The levels of FT3 and FT4 in T2DM group and IGT group were significantly lower than those in control group (P<0.01),moreover, which in T2DM group were significantly lower than those in IGT group (P<0.01). After treatment the levels of FT3 and FT4 in T2DM group were significantly increased,as compared with those before treatment (P<0.01),and the levels of TSH, HOMA-IR and HbA1c in T2DM group and IGT group were significantly higher than those in control group (P<0.01),moreover,which in T2DM group were significantly higher than those in IGT group (P<0.01).After treatment the levels of TSH,HOMA-IR and HbA1c were significantly decreased,as compared with those before treatment (P<0.01).The levels of FT3,FT4 and HOMA-IR in T2DM group were increased with the increase of HbA1c (P<0.01),however, the TSH levels were decreased with the increase of HbA1c levels (P<0.01).The levels of FT3 and FT4 in insulin resistant group were significantly lower than those in non-insulin resistant group (P<0.01),however, the TSH and HbA1c levels in insulin resistant group were significantly higher than those in non-insulin resistant group (P<0.01).Conclusion There exists thyroid axis micro-disorder in euthyroid patients with T2DM,and the disorder severity is related with diabetes severity and insulin resistance index,after T2DM is controlled,the thyroid axis micro-disorder is also corrected.

type 2 diabetes mellitus; thyroid function; insulin resistance; thyroid axis

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.14.007

項(xiàng)目來源：上海市衛(wèi)計(jì)委課題(編號(hào)：201440282)

200031 上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院內(nèi)分泌科

R 587.1

A

1002-7386(2017)14-2109-04

2017-01-10)