水飛薊賓膠囊預防抗結核藥物所致肝損傷的療效分析

吳虹 李鈞 安琴 張素萍 申立寧

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·論著·

水飛薊賓膠囊預防抗結核藥物所致肝損傷的療效分析

吳虹 李鈞 安琴 張素萍 申立寧

目的 探討水飛薊賓膠囊預防抗結核藥物所致肝損傷的臨床療效。方法 按照納入及排除標準，收集山西省長治市人民醫院2014年1月至2016年10月經門診免費抗結核組合藥物(FDC)治療的232例初治肺結核患者。根據研究目的采用前瞻性隊列研究的方法將患者按照隨機數字表法分為觀察組(118例，采用FDC+水飛薊賓膠囊)和對照組(114例，單用FDC，中途脫落4例)，觀察兩組患者治療8周內肝損傷發生的例數、嚴重程度、發生時間，以及不同年齡段的發生情況。采用SPSS 17.0 統計軟件分析數據，計量資料采用t檢驗，計數資料采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。結果 觀察組患者治療8周內的肝損傷發生率[2.54%(3/118)]低于對照組[14.04%(16/114)](χ2=10.05，P=0.002)。老年患者多發生肝損傷，觀察組<60歲和≥60歲的患者肝損傷發生率[0.85%(1/118)，1.70%(2/118)]明顯低于對照組[5.26%(6/114)，8.77%(10/114)](χ2=3.86，P=0.050；χ2=6.00，P=0.014)；觀察組<60歲和≥60歲的患者間肝損傷發生率差異無統計學意義(χ2=1.78，P=0.182)，而對照組兩者間的差異有統計學意義(χ2=19.23，P=0.000)。兩組患者在8周內發生肝損傷19例，其中4周內發生18例(94.7%)，觀察組在2～4周內的肝損傷發生率[(0.00%(0/118)]明顯低于對照組[7.02%(8/114)](χ2=9.13，P=0.003)。結論 對結核病患者采用水飛薊賓膠囊預防抗結核藥物所致的肝損傷有一定療效，尤其對于老年肺結核患者有減少肝損傷發生的可能。

抗結核藥； 藥物性肝損傷； 水飛薊素； 預防和防護用藥； 治療結果

我國是結核病高負擔國家之一，發病例數位居世界第三位，結核病防治已成為政府和社會普遍關注的公共衛生問題[1]。目前，傳統的結核病有效治療方法仍是一線抗結核藥物聯合治療，但是由于抗結核藥物的不良反應，仍有部分患者不能完成規律、足量、全程的規范化治療，導致治療失敗和耐藥結核病的產生。在結核病藥物治療過程中，最常見的藥物不良反應是藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)，在我國其發病率約為8%～30%，也是藥物性肝炎最常見的病因[2]。預防性使用保肝藥物能否降低藥物性肝損傷的發生率一直在臨床應用中存在爭議。本研究采用前瞻性隊列研究分析了山西省長治市人民醫院2014年1月至2016年10月經門診免費抗結核組合藥物(FDC)治療的的232例初治肺結核患者(均符合納入及排除標準)，探討在抗結核藥物強化期治療中，預防性使用水飛薊賓膠囊以降低藥物性肝損傷發生的可行性。

資料和方法

一、 患者一般資料

參照納入及排除標準，收集2014年1月至2016年10月山西省長治市人民醫院傳染科收治的行FDC治療的初治肺結核患者236例。根據研究目的采用隨機數字表法將患者分為觀察組(118例，FDC+水飛薊賓膠囊)和對照組(118例，單用FDC)，其中對照組有4例患者在治療過程中因并發其他疾病退出研究，故對照組共計納入114例。本研究符合醫學倫理基本原則，經醫院倫理委員會批準，所有患者均自愿簽署知情同意書。

二、研究方法

1.納入標準：①所有患者均確診為初治肺結核，以繼發性肺結核為主，均符合中華醫學會結核病學分會制定的初治肺結核診斷標準[4]；②治療前所有患者肝、腎功能檢查均正常；③無藥物過敏史、無使用抗結核藥物史及并發其他疾病史；④依從性好，均能夠完成2個月強化治療且資料完整者。

2.排除標準[3]：①心、肝，腎功能異常者，有肝臟基礎疾病者(病毒性肝炎，酒精性肝炎，脂肪肝等)；②對所用藥物過敏者；③HIV感染者及免疫抑制劑使用者。④兒童及妊娠期患者。⑤并發其他基礎疾病(如乙型病毒性肝炎、脂肪肝、糖尿病、甲狀腺功能亢進等)且長期服用其他藥物者。

3.藥物治療情況：所有患者根據患者體質量給予抗結核FDC藥物(均為片劑)治療。其中強化期(2個月)服用藥物為復方制劑，每片含異煙肼37.5 mg+利福平75 mg+乙胺丁醇137.5 mg+吡嗪酰胺200 mg，1次/d；鞏固期(4個月)服用藥物為異煙肼37.5 mg+利福平75 mg，1次/d。用法為：體質量30～37 kg的患者4片/d，體質量38～54 kg 的患者6片/d，體質量55～70 kg的患者8片/d，體質量71 kg以上的患者10片/d，均為飯前1 h頓服，體質量30 kg以下的患者不適用。觀察組用藥方案為FDC+水飛薊賓膠囊(天津天士力集團制藥股份有限公司，35 mg/粒，70 mg/次，3次/d，口服)全療程治療；對照組則單用FDC。

4.觀察指標：所有患者治療前及治療第2、4、8周末均進行肝、腎功能檢查，觀察谷氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)、凝血功能國際標準化比值(INR；是反映肝臟功能的有效檢測指標，提示嚴重肝損傷的可能性)的變化情況；當患者出現異常癥狀時隨時復查肝腎功能及血常規，并記錄不良事件及具體用藥情況。

5.肝功能損傷判定標準[5]：(1)輕度。ALT或ALP升高但<3倍ULN(ULN 為正常值，ALT為40 U/L,ALP為150 U/L)和(或)TBTL<2.5倍ULN)(正常值17.1 μmol/L)，且INR<1.5(用凝血活酶所測得的參比血漿與正常血漿的凝血酶原時間國際標準化比值，正常值為2.0～2.5)；無或有輕度乏力、惡心、瘙癢、皮疹等癥狀。(2)中度：ALT或ALP升高至≥3倍ULN，和(或)2.5倍ULN≤TBTL<5倍ULN，INR≥1.5；乏力、惡心、瘙癢、皮疹等癥狀進行性加重；(3)重度：ALT或ALP升高、TBTL持續升高，或TBTL≥5倍ULN，伴或不伴INR≥1.5，出現黃疸、明顯肝損傷和癥狀體征進一步加重。

三、統計學分析

采用SPSS 17.0 統計軟件分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.患者情況：觀察組患者118例，其中男70例、女48例，年齡18～81歲、平均(47.97±16.35)歲；對照組患者114例，男67例、女47例，年齡19～85歲、平均(44.96±15.89)歲。兩組患者性別、年齡比較差異均無統計學意義(P值均>0.05)，一般資料具有可比性(表1)。

2.肝損傷發生情況：在抗結核藥物治療的8周內，觀察組患者發生肝損傷共計3例(2.54%)，其中輕度損傷2例、中度1例、重度0例；對照組患者共計16例(14.04%)，其中輕度8例、中度6例、重度2例。觀察組患者的肝損傷發生率(2.54%)明顯低于對照組(14.04%)，差異有統計學意義(χ2=10.05，P=0.002)。

3. 發生肝損傷患者的年齡分布情況：發生肝損傷的患者以老年人多見，觀察組和對照組<60歲的患者間肝損傷發生率差異無統計學意義(P=0.050)，≥60歲組間的差異有統計學意義(P=0.014)；觀察組內<60歲和≥60歲的患者肝損傷發生率差異無統計學意義(P=0.182)，而對照組內<60歲和≥60歲的差異有統計學意義(P=0.000)。見表2。

4.肝損傷發生時間分析：兩組患者8周內共計發生肝損傷19例，其中4周內發生18例(94.7%)，兩組患者在2周內、4～8周內的肝損傷發生率差異無統計學意義(P=0.177；P=0.308)，但在2～4周內的差異有統計學意義(P=0.003)。見表3。

5.不良事件處理：治療期間觀察組和對照組出現有臨床癥狀的輕、中度肝損傷患者分別為1例和9例，給予水飛薊賓膠囊(70 mg/次，3次/d，口服)治療，每周復查肝功能，8周后均逐漸恢復正常。對照組2例重度肝損傷患者給予暫停抗結核藥物，輔以水飛薊賓膠囊(70 mg/次，3次/d，口服)聯合雙環醇(50 mg/次，3次/d，口服)保肝治療，直至完成療程，未再出現肝損傷(因該研究主要觀察強化治療8周內的情況，對于對照組的肝損傷患者治療屬于不良事件處理，故未再換組))。針對兩組中出現一過性肝功能輕度異常、無明顯臨床癥狀的患者未做特殊處理，其中觀察組2例、對照組5例。除此之外，兩組患者均有其他藥物不良反應發生，其中觀察組發生5例(4.23%)，分別為胃腸道反應2例、藥物性皮疹2例、白細胞減少1例；對照組4例(3.50%)，分別為胃腸道反應1例、藥物性皮疹1例、白細胞減少2例，兩組差異無統計學意義(χ2=0.08，P=0.774)。

討 論

肺結核是臨床常見的呼吸道傳染病，近年來，發病率居高不下，已成為嚴重影響人群身體健康的公共衛生問題之一。為了保證結核病患者能夠得到正規治療，中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會提出肺結核患者應該到結核病防治機構進行統一的檢查、治療和管理，可以為符合治療標準的患者提供免費的抗結核藥物治療(FDC組合藥)[6]；但由于抗結核藥物不良反應較大，且FDC藥物的不良反應更大，導致藥物性肝損傷成為抗結核治療中需要積極關注的問題。臨床中對于保肝藥物能否對藥物性肝損傷提供預防及保護作用在理論及實踐上一直存在爭議，水飛薊賓膠囊是一種常用的保肝藥，其中水飛薊素是一種能抑制氧化反應、穩定肝臟細胞膜、促進蛋白合成、促進肝臟細胞膜修復和再生的物質；另外，水飛薊賓膠囊所含的磷脂含有多種不飽和脂肪酸，有利于構成細胞和亞細胞膜，修復肝細胞膜結構，促進肝細胞功能恢復[7]。有學者研究提示，水飛薊賓膠囊對無肝損傷易感因素患者的預防性保肝治療的意義不大[8]，但臨床上有選擇的適當應用還是可以被接受，而且有大量文獻也支持該方法[9]。本研究也提示，預防性使用水飛薊賓膠囊有降低藥物性肝損傷發生的作用，尤其對于老年肺結核患者。

表1 兩組患者一般情況

表2 兩組患者發生肝損傷的年齡分布

注 括號外數值為“患者例數”，括號內數值為“發生率(%)”

表3 發生肝損傷的兩組患者發生時間情況

注 括號外數值為“患者例數”，括號內數值為“發生率(%)”

本研究結果發現：(1)在抗結核藥物治療的8周內(強化期)，觀察組發生肝損傷患者3例(2.54%)，明顯低于對照組的16例(14.04%)，差異有統計學意義(χ2=10.05，P=0.002)；觀察組輕、中、重度肝損傷發生率(1.69%、0.85%、0.00%)低于對照組(7.02%、5.26%、1.75%)，但差異均無統計學意義(P值均>0.05)。以上結果顯示抗結核治療的8周內加用水飛薊賓膠囊可以減少藥物性肝損傷的發生，并可以降低肝損傷發生的嚴重程度，提示水飛薊賓膠囊有降低肝功能損傷、保護肝臟的作用，對于預防抗結核藥物性肝損傷有積極作用；(2)在抗結核藥物治療的8周內，藥物性肝損傷的患者多發生于前4周，考慮可能與抗結核藥物及其中間代謝產物對肝臟造成的直接毒性作用，及不同患者對藥物的特異質反應有關[10-12]，但要明確作用機制還有待將來進一步研究；(3)年齡是藥物性肝損傷的一個重要影響因素，兩組中老年患者的肝損傷發生率均較高，可能由于老年人肝臟的細胞色素P450系統功能衰退，加上肝血流量明顯減少，使得對某些藥物的滅活和清除減弱，藥物在體內分布和作用時間延長，導致用藥后不良反應增多，而目前的抗結核藥物產生的代謝產物普遍會在肝臟內蓄積，這些代謝產物多為高活性的毒性物質，會造成機體正常的酶代謝紊亂，進而破壞肝臟生物膜，造成肝損傷[13]，在抗結核藥物治療的前8周內(強化期)，由于4種藥物聯合，不良反應會更多，所以抗結核藥物治療早期應注意監測肝功能，建議治療開始后第2、4、8周均應監測，尤其是老年患者；本研究顯示，觀察組與對照組<60歲的患者發生肝損傷的發生率差異無統計學意義(χ2=3.86，P=0.050)，而≥60歲的患者差異有統計學意義(χ2=6.00，P=0.014)；結果還顯示，觀察組中因為加用水飛薊賓膠囊的使用，導致<60歲和≥60歲的患者肝損傷的發生率差異無統計學意義(χ2=1.783，P=0.182)，而對照組中<60歲和≥60歲患者未加用水飛薊賓膠囊，致其肝損傷發生率差異有統計學意義(χ2=19.23，P=0.000)，提示加用水飛薊賓膠囊對于老年肺結核患者有減少肝損傷發生的可能；(4)本研究還發現，中、重度肝損傷的患者聯合水飛薊賓膠囊至結束療程均未再發生肝損傷，也提示水飛薊賓膠囊的應用可以減少因藥物性肝損傷而停用抗結核藥物的機會，保證抗結核藥物治療的全療程及療效，但對于這部分患者在何時停用水飛薊賓膠囊還需要更進一步研究和評價。

綜上所述，抗結核藥物強化期聯合水飛薊賓膠囊治療對于預防藥物性肝損傷有一定預防治療作用，可有效減少肝損傷的發生，有助于提高患者抗結核治療的依從性。但由于本研究樣本量較少，作為臨床的有效參考還需進一步研究和完善。

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(本文編輯：孟莉 薛愛華)

Efficacy of Silibinin capsules in the prevention of liver injury induced by anti-tuberculosis drugs

WU Hong, LI Jun, AN Qin,ZHANG Su-ping,SHEN Li-ning.

Department of Infectious Diseases of Changzhi People’s Hospital, Shanxi, Changzhi 046000, China

WU Hong, Email:x2611249@163.com

Objective To investigate the effects of Silibinin on preventing liver injury induced by anti-tuberculosis drugs. Methods Two hundred and thirty two outpatients with primary pulmonary tuberculosis treated with fixed-dose combination (FDC) free antituberculosis drugs were enrolled according to inclusion and exclusion criteria in Changzhi People’s Hospital of Shanxi province during Jan. 2014 to Oct. 2016. According to the purpose of the study, a prospective cohort study was used to divide the patients into an observation group (118 cases, FDC+Silibinin capsules) and control group (114 cases, FDC only) according to the random number table method.The data including numbers of cases, the severity, occurrence time, and the incidence of different ages on liver injury in 8 weeks were recorded in two groups. Data were analyze with SPSS software 17.0 version, measurement data usingttest and enumeration data suing Chi-square test,P<0.05 was considered significant difference statistically. Results The incidence rate of liver injury in 8 weeks in observation group (2.54% (3/118)) was lower than that (14.04% (16/114)) in the control group (χ2=10.05,P=0.002). Liver injury was common in the elderly. The incidence rates of liver injury among patients less than 60 years old and equal to or more than 60 years old (0.85% (1/118)，1.70% (2/118)) in the observation group were lower than those (5.26% (6/114)，8.77% (10/114)) in the control group (χ2=3.86，P=0.050；χ2=6.00，P=0.014). The incidence rates of liver injury among the patients less than 60 years old and equal to or more than 60 years old were no difference statistically in the observation group (χ2=1.78，P=0.182), but were difference statistically in the control group (χ2=19.23，P=0.000). There were 19 cases with liver injury in 8 weeks and 18 cases in 4 weeks in two groups. The incidence rate of liver injury ((0.00% (0/118)) in 2-4 weeks in the observation group was lower than that (7.02% (8/114)) in the control group (χ2=9.13，P=0.003). Conclusion It is effective to use Silibinin capsules to prevent liver injury caused by antituberculosis drugs in the patients with tuberculosis, especially for elderly patients with pulmonary tuberculosis.

Antitubercular agents； Drug-induced liver injury； Silibinin； Protective agents； Treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.07.018

046000 山西省長治市人民醫院感染性疾病科(吳虹、李鈞、張素萍、申立寧)，老年病科(安琴)

吳虹，Email:x2611249@163.com

2017-01-11)