胸腺肽α1輔助治療初治肺結(jié)核的臨床效果觀察

李奎 范傳奇 江自成 楊才勇 劉勝昔 方堅

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·論著·

胸腺肽α1輔助治療初治肺結(jié)核的臨床效果觀察

李奎 范傳奇 江自成 楊才勇 劉勝昔 方堅

目的 探討初治肺結(jié)核患者早期應用胸腺肽α1輔助治療的臨床治療效果。方法 收集2009年6月至2014年12月陜西省安康市中心醫(yī)院感染性疾病科收治的初治肺結(jié)核患者，根據(jù)隨機數(shù)字表法進行隨機分組：106例進入胸腺肽α1組(化療加胸腺肽α1,簡稱“α1組”)，109例進入對照組(單純化療)。觀察治療前及治療后第1個月末、3個月末和6個月末的臨床療效、免疫功能變化及復發(fā)情況。 結(jié)果 兩組患者均進行臨床治療，其中治療6個月時，兩組患者均有2例失訪。治療前α1組和對照組CD4+T淋巴細胞計數(shù)[分別為450(318～535)個/μl、420(326～508)個/μl]差異無統(tǒng)計學意義(U=5599.00，P=0.696)，化療1個月后兩組CD4+T淋巴細胞計數(shù)均上升，α1組上升的幅度[262(163～376)個/μl]高于對照組[189(100～282)個/μl]，差異有統(tǒng)計學意義(U=4019.50，P<0.01)。治療第3、6個月末時，α1組患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率分別為69.8%(74/106)、99.0%(103/104)，均高于對照組同期的痰菌陰轉(zhuǎn)率[分別為55.0%(60/109)、91.6%(98/107)]，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=4.99，P=0.025；χ2=6.48，P=0.011)。治療第3、6個月末時，α1組胸部影像學表現(xiàn)有效率分別為77.4%(82/106)、87.5%(91/104)，明顯高于對照組[分別為65.1%(71/109)、73.8%(79/107)]，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=3.91，P=0.048；χ2=5.18，P=0.023)；α1組空洞縮小率分別為76.1%(35/46)、89.1%(41/46)，均優(yōu)于對照組同期的空洞縮小率[分別為53.5%(23/43)、69.8%(30/43)]，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=5.00，P=0.025；χ2=5.17，P=0.023)；6個月療程結(jié)束時，α1組患者的空洞閉合率(69.6%，32/46)明顯高于對照組(48.8%，21/43)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.96，P=0.046)。6個月療程結(jié)束時，α1組治療成功率為97.1%(101/104)，失敗率為2.9%(3/104)；對照組治療成功率為89.7%(96/107)，失敗率為10.3%(11/107)，兩組患者的治療轉(zhuǎn)歸情況差異無統(tǒng)計學意義(U=5272.00，P=0.435)。 結(jié)論 初治肺結(jié)核患者早期抗結(jié)核治療的同時輔助應用胸腺肽α1有助于痰菌陰轉(zhuǎn)、肺內(nèi)病變的吸收好轉(zhuǎn)和免疫功能的改善。

結(jié)核，肺； 胸腺生成素類； 抗生素類, 抗結(jié)核； 藥物療法, 聯(lián)合； 療效比較研究

結(jié)核病免疫學干預手段的研究是目前研究的熱點領域之一。結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)感染后輔助性T細胞(Th)1反應下降和Th2反應增加，導致Th1/Th2失衡，CD4+T淋巴細胞下降、CD8+T淋巴細胞增多，導致CD4+/CD8+比值下降甚至倒置，是結(jié)核病免疫變化的最主要表現(xiàn)[1]，調(diào)節(jié)這種失衡的免疫反應是結(jié)核病免疫治療的一個重要研究方向。一些臨床實驗顯示，胸腺激素在老年、耐藥、復治和并發(fā)糖尿病的結(jié)核病患者中有積極的治療價值[2-3]，但對初治肺結(jié)核的研究并不多，為了最大限度發(fā)揮其效能，免疫治療需要繼續(xù)改進。本研究采用前瞻性研究，通過對初治痰菌陽性肺結(jié)核患者進行化療聯(lián)合胸腺肽α1免疫調(diào)節(jié)輔助治療，與單純化療的患者進行比較，分析兩組患者的治療效果、轉(zhuǎn)歸及復發(fā)情況的差異，以期為臨床治療提供參考。

資料和方法

一、研究對象

為陜西省安康市中心醫(yī)院感染性疾病科收治的2009年6月至2014年12月符合納入和排除標準，具有完整臨床資料的全部患者。

1.入選標準：(1)痰抗酸染色涂片或培養(yǎng)陽性；(2)胸部影像學檢查證實有活動性病變；(3)符合初治條件，包括尚未開始抗結(jié)核藥物治療及化療未滿1個月的新發(fā)患者；(4)年齡在18～65歲；(5)丙型肝炎病毒、人類獲得性免疫缺陷病毒抗體陰性；(6)無嚴重并發(fā)癥(如矽肺、癲癇、腎病等)、無嚴重血液系統(tǒng)異常；(7)本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準，符合倫理學要求，患者自愿接受藥物治療方案，并簽署知情同意書。

2.排除標準：(1)復治患者；(2)粟粒性肺結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎及糖尿病并發(fā)結(jié)核病患者；(3)孕婦及哺乳期女性；(4)存在肝功能異常者；(5)正在或需要使用免疫抑制劑者；(6)因依從性差或藥物不良反應重而退組，或不能堅持治療、臨床資料不全、對結(jié)果判定有影響者。

二、分組及治療方案

1.分組：本研究入選患者均按隨機數(shù)字表法分為兩組，分別為單純化療組(對照組)和化療加胸腺肽α1組(α1組)。對照組109例，男69例，女40例，中位年齡46.0(32～55)歲；α1組107例，男62例，女45例，中位年齡47.0(31～53)歲，治療1個月后α1組1例女性患者因黃疸退出治療。納入治療的兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、空洞率及基礎免疫狀態(tài)等基本特征差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性(表1)。

2.治療方案：對照組采用2H-R-Z-E/4H-R-E化療方案(H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇)，其中H 0.3 g/d，天津力生制藥股份有限公司生產(chǎn)；Z 1.5 g/d，上海上藥信誼藥廠有限公司生產(chǎn)；E 0.75 g/d，杭州民生藥業(yè)有限公司生產(chǎn)；R在體質(zhì)量<50 kg者0.45 g/d，≥50 kg者0.6 g/d，杭州民生藥業(yè)有限公司生產(chǎn)；所有藥物均為口服，1次/d。α1組在以上化療方案的基礎上在第1個月加用注射用胸腺肽α1(海南雙成藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))，1.6 mg/次，皮下注射，隔日1次。兩組患者均住院治療至少1個月。

三、觀察指標

1.免疫學檢測：治療前與治療后1個月分別進行CD4+T淋巴細胞計數(shù)檢查。

2.細菌學檢查：每例患者在化療前查痰涂片3次(即時痰、晨痰和夜間痰)、培養(yǎng)1次；分別在治療后第1、3、6個月末給予痰抗酸桿菌涂片檢查，每次間隔30 d(即第2、4、7個月末)再次進行痰抗酸桿菌涂片復查。

3.胸部CT檢查：治療前均行胸部CT檢查，并且在治療后第1、3、6個月末進行復查。

表1 兩組患者基本情況比較

注a：痰菌載量由低到高，分別用 “+”～“++++”表示

四、療效分析

1.痰菌陰轉(zhuǎn)及復發(fā)定義：(1)痰菌陰轉(zhuǎn)：連續(xù)2次痰涂片或培養(yǎng)陰性，間隔至少30 d，首次得到涂片和培養(yǎng)陰性結(jié)果的標本收集時間作為痰菌陰轉(zhuǎn)的時間[4-5]。(2)復發(fā)：最近的治療結(jié)果為“治愈”或“完成療程”，隨后進入隨訪，患者有臨床癥狀則進行胸部X線攝影、痰涂片檢查，出現(xiàn)下列情況之一者：①痰涂片或痰培養(yǎng)陽性；②雖痰菌陰性，但胸片上陰影擴大或出現(xiàn)新病灶，并排除類赫反應、炎癥、腫瘤及其他非結(jié)核病變者[6]。

2.影像學判斷標準：以胸部CT掃描觀察病灶吸收情況為依據(jù)進行判斷。(1)病灶吸收情況：“明顯吸收”為病灶吸收≥1/2原病灶，“吸收”為病灶吸收<1/2 原病灶。治療有效率=(明顯吸收例數(shù)+吸收例數(shù))/總患者例數(shù)×100%；(2)空洞改變情況：“閉合”為空洞閉合消失，“縮小”為空洞縮小≥原空洞直徑的1/2。

3.治療轉(zhuǎn)歸判斷標準：按《耐藥結(jié)核病化學治療指南(2015)》[5]的分類進行分析。

4.隨訪復發(fā)率：化療結(jié)束后2年內(nèi)的復發(fā)情況。隨訪時讓患者了解停藥后需要立即復查的臨床癥狀，停藥后6個月內(nèi)每3個月、6個月后每6個月進行隨訪，2年內(nèi)共隨訪5次，如患者未及時復查，則通過電話聯(lián)系的方式對患者進行復查。

五、統(tǒng)計學分析

應用SPSS 16.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，兩組間痰菌陰轉(zhuǎn)率、胸部影像學表現(xiàn)好轉(zhuǎn)率、空洞縮小及閉合率、藥物不良反應發(fā)生率和復發(fā)率的比較采用χ2檢驗；體質(zhì)量指數(shù)及CD4+T淋巴細胞計數(shù)采用t檢驗；年齡、痰菌載量及治療轉(zhuǎn)歸采用秩和(Mann-WhitneyU)檢驗；以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、免疫學指標

治療前兩組CD4+T淋巴細胞計數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(表1)，化療1個月后兩組CD4+T淋巴細胞計數(shù)均上升，α1組上升的幅度高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(表2)。

二、痰菌陰轉(zhuǎn)情況

α1組患者第1個月末的痰菌陰轉(zhuǎn)率為43.4%，對照組為40.4%，差異無統(tǒng)計學意義；α1組患者第3個月末和第6個月末的痰菌陰轉(zhuǎn)率分別為69.8%、99.0%，均高于對照組同期的痰菌陰轉(zhuǎn)率(分別為55.0%、91.6%)，差異均有統(tǒng)計學意義(表2)。

三、病灶變化情況

1. 病灶吸收情況：α1組和對照組第1個月末胸部CT表現(xiàn)總有效率分別為47.2%、39.4%，兩組患者總有效率差異無統(tǒng)計學意義；第3、6個月末α1組的總有效率分別為77.4%、87.5%，明顯優(yōu)于對照組同期的總有效率(分別為65.1%、73.8%)，差異均有統(tǒng)計學意義(表3)。

2. 空洞改變情況：α1組第3、6個月末的空洞縮小率分別為76.1%、89.1%，均優(yōu)于對照組同期的空洞縮小率(分別為53.5%、69.8%)，差異均有統(tǒng)計學意義；α1組6個月末空洞閉合率為69.9%，優(yōu)于對照組的48.4%(表4)。

表2 兩組患者免疫狀態(tài)及痰菌陰轉(zhuǎn)情況

注a：無需進行統(tǒng)計學比較；b：治療第6個月時，α1組和對照組分別失訪2例，兩組例數(shù)分別為104例和107例

表3 兩組患者胸部CT表現(xiàn)吸收情況

注a：治療第6個月時，α1組和對照組分別失訪2例，兩組例數(shù)分別為104例和107例

表4 兩組患者胸部空洞改變情況

表5 兩組患者治療轉(zhuǎn)歸情況[例數(shù)(構(gòu)成比，%)]

注a：治療第6個月時，α1組和對照組分別失訪2例

四、治療轉(zhuǎn)歸

6個月治療結(jié)束時，兩組均有2例患者失訪；α1組治療成功率為97.1%，失敗率為2.9%，對照組治療成功率為89.7%，失敗率為10.3%，兩組患者的治療轉(zhuǎn)歸情況差異無統(tǒng)計學意義(表5)。

五、藥物不良反應

α1組的106例患者中，發(fā)生肝功能異常5例次，尿酸升高28例次，皮疹4例次，白細胞降低2例次，共出現(xiàn)不良反應39例次。對照組109例中，出現(xiàn)肝功能異常7例次，尿酸升高31例次，皮疹6例次，白細胞降低3例次，共出現(xiàn)不良反應47例次。α1組1例出現(xiàn)黃疸的患者因化療暫停，未納入分析，其余出現(xiàn)不良反應的患者經(jīng)保肝、降尿酸、抗過敏及升白細胞等治療后好轉(zhuǎn)，未中斷治療。

六、復發(fā)情況

治療結(jié)束后隨訪的2年內(nèi)，α1組4例復發(fā)，復發(fā)率為3.8%，對照組12例復發(fā)，復發(fā)率為11.2%，α1組的復發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.09，P=0.043)。

討 論

結(jié)核病是由MTB感染引起的一種慢性傳染病，在感染控制和細菌清除方面，機體免疫反應的平衡至關重要，尤其是以CD4+T淋巴細胞介導的Th1型免疫應答起主要作用。結(jié)核病致免疫功能失衡的可能機理如下：(1)在活動性結(jié)核感染中，MTB可能直接持續(xù)下調(diào)Th1細胞，導致Th1分泌白細胞介素(IL)-2、γ-干擾素(IFN-γ)和腫瘤壞死因子(TNF)-α等的功能下降[7]，這些細胞因子水平的上升與MTB生長抑制[8]及保護性反應相關[9]，下降則活化巨噬細胞和CD8+細胞毒性T淋巴細胞吞噬和殺滅MTB的能力明顯降低，從而使胞內(nèi)的MTB免于被機體及時清除；(2)Th2細胞分泌IL-4、IL-10 和TNF-β等細胞因子上升，表達了過度的炎性反應致免疫損傷；(3)由MTB抗原激活的調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)和程序性死亡受體(PD)-1/程序性死亡配體(PD-L)1等具有負性免疫調(diào)節(jié)作用[10]。IFN-γ可抑制Th2細胞和促進PD-1/PD-L1表達，IL-4和IL-10可抑制Th1細胞表達，Treg可抑制IL-2和IFN-γ等細胞因子的分泌[10]，從而構(gòu)成一個彼此對抗對方的相互調(diào)控系統(tǒng)，并在生理狀況下保持相對平衡。這種細胞因子網(wǎng)絡平衡的傾斜可造成所需要的化療時間延長、耐藥性出現(xiàn)和內(nèi)源性復燃等一系列問題，常規(guī)化療并不能直接糾正這種異常的免疫反應。結(jié)核病免疫治療旨在改變T淋巴細胞數(shù)量及調(diào)節(jié)細胞因子失衡的狀態(tài)，達到促進療效的目的。

目前，結(jié)核病免疫治療的制劑選擇仍較局限，拮抗Th2分泌細胞因子的藥物僅為短期的動物實驗報告、還沒用于臨床病例研究[11]，重組IL-2[12]、IFN-γ等單細胞因子及母牛分枝桿菌菌苗可能有積極作用，但仍缺乏嚴格的論證基礎，治療性疫苗仍有待于再評估，V5前景看好[13]。胸腺肽α1作為一種雙向免疫調(diào)節(jié)劑，其作用機制包括，刺激外周血液淋巴細胞絲裂原，來促進T淋巴細胞的成熟并分泌IFN-γ、IL-2及IL-3等淋巴因子，糾正Th1/Th2失衡，同時可通過對CD4+T淋巴細胞的激活，增強機體的混合淋巴細胞反應，并增加前NK細胞的聚集及殺傷能力，加強巨噬細胞的吞噬功能，促進CD4+T淋巴細胞及CD4+/CD8+明顯上升，尤其是促進處于免疫調(diào)節(jié)中心地位IL-2的分泌作用不容忽視，從而具有調(diào)節(jié)和增強細胞免疫功能，維持細胞免疫相對平衡與穩(wěn)定狀態(tài)，起到協(xié)同增強殺滅MTB的能力[14]，為現(xiàn)階段免疫活性較強并可被大眾所獲得的免疫制劑。

本研究入選的患者治療前CD4+T淋巴細胞計數(shù)較國內(nèi)王雋等[15]報道的肺結(jié)核患者CD4+T淋巴細胞計數(shù)的結(jié)果更低，其原因可能系本研究入選患者處于西部地區(qū)，與較高的確診延遲率[16]及較低的及時就診率有關。本研究的患者輔以胸腺肽α1治療1個月后外周血CD4+T淋巴細胞數(shù)提高，差異有統(tǒng)計學意義。表示經(jīng)胸腺肽α1治療后能提升T淋巴細胞亞群CD4+T淋巴細胞絕對值水平，且上升幅度明顯，進而使低下的免疫功能得到提高。從痰菌陰轉(zhuǎn)率及胸部CT表現(xiàn)的改善情況看，在1個月時兩組差異無統(tǒng)計學意義，而在3個月及6個月時均高于對照組，這種早期無明顯差異，后期明顯改變，原因可能有3個方面：一是機體受刺激后T淋巴細胞活化分泌細胞因子，使之殺死MTB的能力增強，此過程大約持續(xù)3～12周，在此之前細菌學及影像學上不足以顯示出區(qū)別；二是短期療效觀察受胞外菌的影響，而胸腺肽α1對胞內(nèi)持留菌的影響在強化階段強大的化療作用下顯得微不足道；三是痰菌陰轉(zhuǎn)及影像變化滯后于免疫功能改善，隨著免疫功能的恢復，有助于促進痰菌陰轉(zhuǎn)、肺部病灶的吸收，達到提高治療效果的目的，這與國內(nèi)有關研究結(jié)果一致[17]。在療程結(jié)束時α1組的治療成功率略高于對照組，失訪率相當，而治療失敗率較對照組降低，但兩組差異無統(tǒng)計學意義，與杜雨華等[18]研究結(jié)果一致，提示是否加用免疫增強劑不是影響治療轉(zhuǎn)歸的主要危險因素。

復發(fā)率的高低是衡量細胞內(nèi)MTB殺滅程度的標志，也是化療效果的考核指標。復發(fā)的主要原因是休眠菌、L型菌與宿主防御力之間失去平衡。若宿主免疫力完善，既使有少數(shù)休眠菌、L型菌，機體也可抑制其增殖與“返祖”，至少可以保持臨床治愈，即休眠菌和宿主防御力維持平衡狀態(tài)。胸腺肽α1為這種平衡的維持提供了有力支撐，為達到進一步降低肺結(jié)核復發(fā)率奠定了理論依據(jù)。本研究隨訪中α1組復發(fā)率明顯低于對照組，可能提示在初治菌陽肺結(jié)核患者中，早期胸腺肽α1的應用有助于降低結(jié)核復發(fā)率，免疫治療與否與復發(fā)事件呈負相關，這與最近Chauhan等[19]研究提示DNA疫苗有減少化療所需時間等免疫治療的作用相一致。

治療過程中，兩組患者不良反應多為尿酸升高及肝功能異常等，均為與抗結(jié)核藥物治療相關的較為輕微、可逆的癥狀，在α1組僅部分患者出現(xiàn)注射部位不適，未見其他與胸腺肽α1治療相關的不良反應。Javadi等[20]對204例肺結(jié)核患者的研究中，不良反應的發(fā)生率為45.1%。李劍波等[21]研究顯示，抗結(jié)核藥物不良反應總發(fā)生率為30.0%。本研究結(jié)果與上述報道的發(fā)生率不盡相同，原因可能是醫(yī)生對反應癥狀的標準判斷不同，導致納入不良反應的情況有差異。

本研究中，在鞏固期未首選國家推薦的4H-R標準治療方案，而是在患者治療方案中增加了乙胺丁醇，由于入選患者位于貧困和結(jié)核病高發(fā)區(qū)域，且痰菌陽性，醫(yī)生主要顧慮繼發(fā)性耐藥MTB的產(chǎn)生，其他原因包括既往本區(qū)域痰菌陰轉(zhuǎn)情況、增加藥物的協(xié)同作用及延緩耐藥等，在保證方案調(diào)整符合基本原則的前提下，經(jīng)過集體討論認可采用略強于推薦標準的化療方案。

總之，機體的免疫能力、MTB的毒力和(或)病變性質(zhì)等均與結(jié)核病預后相關。胸腺肽α1通過提高肺結(jié)核患者的細胞免疫功能，有效提高了抗結(jié)核治療效果及降低了復發(fā)率。

本研究的局限性：僅以T淋巴細胞亞群數(shù)量評價免疫功能仍是有限的，今后應尋找更有價值的指標。入選患者沒有考慮初治耐藥肺結(jié)核及非結(jié)核分枝桿菌的影響，胸腺肽α1的臨床療效可能被低估，仍需開展多中心、前瞻性、大樣本、隨機對照的臨床研究對其進行嚴格評估。

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(本文編輯：郭萌)

Clinical efficacy observation of thymosin alpha 1 in the treatment of primary pulmonary tuberculosis

LI Kui，F(xiàn)AN Chuan-qi，JIANG Zi-cheng，YANG Cai-yong，LIU Sheng-xi，F(xiàn)ANG Jian.

Department of Infectious Diseases，Ankang City Central Hospital of Shaanxi Province，Ankang 725000，China

LI Kui，Email：42131642@qq.com

Objective To evaluate clinical efficacy of thymosin alpha 1 in the early treatment of primary pulmonary tuberculosis. Methods Two hundred and fifteen cases with primary pulmonary tuberculosis were enrolled in the Department of Infectious Disease of Ankang City Central Hospital during Jun. 2009 to Dec. 2014. According to random number table method, all cases were randomly divided into two groups. That was 106 cases in thymosin alpha 1 group (chemotherapy combined with thymosin alpha 1, alpha 1 group), and 109 cases in the control group (chemotherapy). Clinical effect, immune function and recurrence were observed before treatment and in 1, 3 and 6 months after treatment. Results Clinical efficacy was demonstrated in the two groups. There were each 2 lost cases in alpha 1 group and control group in the 6 months after treatment. The CD4+T lymphocyte count in the α1 group (450(318-535)/μl) and control group (420(326-508)/μl) before treatment were no difference statistically (U=5599.00，P=0.696). The CD4+T lymphocyte counts were increased in two group in the 1 month after treatment. The increase of CD4+T lymphocyte count in the α1 group (262(163-376)/μl) was higher than that (189(100-282)/μl) in the control group with significant difference statistically (U=4019.50，P<0.01). The rates of sputum negative conversion in the 3 and 6 months after treatment in the α1 group (69.8%(74/106) vs. 99.0% (103/104)) were higher than those (55.0%(60/109) vs. 91.6%(98/107)) in the control group with significant difference statistically (χ2=4.99，P=0.025；χ2=6.48，P=0.011). The rates of chest imaging effect in the 3 and 6 months after treatment in the α1 group (77.4%(82/106) vs. 87.5%(91/104)) were higher than those (65.1%(71/109) vs. 73.8%(79/107)) in the control group with significant difference statistically (χ2=3.91，P=0.048；χ2=5.18，P=0.023). The cavity reducing rates in the 3 and 6 months after treatment in the α1 group (76.1%(35/46) vs. 89.1%(41/46)) were better than those (53.5%(23/43) vs. 69.8%(30/43)) in the control group with significant difference statistically (χ2=5.00，P=0.025；χ2=5.17，P=0.023). The cavity closure rates in the 6 months after treatment in the α1 group (69.6%(32/46) were higher than that (48.8%(21/43)) in the control group with significant difference statistically (χ2=3.96，P=0.046). After 6 months of treatment, the rates of success and failure were 97.1% (101/104) vs. 2.9% (3/104) in the α1 group, 89.7% (96/107) vs. 10.3% (11/107) in the control group without significant difference statistically (U=5272.00，P=0.435). Conclusion Chemotherapy combined with adjunctive therapy with thymosin alpha 1 earlier is helpful to sputum negative conversion, lung lesion absorption and immune function improvement in primary pulmonary tuberculosis.

Tuberculosis，pulmonary； Thymopoietins； Antibiotics, antitubercular； Drug therapy, combination； Comparative effectiveness research

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.07.014

725000 陜西省安康市中心醫(yī)院感染性疾病科

李奎，Email：42131642@qq.com

2017-02-16)