含高劑量異煙肼化療方案對藥物敏感復治肺結核患者的療效評價

陳瑜暉 林偉斌 劉萍萍 溫文沛 周杰 張錫林 鐘倩紅 何凱立 陳濤 郭翠弟 鐘耐容 陳麗英 蔡雪珍 鐘球 周琳

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·論著·

含高劑量異煙肼化療方案對藥物敏感復治肺結核患者的療效評價

陳瑜暉 林偉斌 劉萍萍 溫文沛 周杰 張錫林 鐘倩紅 何凱立 陳濤 郭翠弟 鐘耐容 陳麗英 蔡雪珍 鐘球 周琳

目的 探討采用含高劑量異煙肼的抗結核藥物治療方案對藥物敏感復治肺結核患者的療效。方法 將 82例對藥物敏感的復治肺結核患者按就診先后順序采用隨機數字表法，分為試驗組及對照組，試驗組(40例)采用含高劑量異煙肼的抗結核藥物治療方案，對照組(42例)實行標準化抗結核藥物治療方案進行治療。比較兩組患者治療效果、不良反應發生率及復發情況。兩組計數資料和率的比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法進行比較，以P<0.05為差異有統計學意義。結果 完成治療后試驗組患者胸部X線攝影顯示病灶吸收率為72.5%(29/40)，對照組病灶吸收率為52.4%(22/42)，兩者比較差異無統計學意義(χ2=3.52，P=0.060)。試驗組患者服藥后藥物不良反應發生率為15.0%(6/40)，略高于對照組(11.9%，5/42)，但兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.17，P=0.681)。試驗組患者臨床治愈率和治療成功率分別為77.5%(31/40)和85.0%(34/40)，對照組分別為57.1%(24/42)和64.3%(27/42)，兩組比較差異均有統計學意義(χ2=3.84，P=0.049；χ2=4.61，P=0.032)。患者完成治療后6個月隨訪，試驗組復發率為0.0%(0/34)，而對照組復發率為3.7%(1/27),但兩組患者復發率比較差異無統計學意義(Fisher 精確檢驗，P=1.000)。結論 含高劑量異煙肼的抗結核藥物治療方案能有效提高復治肺結核患者的治療效果。

結核，肺； 異煙肼； 劑量效應關系，藥物； 結果與過程評價(衛生保健)

復治肺結核患者是耐藥結核病高發人群，是影響我國結核病患病率和死亡率下降的主要障礙之一。2010年全國結核病流行病學調查結果顯示，復治患者對一線抗結核藥物的任一耐藥率為35.9%，耐多藥率為15.4%[1]。目前，對復治肺結核的標準化治療方案均由一線抗結核藥物組成(2H-R-E-Z-S/6H-R-E)，是在初治方案基礎上對一線抗結核藥物的再次組合[2]。隨著標準化治療方案的推廣應用，發現復治肺結核患者療效差異較大，部分復治肺結核患者治療效果不理想。近年來，復治肺結核患者的治療逐漸得到重視，人們開始探索新的方法，研究新的治療方案[3-5]。因此，本研究根據復治肺結核患者的體質量，以藥典規定范圍內異煙肼的高劑量為標準制訂治療方案，最大限度地發揮其在治療復治肺結核和預防耐藥結核病方面的作用，以期對原有的標準化治療方案進行優化，從而提高復治肺結核患者的治療效果，減少耐藥、耐多藥結核病的產生，達到降低結核病的患病率和病死率的控制目標。

對象和方法

一、對象

在廣東省內選擇3個結核病防治策略執行情況較好、肺結核患者登記例數較高的地區作為研究現場，分別為佛山市第四人民醫院、廣州市胸科醫院以及廣東省結核病控制中心。對上述3個地區在2015年7月至12月期間發現登記的所有涂陽、培陽肺結核患者的培養陽性菌株進行異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)和鏈霉素(S)的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)，將藥敏試驗結果為對以上4種藥物均敏感的復治肺結核患者作為研究對象。

1.研究對象的納入標準：①復治肺結核；②涂陽、培陽；③年齡18～70歲；④藥敏試驗結果對H、R、E和S敏感；⑤肝、腎功能正常，血、尿常規正常；⑥無嚴重并發癥(如糖尿病、腎病、青光眼、癲癇等)；⑦自愿簽訂知情同意書，并經醫院倫理委員會批準。

2.研究對象的排除標準：①肺結核并發活動性肺外結核；②培養鑒定結果為非結核分枝桿菌肺病；③藥敏試驗結果提示為耐多藥結核病(MDR-TB)或廣泛耐藥結核病(XDR-TB)；④對抗結核藥物有超敏反應。

二、方法

1.分組及各組患者的一般情況：對納入患者按就診先后順序隨機分為試驗組和對照組。其中，試驗組40例，對照組42例。試驗組患者中，男22例(占55.0%)、女18例(占45.0%)，平均年齡(38.3±3.2)歲；對照組患者中，男23例(占54.8%)、女19例(占45.2%)，平均年齡(39.6±2.8)歲。兩組患者性別和年齡經統計學分析，差異均無統計學意義(χ2=0.00，P>0.05；t=1.96，P=0.053)。

2.各組抗結核藥物治療方案：試驗組根據患者體質量采取含高劑量異煙肼的抗結核藥物治療方案，對照組按照目前全國統一實行的標準化方案“2H-R-E-Z-S/6H-R-E”或者“3H-R-E-Z/6H-R-E”進行治療[6]。(1)試驗組具體方案：2H-R-E-Z-S/6H-R-E或者 3H-R-E-Z/6H-R-E，高劑量異煙肼根據患者體質量決定，體質量≤70 kg者，異煙肼劑量為0.4 g/d；體質量>70 kg者，異煙肼劑量為0.5 g/d。異煙肼劑量用法參考“十一五”國家科技重大專項(2008ZX10003-015-02)[5]，總療程8個月。其余藥物劑量與標準方案相同，按照《中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)》(以下簡稱《指南》)中所規定的劑量用法[6]。(2)對照組具體方案：采用全國標準方案(常規劑量) 2H-R-E-Z-S/6H-R-E或者3H-R-E-Z/6H-R-E，總療程8個月。劑量按照《指南》中所規定的劑量[6]。

3.療效評定標準：根據2005年中華醫學會《臨床診療指南(結核病分冊)》及《指南》制定的標準評定療效[2，6]。(1)痰菌陰轉：涂片以連續2個月痰菌陰性且不再復陽為陰轉；培養以陰性為陰轉。(2)影像學改變：病變范圍以所有病灶相加后占所有肺野數的比例來計算。病灶變化評估：“顯著吸收”為病灶吸收≥原病灶1/2，“吸收”為病灶吸收<原病灶吸收1/2，“不變”為病灶無明顯改變，“惡化”為病灶擴大或播散。(3)治愈：指完成規定療程，痰涂片、培養陰性，最后連續2次涂片結果陰性，間隔至少30 d；完成治療：完成規定療程，最后1次痰檢查結果陰性，完成療程時無痰檢結果。(4)治療成功率：指治療轉歸為治愈或完成治療患者的總和占所有接受治療的患者例數的百分率。(5)治療失敗：治療5個月或療程結束時，痰涂片或培養陽性。(6)復發：指本次治療滿療程后按醫囑停藥，半年進行X線胸片檢查、痰細菌學檢查和菌種鑒定，痰結核分枝桿菌檢測又出現陽性的患者。治療期間，觀察兩組患者的癥狀、胸部X線改變、痰細菌學變化和不良反應發生情況。對比分析兩組患者的痰菌陰轉情況、臨床治愈率、治療成功率、不良反應發生率，治療完成后進行隨訪觀察復發率。

4.統計學分析：兩組計數資料和率的比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法進行比較，兩組計量資料的比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、兩組患者治療結束后胸部X線表現及不良反應發生率

試驗組患者胸部X線復查顯示病灶吸收率為72.5%(29/40)，對照組為52.4%(22/42)，兩組比較差異無統計學意義。試驗組在完成療程后空洞閉合或縮小7例，占38.9%；對照組為4例，占23.5%，兩組比較差異無統計學意義(表1)。提示含高劑量異煙肼抗結核藥物治療方案對復治肺結核患者的病灶吸收和空洞閉合的效果與標準化治療方案相差不大。

在治療中試驗組和對照組分別有6例和5例患者出現不良反應，不良反應發生率差異無統計學意義。在發生不良反應的患者中，試驗組2例出現肝損傷，其中1例丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高>2倍正常值上限，1例ALT升高<2倍正常值上限；1例出現尿酸升高，3例出現胃腸道反應。對照組1例出現肝損傷(ALT升高<2倍正常值上限)，1例尿酸升高，1例出現胃腸道反應，1例出現頭暈、耳鳴，1例出現皮膚瘙癢。

二、兩組患者治療結果的比較

1.痰菌陰轉率的比較：試驗組和對照組患者2個月末和5個月末痰菌陰轉率比較，差異均有統計學意義(表2)。

2.兩組患者治療效果的比較：對復治肺結核患者治療情況分析發現，試驗組和對照組治愈率和治療成功率比較，差異均有統計學意義(表3)。

3.兩組患者復發情況比較：對兩組治療成功的患者進行隨訪，試驗組患者6個月復發率為0.0%(0/34)；對照組有1例復發，6個月復發率為3.7%(1/27)，兩組比較差異無統計學意義(Fisher 精確檢驗,P=1.000)。

表1 兩組患者化療中不良反應發生情況與治療結束后X線攝影顯示肺部病灶吸收情況的比較

注 表中括號外數值為“患者例數”；括號內數值為各種“率(%)”；a：校正χ2值

表2 兩組患者治療后不同時間點的痰菌陰轉情況的比較

表3 兩組患者治療后轉歸情況的比較

注 表中括號外數值為“患者例數”；括號內數值為各種“率(%)”；a：校正χ2值；表中“其他”包括拒治、退組等，治療過程中試驗組和對照組均有2例患者因不良反應而退組，對照組有2例患者因轉為MDR-TB而退組；死亡患者均為非結核病死亡

討 論

復治肺結核的標準化短程化療方案確立于20世紀90年代初，一直沿用至今。復治肺結核是一種較難治愈的肺結核，由于治療時間長(至少8個月)、不良反應發生率高等原因，常導致患者治療依從性差、治療效果不理想。國家規劃制定的標準化抗結核治療方案在應用初期，對于規范復治肺結核患者的治療、提高患者的治愈率等確實起到了至關重要的影響，為結核病疫情的有效控制發揮了積極作用。但由于治療方案的統一，對于不同情況引起的復治肺結核而言，該治療方案難免存在一定的局限性，從而也在一定程度上影響了復治肺結核患者的治療效果，造成治療再次失敗，甚至發展為更為難治的耐多藥肺結核患者[7-8]。因此，本研究從患者用藥可及性及安全性角度出發，旨在不增加藥品種類而盡量發揮藥物最大效果的情況下，采用在安全藥物劑量范圍內提高患者異煙肼的用藥劑量，對復治肺結核患者的治療效果進行了新的探索。其中，異煙肼的劑量參考“十一五”國家科技重大專項(2008ZX10003-015-02)中所用劑量(用高劑量異煙肼治療復治肺結核國外罕見相關報道)，因研究對象都是復治肺結核患者，而與中國防癆協會針對耐多藥肺結核患者提出的異煙肼高劑量16～20 mg·kg-1·d-1有所不同。

本研究結果顯示，在病灶吸收、空洞閉合方面，試驗組和對照組間差異無統計學意義；在痰菌陰轉率方面，試驗組高于對照組，并且兩組差異有統計學意義。分析其原因主要是高劑量的異煙肼，使得病灶周圍的血藥濃度增加，高血藥濃度的維持時間較長，繼而更容易殺死患者病灶中的結核分枝桿菌，使痰菌陰轉。隨著結核分枝桿菌逐漸被消滅，為結核病變局部組織的修復創造條件，機體通過免疫功能和修復能力，逐步促進局部病灶組織的吸收和空洞的閉合。本研究中出現兩組患者在痰菌陰轉率上差異有統計學意義，而胸部X線復查顯示病灶吸收與空洞閉合上兩組之間差異無統計學意義，主要考慮為肺部病變局部組織修復過程的生物學特點而造成臨床上影像學變化遲滯于細菌學變化。

對兩組復治肺結核患者的治療結果進行分析，發現試驗組患者的治愈率和治療成功率均較對照組高，且差異有統計學意義。進一步分析試驗組的治愈率較對照組高10%以上，可見，含高劑量異煙肼的化療方案對于復治肺結核的治療效果優于標準方案。對比既往相關研究[5]，本研究不良反應發生率較高(13.4%)，并且試驗組較對照組多1例，不良反應發生率分別為15.0%、11.9%；分析其原因主要是加大異煙肼劑量后，患者單位體積內抗結核藥物的血藥濃度增加，在其殺菌和抑菌的效果隨之提升的同時，由于藥物劑量的增加對全身各器官的負荷也隨之增大，因此試驗組中不良反應發生率偏高；但與對照組比較差異無統計學意義。不過，也提示在提高異煙肼劑量時應留意不良反應的發生情況。

對兩組患者治愈后的隨訪結果顯示，6個月復發率試驗組低于對照組，但兩組復發率差異無統計學意義，可能是由于樣本量偏低、觀察時間不足所致。隨著今后研究的推進，繼續延長療效隨訪觀察時間，以及擴大樣本量后，可能會得到更精確的結果。

綜上所述，含高劑量異煙肼的抗結核藥物聯合化療方案對于復治肺結核患者的治療效果較好。例數少、療效觀察時間過短是本研究的不足之處；但研究結果提示了在目前新藥研發進度緩慢的現狀下，基于充分細菌學檢測和患者正確評估基礎上進行安全范圍內的高劑量抗結核藥物的應用研究，對于提高療效、減少耐藥結核病的產生和控制結核病疫情而言，不失為一種值得借鑒的研究方向。

[1] 全國第五次結核病流行病學抽樣調查技術指導組，全國第五次結核病流行病學抽樣調查辦公室. 2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告. 中國防癆雜志，2012,34(8)：485-508.

[2] 中華醫學會結核病學分會. 肺結核診斷和治療指南. 中華結核與呼吸雜志，2001，24(2):70-74.

[3] 高微微.對復治肺結核患者規劃化治療和個體化治療的一點看法.中華結核和呼吸雜志，2004,27(2)：81-83

[4] 杜建，高微微，馬艷，等.優化方案和規范化方案對復治肺結核合并糖尿病的療效.中華結核與呼吸雜志，2015，38(12):886-889.

[5] 杜建，劉宇紅，李亮，等.復治肺結核患者采用不同化療方案的效果評價.中國防癆雜志，2016，38(10):850-852.

[6] 中華人民共和國衛生部疾病預防控制局，中華人民共和國衛生部醫政司，中國疾病預防控制中心.中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版).北京：中國協和醫科大學出版社，2008.

[7] 中華醫學會.臨床診療指南(結核病分冊).北京：人民衛生出版社，2005：64-86.

[8] 朱莉貞，高孟秋，陳巍，等.復治肺結核化療新方案與原復治方案的臨床對照研究.中國防癆雜志，2012，34(5):304-306.

(本文編輯：薛愛華)

Effectiveness of high-dose isoniazid regimen for treatment of TB in drug-susceptible retreated patients with pulmonary tuberculosis

CHEN Yu-hui, LIN Wei-bin, LIU Ping-ping, WEN Wen-pei, ZHOU Jie, ZHANG Xi-lin, ZHONG Qian-hong, HE Kai-li, CHEN Tao, GUO Cui-di, ZHONG Nai-rong, CHEN Li-ying, CAI Xue-zhen, ZHONG Qiu, ZHOU Lin.

Centre for Tuberculosis Control of Guangdong Province, Guangzhou 510630, China

ZHOU Lin, Email: gdtb_bg@vip.163.com

Objective To evaluate the effectiveness of high-dose isoniazid regimen for treatment of tuberculosis (TB) in the retreated patients with TB. Methods A total of 82 drug-susceptible retreated patients were recruited into the study. They were randomly divided into high-dose isoniazid regimen group (experimental group) and standard retreatment regimen group (control group). The final sizes of the study groups were 40 and 42 for experimental group and control group respectively. The treatment outcome, drug adverse effect and relapse of the two groups were analyzed. The quantitative data were analyzed by Chi-square test or Fisher’s exact test,P<0.05 was considered statistically significant. Results The rate of chest lesions absorption assessed through chest radiograph was 72.5% (29/40) for experimental group and 52.4% (22/42) for control group. There was no statistical significance between two groups (χ2=3.52,P=0.060). The rate of drug adverse reactions was 15.0% (6/40) in experimental group which was higher than the control group (11.9%, 5/42), but with no statistical significance between two groups (χ2=0.17,P=0.681). The cure rate and treatment success rate in experimental group were 77.5% (31/40) and 85.0% (34/40) respectively, which were higher than those in control group (57.1%,24/42; 64.3%, 27/42). The differences were statistically significant (χ2=3.84,P=0.049;χ2=4.61,P=0.032). The relapse rates at six months after treatment completion was 0.0% (0/34) and 3.7% (1/27) respectively, but there was no statistical significance (Fisher test,P=1.000). Conclusion The high-dose isoniazid regimen can effectively improve the effectiveness of retreated TB patients.

Tuberculosis, pulmonary; Isoniazid; Dose-response relationship, drug; Outcome and process assessment (health care)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.07.019

廣東省醫學科研基金項目(C2015010);“十二五”國家科技重大專項(2013ZX10003009-007)

510630 廣州，廣東省結核病控制中心(陳瑜暉、林偉斌、劉萍萍、溫文沛、陳濤、鐘耐容、陳麗英、蔡雪珍、鐘球、周琳)；廣東省佛山市第四人民醫院(周杰、張錫林、鐘倩紅、郭翠弟)；廣州市胸科醫院一門診(何凱立)

周琳，Email：gdtb_bg@vip.163.com

2017-05-19)