烏梅降糖止瀉方佐治上熱下寒型糖尿病伴頑固腹瀉患者的效果及對胃腸動力指標的影響

謝更鐘，李惠林，張志玲，彭旋鈴，李增英，張耀庭

·中醫藥研究·

烏梅降糖止瀉方佐治上熱下寒型糖尿病伴頑固腹瀉患者的效果及對胃腸動力指標的影響

謝更鐘，李惠林，張志玲，彭旋鈴，李增英，張耀庭

目的 觀察烏梅降糖止瀉方對上熱下寒型糖尿病伴頑固腹瀉患者的臨床療效及胃腸動力指標變化。方法 選取2014年10月—2016年12月深圳市中醫院收治的271例上熱下寒型糖尿病伴頑固腹瀉患者，采用隨機平行對照法分為對照1組91例、對照2組90例和觀察組90例。3組均給予嚴格控制血糖的基礎治療，對照1組不輔以其他治療，對照2組輔以蒙脫石散治療，觀察組輔以烏梅降糖止瀉方治療，療程均為1個月。療程結束后評價3組治療后胃腸道癥狀積分、臨床療效、血糖水平、胃腸動力指標變化情況及用藥安全性。結果 治療后觀察組6項胃腸道癥狀積分均較治療前顯著改善，且各項癥狀積分較對照1組、對照2組治療后均改善(P<0.05)。治療后觀察組總有效率為90.00%，顯著高于對照1組的32.97%和對照2組的73.33%(P<0.05)。3組治療后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平均優于治療前(P<0.05)，治療后觀察組上述指標水平均優于對照1組和對照2組(P<0.05)。治療后，對照2組、觀察組口-結腸轉運時間、生長抑素、胃動素、胃泌素水平與治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療后上述胃腸動力指標水平均優于對照1組和對照2組(P<0.05)。觀察組在治療期間無明顯藥物不良反應。結論 烏梅降糖止瀉方輔助治療上熱下寒型糖尿病伴頑固腹瀉，可明顯改善患者腹瀉、多項胃腸道癥狀及胃腸道功能，降低基礎血糖，且不良反應少，患者依從性好。

糖尿病；糖尿病并發癥；腹瀉；胃腸動力學；中藥方劑；烏梅

糖尿病伴頑固腹瀉在糖尿病患者中的發病率為15.6%～20.0%[1]，表現為便次頻繁、腹脹不適甚至排便失禁，常伴隨有脘腹脹滿、易饑嘈雜、腸鳴腹痛等癥狀，嚴重影響患者生活質量及血糖控制[2]。目前臨床治療糖尿病伴頑固腹瀉多以止瀉及對癥處理為主，效果較差。烏梅降糖止瀉方是深圳市名中醫李惠林教授多年臨床總結的常用經方，近年來運用該方劑辨證施治糖尿病各類胃腸道并發癥取得了較好效果[3-4]。為觀察烏梅降糖止瀉方對糖尿病伴頑固腹瀉患者胃腸功能及血糖水平的影響，我們對近年李惠林教授經治的上熱下寒型糖尿病伴頑固腹瀉患者進行了隨機對照研究，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 納入標準：①符合《糖尿病臨床診療學》[5]中糖尿病腹瀉診斷標準：明確診斷為糖尿病，每日便次≥3次，呈無痛性腹瀉、稀便或溏便，甚至大便失禁；大便培養、胰腺外分泌功能試驗并結合B超、腸鏡、CT等影像學手段排除其他病因引起的腹瀉。②符合《糖尿病中醫診療標準》[6]中上熱下寒證型診斷標準癥狀中各一項綜合舌、脈象者。上熱證：口渴多飲，手足心熱，心煩口苦，胃脘灼熱，易饑消瘦，腹脹嘔吐，諸證遇熱或勞累后加重；下寒證：脘腹脹滿，神疲乏力，四肢冷甚，腰膝酸軟，虛寒下利，夜尿頻多，諸證遇寒或勞累后加重；舌脈：舌邊偏紅，舌質偏淡，苔黃或白，脈偏數或沉細弱。③年齡35～75歲，無嚴重糖尿病急、慢性并發癥及嚴重器質性疾病。

1.1.2 排除標準:①已證實為非糖尿病引起的腹瀉；②存在嚴重器官功能障礙，血糖控制不佳且出現糖尿病急性并發癥；③有腹部手術史；④藥物過敏者；⑤哺乳期、妊娠期女性；⑥提前退出試驗者。

1.2 對象與分組 我院2014年10月—2016年12月內分泌、消化科門診及病房共收治271例糖尿病伴頑固腹瀉患者，采用隨機平行對照法分為對照1組91例、對照2組90例和觀察組90例。對照1組男46例，女45例；年齡(55.3±5.6)歲；糖尿病病程(11.1±2.1)年；腹瀉病程(3.4±0.6)年。對照2組男46例，女44例；年齡(55.1±5.4)歲；糖尿病病程(11.5±2.2)年；腹瀉病程(3.2±0.5)年。觀察組男、女各45例；年齡(56.1±5.9)歲；糖尿病病程(11.6±3.2)年；腹瀉病程(3.2±0.7)年。3組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 3組研究期間均予健康教育、飲食干預、運動干預，以及降糖藥物嚴格控制基礎血糖等糖尿病常規治療。在上述治療基礎上，各組輔助以下治療方法：①對照1組：不輔以其他治療；②對照2組:輔以蒙脫石散(天津博福益普生制藥有限公司生產)3 g加50 ml溫水兌服，每日3次，可根據腹瀉情況酌情調整劑量，療程1個月；③觀察組: 輔以烏梅降糖止瀉方治療，方藥:烏梅15 g、黃連5 g、黃芩10 g、肉桂3 g、黨參10 g、附子2 g、干姜5 g、肉豆蔻5 g、當歸5 g、補骨脂5 g，制備成免煎顆粒，每次200 ml開水沖飲，每日2次，療程1個月。

1.4 觀察指標 ①胃腸道癥狀積分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中的“消渴”、“泄瀉”標準，根據患者治療前后腹瀉癥狀緩解程度和證候積分進行評價。于治療前、后分別記錄脘腹脹滿、易饑嘈雜、腸鳴腹痛、食少納呆、反酸呃逆、惡心嘔吐等6項癥狀并評分。0分為無癥狀，1分為癥狀輕微或偶爾出現，2分為癥狀較重并對生活和工作有一定影響，3分為癥狀非常嚴重且嚴重影響生活和工作。②臨床療效:參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中“消渴”、“泄瀉”標準，顯效為治療后大便形態恢復正常，每日便次≤2次，胃腸道癥狀積分較治療前好轉≥70%；有效為治療后大便色、質明顯改善，每日便次≤3次，胃腸道癥狀積分較治療前好轉≥35%；無效為治療后大便形態無明顯改善，每日便次>3次，胃腸道癥狀積分較治療前好轉<35%，或癥狀加劇。以顯效+有效計為總有效。③血糖水平：觀察3組治療前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)變化。④胃腸動力指標：服用乳果糖后采用氫呼氣檢測儀檢測口-結腸轉運時間(OCTT)；采集空腹靜脈血應用免疫放射分析法檢測血漿胃動素(MTL)、胃泌素(GAS)、生長抑素(SS)指標變化。⑤安全性評價：比較對照2組和觀察組治療期間藥物不良反應。

2 結果

2.1 胃腸道癥狀評分 治療后，對照2組僅脘腹脹滿、腸鳴腹痛癥狀積分較治療前及對照1組治療后改善，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后，觀察組6項胃腸道癥狀積分均較治療前顯著改善，且各項癥狀積分均低于對照1組、對照2組治療后，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組糖尿病伴頑固腹瀉患者治療前后胃腸道癥狀積分變化分)

注：對照1組為僅給予基礎降糖治療組，對照2組為基礎降糖聯合蒙脫石散治療組，觀察組為基礎降糖聯合烏梅降糖止瀉方治療組。與本組治療前比較，aP<0.05；與對照1組治療后比較，cP<0.05；與對照2組治療后比較，eP<0.05

2.2 臨床療效 3組總有效率比較結果顯示，對照2組顯著高于對照1組，觀察組顯著高于對照1組和對照2組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組糖尿病伴頑固腹瀉患者臨床療效比較[例(%)]

注：對照1組為僅給予基礎降糖治療組，對照2組為基礎降糖聯合蒙脫石散治療組，觀察組為基礎降糖聯合烏梅降糖止瀉方治療組。與對照1組比較，aP<0.05；與對照2組比較，cP<0.05

2.3 血糖水平 治療后，3組FBG、2 h PG、HbA1c水平均優于治療前，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療后觀察組FBG、2 h PG、HbA1c水平優于對照1組和對照2組(P<0.05)，對照1組、對照2組治療后上述3項指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組糖尿病伴頑固腹瀉患者治療前后血糖水平變化

注：對照1組為僅給予基礎降糖治療組，對照2組為基礎降糖聯合蒙脫石散治療組，觀察組為基礎降糖聯合烏梅降糖止瀉方治療組。與本組治療前比較，aP<0.05；與觀察組治療后比較，cP<0.05

2.4 胃腸動力指標 治療后，對照2組、觀察組OCTT、SS、MTL、GAS較治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療后OCTT、SS、MTL、GAS水平優于對照1組和對照2組，對照2組治療后上述指標水平亦優于對照1組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 3組糖尿病伴頑固腹瀉患者治療前后胃腸動力指標比較

注：對照1組為僅給予基礎降糖治療組，對照2組為基礎降糖聯合蒙脫石散治療組，觀察組為基礎降糖聯合烏梅降糖止瀉方治療組。與本組治療前比較，aP<0.05；與對照1組治療后比較，cP<0.05；與對照2組治療后比較，eP<0.05

2.5 安全性評價 研究期間，對照2組和觀察組治療過程中均無明顯藥物不良反應發生。

3 討論

近年臨床研究認為糖尿病伴頑固腹瀉的發生與胃腸自主神經病變、胰腺外分泌不足、腸道菌群失調、胃腸道激素分泌異常、膽汁酸代謝障礙和直腸肛門括約肌功能障礙等諸因素有關[8-10]。目前西醫治療糖尿病腹瀉以對癥治療為主，對控制病程及改善胃腸道綜合癥狀缺乏有效的治療措施[11]。黃元御在《四圣心源》中指出：“消渴者，足厥陰之病也”，認為消渴病因為木郁風動，厥陰郁火耗損津液。王高雷和路波[12]提出厥陰病為糖尿病傳變的重要環節，以上熱下寒為特點；厥陰肝木，在下則生根于腎陰之水，在上則孕育心陽之火，為水火之樞，故在生理上厥陰病就容易出現上熱下寒、寒熱夾雜。此外，肝喜條達，暢氣機，可影響脾胃運化。若邪入厥陰，一方面肝木克土，土不制水而為下寒，一方面肝氣肝陽郁而化火，犯胃沖心而為上熱，形成上熱下寒之寒熱錯雜證[13-14]。傳統認為消渴病機為陰虛燥熱，但病程進展，消渴傷陰嚴重則耗氣加劇，陰虛則陽無以生，氣虛日久亦致陽虛，則見陰陽兩虛，其病機是以脾胃氣虛為本、上熱下寒為標。故以厥陰立論治療糖尿病腹瀉上熱下寒之證。

烏梅降糖止瀉方脫胎于《傷寒論》烏梅丸，是我院李惠林教授根據方義進行針對性加味的常用有效經方。方中重用烏梅為君，止渴生津、收斂止瀉，斂肝陰，疏肝陽，補肝體，調肝用，健脾土，則水谷得運，腹瀉得止；辛溫之藥有附子、干姜、肉豆蔻、補骨脂，苦寒之藥如黃芩、黃連，既可行氣消痞散結，助脾陽化痰濕，又可降火并清泄心胃郁熱；諸寒溫藥并用，補虛瀉實，溫不耗胃陰，寒不傷脾陽，共為臣藥；黨參、當歸、肉桂為佐使，補養氣血、扶助正氣，肉桂以養血通脈引火下行。本方辛開苦降、寒熱并調，調和氣血，健脾補腎澀腸，用于治療糖尿病腹瀉寒熱錯雜諸證，切中病機。藥理研究提示，烏梅可促進消化液分泌，促進消化吸收；黃連具有較好的腸道抗菌、抗病毒和抗原蟲效果及抑制胃酸分泌作用；烏梅、黃連、黨參有降糖作用，干姜、豆蔻有抗菌和改善胃腸道功能作用；肉桂能增加胃黏膜血液量，改善微循環；附子有改善微循環、鎮痛作用[15-17]。可見，烏梅降糖止瀉方具有促進血糖代謝，改善微循環，調節胃腸道功能等作用。

糖尿病腹瀉患者胃腸激素含量有明顯的變化[18]。研究發現，GAS可促進胃蛋白酶、胃酸分泌及胃部括約肌收縮，幫助消化，使胃排空延緩[19]；MTL升高易引起膽囊、十二指腸運動失常，使腸內容物加速通過腸道，導致腹痛腹瀉[20]；SS能夠抑制胃、回腸和膽囊收縮，使腸道內容物轉運遲緩[21]。本研究表明：對照1組胃腸道癥狀評分及胃腸動力指標無明顯改善；對照2組臨床癥狀改善優于對照1組，但不及觀察組；觀察組OCTT、SS水平明顯提高，GAS、MTL水平降低，且血糖水平控制更好。這提示，在控制血糖的基礎上聯合烏梅降糖止瀉方治療，具有協同控制血糖的療效，其機制為通過調節胃腸激素水平，抑制胃腸道平滑肌的興奮性，延緩胃腸排空狀態，從而緩解糖尿病患者的腹瀉癥狀。

綜上，目前關于糖尿病伴頑固腹瀉患者的中醫藥治療報道不多,且大多是治療脾腎虧虛證型者[22-24]。本研究結果提示，烏梅降糖止瀉方具有協同降糖及改善上熱下寒型糖尿病腹瀉患者病情的作用，療效確切，不良反應少，患者依從性好，具有一定臨床優勢及創新性，值得臨床推廣應用。本研究不足之處在于樣本量不大，考慮到患者依從性，胃腸激素指標未多次采集，故可能存在干擾；缺乏動物實驗研究，尚不能運用現代醫學來解釋烏梅降糖止瀉方治療糖尿病腹瀉的具體機制，有待進一步研究。

[1] 張玉福,李真,張慧,等.從脾(胃)論治糖尿病腹瀉的研究進展[J].中醫臨床研究,2015(1):146-148.

[2] 段享建.益氣養陰和胃湯治療2型糖尿病性胃腸病臨床研究[J].中醫學報,2015(5):647-649.

[3] 楊月花,劉全中,丁靖,等.烏梅丸治療糖尿病胃輕癱寒熱錯雜型的臨床療效觀察[J].廣州中醫藥大學學報,2016(1):12-16.

[4] 何顯文.分析烏梅丸治療糖尿病胃輕癱寒熱錯雜型的臨床療效[J].世界中醫藥,2016(B03):1222.

[5] 蔡永敏.糖尿病臨床診療學[M].上海：第二軍醫大學出版社,2006：271.

[6] 中華中醫藥學會糖尿病分會.糖尿病中醫診療標準[J].世界中西醫結合雜志,2011,6(6):540-547.

[7] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則:試行[M].北京:中國醫藥科技出版社,2002:126-131.

[8] 張書月,石洪偉.糖尿病腹瀉的發病機制及中西醫結合治療[J].實用糖尿病雜志,2016(4):63-64.

[9] 孫遜,肖燁,王顏剛,等.糖尿病腹瀉的臨床特點、發病機制及治療[J].糖尿病臨床,2015,9(5):261-264.

[10]王曉青,胡敏敏,王偉,等.糖尿病性胃腸功能紊亂發病機制的研究進展[J].世界華人消化雜志,2016(17):2682-2687.

[11]劉玲娜,張新霞.糖尿病性腹瀉的中西醫研究進展[J].湖南中醫雜志,2015,31(4):180-182.

[12]王高雷,路波.路波主任醫師“四經論治2型糖尿病”經驗擷菁[J].光明中醫,2014,29(2):244-245.

[13]李洪基,石巖,楊宇峰,等.糖尿病的中醫認識及其研究進展[J].中國醫藥指南,2016,14(15):34-35.

[14]唐咸玉,林玉平,何柳,等.烏梅丸治療久病消渴的理論初探[J].中華中醫藥雜志,2016(1):319-321.

[15]鞏昌鎮，劉一凡.烏梅丸[M].北京：中國中醫藥科技出版社，2009：218-241.

[16]張小瓊,侯曉軍,楊敏,等.烏梅的藥理作用研究進展[J].中國藥房,2016,27(25):3567-3570.

[17]王智云,孫玉剛,王麟,等.烏梅的藥理活性研究進展[J].實用臨床醫藥雜志,2015,19(19):200-202.

[18]劉曉娜,吳興全,王富春,等.胃腸激素與糖尿病胃輕癱發病機制的關系研究進展[J].長春中醫藥大學學報,2016,32(1):209-212.

[19]吳德坤,黃瑞誠,鄭景輝,等.脾虛大鼠血清及胃組織中胃腸激素GAS、CCK、SS變化及中藥干預效果[J].世界華人消化雜志,2015(11):1791-1795.

[20]薛紅,張北華,王鳳云,等.中藥復方改善腹瀉型腸易激綜合征內臟高敏感作用機制探討[J].世界中醫藥,2015(7):973-976.

[21] 王歡.胃腸激素與胃腸道功能及疾病的關系[J].醫學綜述,2013,19(15):2735-2738.

[22]柴彥軍,張友杰.溫腎健脾方對糖尿病伴頑固性腹瀉胃腸動力學及5-HT和MOT表達的影響[J].四川中醫,2016(8):123-125.

[23] 包揚,黃凈,何澤,等.溫腎暖脾育陰止瀉通絡法治療糖尿病腹瀉[J].中國中醫藥現代遠程教育,2014(22):109-110.

[24] 張玉福.健脾補腎止瀉合劑治療糖尿病腹瀉(脾腎陽虛型)的臨床觀察[D].河南中醫學院,2015.

Effectiveness of Smoked Plum Hypoglycemic Antidiarrheal and Effect on Gastrointestinal Motility Index in Adjunctive Therapy of Patients with Heat-syndrome in the Upper Part but Cold in the Lower Diabetes Complicated by Intractable Diarrhea

XIE Geng-zhong1, LI Hui-lin2a, ZHANG Zhi-ling2b, PENG Xuan-ling1, LI Zeng-ying2a, ZHANG Yao-ting2a

(1. Postgraduate Student in the Fourth Clinical Medical College of Traditional Chinese Medicine University of Guangzhou, Shenzhen, Guangdong 518033, China; a. Department of Social and Healthy Management, b. Department of Endocrinology, 2. Shenzhen Chinese Traditional Medical Hospital, Shenzhen, Guangdong 518033, China)

Objective To observe effectiveness of smoked plum hypoglycemic antidiarrheal and effect on gastrointestinal function index in adjunctive therapy of patients with heat-syndrome in the upper part but cold in the lower diabetes mellitus complicated by intractable diarrhea.Methods A total of 271 patients with heat-syndrome in the upper part but cold in the lower diabetes mellitus complicated by intractable diarrhea admitted during October 2014 and December 2016 were randomly divided into blank control group(n=91), drug control group (n=90) and observation group (n=90) by random parallel control method. All patients

basic treatment of strict control of blood sugar. Blank control group was not treated with other treatments, and drug control group was treated with Smectite Powder, and observation group was given smoked plum hypoglycemic antidiarrheal treatment. The course of treatment was 1 month. After treatment, gastrointestinal symptoms scores, clinical effectiveness, blood glucose level and changes of gastrointestinal motility index before and after treatment and medication safety were evaluated in the 3 groups. Results After treatment, in observation group, 6 kinds of gastrointestinal symptom scores were significantly improved compared with those before treatment, and each gastrointestinal symptom score was significantly improved compared with those after treatment in black and drug control groups (P<0.05). The total effective rate in observation group was 90.00%, and the rate was significantly higher than 32.97% in blank control group and 73.33% in drug control group (P<0.05). Values of fasting blood glucose (FBG), 2 h postprandial blood glucose (2 h PBG) and glycosylated hemoglobin (HbA1c) levels after treatment were significantly better than those before treatment among the 3 groups (P<0.05), and the above indexes after treatment in observation group were better than those in blank and drug control groups (P<0.05). After treatment, orocecal transit time (OCTT), somatostatin (SS), motilin (MTL) and gastrin (GAS) were significant differences compared with those before treatment (P<0.05). In observation group, values of gastrointestinal dynamics indexes were better than those in blank and drug control groups (P<0.05). There was no obvious adverse drug reaction during treatment in observation group. Conclusion Smoked plum hypoglycemic antidiarrheal in adjunctive therapy of patients with heat-syndrome in the upper part but cold in the lower diabetes mellitus complicated by intractable diarrhea can significantly improve diarrhea, multiple gastrointestinal symptoms and function, reduce basic blood glucose with few adverse reaction and good patients' dependence.

Diabetes mellitus; Diabetes complications； Diarrhea; Gastrointestinal dynamics; Chinese medicinal formulae; Prunus mume

廣東省第二批名中醫師承項目(粵中醫辦函[2015]93號)

518033 廣東 深圳，廣州中醫藥大學第四臨床醫學院研究生(謝更鐘、彭旋鈴)；518033 廣東 深圳，深圳市中醫院社康部(張志玲)，內分泌科(李惠林、李增英、張耀庭)

李惠林，E-mail：2543906846@qq.com；張志玲，E-mail：360539679@qq.com

R587.1

A

1002-3429(2017)07-0091-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.07.028

2017-01-20 修回時間：2017-04-21)