炔烴碳硼化反應研究進展

王 拓，張佳成，常 靜*

(1.天津大學理學院，天津 300350；2.天津醫科大學藥學院，天津 300070)

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炔烴碳硼化反應研究進展

王 拓1，張佳成2，常 靜1*

(1.天津大學理學院，天津 300350；2.天津醫科大學藥學院，天津 300070)

有機硼化合物是一類重要的有機合成砌塊，在有機合成領域具有重要的研究意義和應用，以金屬催化的炔烴碳硼化反應是構建烯基硼化合物的有效方法。從炔烴碳硼化反應催化劑(金屬催化劑與非金屬催化劑)出發，綜述了炔烴碳硼化反應的研究進展，對相關反應的反應機理進行了詳細闡述，同時對該研究領域進行了展望。

烯基硼化合物；金屬或非金屬催化劑；碳硼化反應

眾所周知，有機硼化合物具有良好的反應活性和穩定性，易于貯存且毒性較低，在有機合成領域有著廣泛的應用[1-5]，許多醫學藥物均含硼元素(圖1)。隨著應用范圍的擴展，對于有機硼化合物的官能團多樣化的需求也在逐漸提高。因此，探尋更為有效的合成方法來實現有機硼化合物的高立體選擇性和多官能團化具有重大的研究價值，同時兼具更大的挑戰性。作為有機硼化合物中重要的一員，烯基硼化合物在碳碳鍵、碳雜鍵構建的反應中具有廣泛的應用[6-9]，有關烯基硼化合物的研究也因此一直備受研究者的重視，而以金屬催化的炔烴碳硼化反應是合成烯基硼化合物的最有效且選擇性最高的方法之一。近年來，化學工作者的研究重點集中在過渡金屬催化的含硼單鍵加成到碳碳不飽和鍵上的同時也會生成新的碳碳鍵的反應，這種反應方式為合成其它途徑不易合成的高官能團化的有機硼化合物提供了新的方法。

作者針對金屬或非金屬催化的炔烴碳硼化反應進行了較詳細的介紹，反應催化體系涉及鈀、鎳、銅等金屬催化劑以及膦、酒石酸等非金屬催化劑，并對相關反應的反應機理進行了闡述。

圖1 含硼化合物的合成、衍生及相關藥物Fig.1 Synthesis and derivation of compounds containing boron and corresponding drugs

1 鈀催化的炔烴碳硼化反應

2008年，Suginome課題組[10]發現了一種新的鈀催化的硼烷、炔烴以及有機鋯試劑三組分的碳硼化偶聯反應，且能夠得到較高收率的順式碳硼化產物，如圖2所示。

圖2 鈀催化的氯代硼烷和有機鋯試劑的炔烴碳硼化反應Fig.2 Pd-catalyzed carboboration of alkynes using chloroborane and organozirconium reagent

針對這個反應體系，該小組給出了其反應機理(圖3)：首先，B-Cl對金屬鈀進行氧化加成，生成硼氯代雙磷的鈀中間體，此中間體隨后對炔烴進行遷移插入，生成β-硼烯基氯代鈀中間體，該烯基鈀中間體沒有經歷還原消除，而是與有機鋯試劑反應生成雙金屬的鈀中間體，再進行還原消除得到目標產物。

2008年，Suginome課題組[11]在此基礎上繼續報道了一種更有創造性的鈀催化環化碳硼化反應體系，即氯硼烷取代的炔烴、有機鋯試劑和鈀催化劑進行的二組分反應，如圖4所示。

Pd/Zr體系顯示出廣泛的底物適用性，可通過四、五或六元環化反應催化端炔和內炔生成烯基、芳基或烷基取代的烯基硼化合物，且產物的選擇性很高。但鈀催化劑較昂貴，反應成本略高，不利于推廣應用。

2 鎳催化的炔烴碳硼化反應

2009年，Cheng課題組[12]在鎳催化下首次使用雙金屬試劑用于阻止π鍵的連續偶聯反應。通過對配體和溶劑的篩選得到最佳條件如下：乙烷基乙烯基酮、1-苯基-1-丙炔與聯硼酸頻那醇酯在Ni(cod)2催化劑(5 mol%)、PnBu3配體(10 mol%)、甲苯/甲醇(3∶1)下反應，收率達到80%以上。該反應條件比較溫和，且鎳屬于相對廉價且環境友好型的催化劑。反應通式如圖5所示。

圖3 鈀催化的氯代硼烷和有機鋯試劑進行炔烴碳硼化反應的可能機理Fig.3 The possible mechanism for Pd-catalyzed carboboration of alkynes using chloroborane and organozirconium reagent

圖4 鈀催化的二組分的炔烴碳硼化反應Fig.4 Pd-catalyzed two-component carboboration of alkynes

此方法的底物適用范圍較廣，擴展了關于其它雙金屬試劑與2種不同的π鍵進行偶聯反應合成烯基硼化合物的方法學。其機理(圖6)為：首先炔烴與α，β-不飽和羰基化合物高選擇性地配位到中心Ni0上，隨后特定選擇性地經歷氧化環金屬化生成含鎳的環戊烯中間體，并與MeOH選擇性地發生質子化作用，生成烯基-甲氧基鎳中間體，接著與聯硼酸頻那醇酯經歷轉金屬化生成烯基鎳硼化合物和硼化物，此烯基鎳硼化合物經過還原消除生成目標產物，并釋放出Ni0，完成催化循環。

圖5 鎳催化的三組分的炔烴碳硼化反應Fig.5 Ni-catalyzed three-component carboboration of alkynes

圖6 鎳催化的炔烴碳硼化反應的可能機理 Fig.6 The possible mechanism for Ni-catalyzed carboboration of alkynes

3 銅催化的炔烴碳硼化反應

自2000年Nozaki課題組[13-14]提出銅硼化合物可作為碳硼化反應中間體以來，其種類不斷擴大。2011年，該課題組[15]設計合成并分離出了一種新的銅硼化合物用于氫硼化和碳硼化反應，如圖7所示。

該反應體系條件溫和(室溫)、反應速率快，但存在局限性：硼源需要特殊制備，硼鋰中間體高度敏感、不穩定，增大了反應體系的應用難度，并且當量銅催化劑用量過大時，更削弱了其應用性。

為克服以上缺點，同時研究合成甲基烯烴類化合物的新方法。2012年，Tortosa課題組[16]首先將關注點放到了順式異構的甲基取代的烯基硼化合物的合成上，這類化合物是順式加成的甲基取代的烯基化合物的直接前體，常見于天然產物[17]、藥物以及具有生物活性的化合物中[18-20]。然而選擇性合成此類化合物的方法卻很有限，尤其是C-B和C-Me在同一體系內同時生成，于是該課題組使用苯乙炔為底物與聯硼酸頻那醇酯進行碳硼化反應，如圖8所示。

entryelectrophileT/℃products(yield/%)syn/anti1PhCOCl-78syn1(48),anti1(32)60/402PhCOClrtanti1(71)1/(>99)3allylBr-78syn2(93)(>99)/14allylBrrtsyn2(36),anti2(60)38/62

圖7 銅硼化合物與炔烴的碳硼化反應

Fig.7 Cu-catalyzed carboboration of borylcopper compounds with alkynes

圖8 銅催化的端炔的甲基硼化反應Fig.8 Cu-catalyzed methylboration of terminal alkynes

最后，該課題組探究了更具挑戰性的1,3-烯炔的甲基硼化反應，收率較高，但區域選擇性較差，如圖9所示。

2013年，Yoshida課題組[21]在三組分的內炔碳硼化反應基礎上進行進一步的優化，用廉價的金屬銅作為催化劑，利用聯硼酸頻那醇酯與合適的親電體合成多種多樣的多取代烯烴硼化物，如圖10所示。

其可能機理(圖11)為：銅催化劑與配體進行絡合，所得化合物與聯硼酸頻那醇酯進行金屬交換，生成銅硼化合物，隨后對炔烴進行遷移插入，生成碳銅和碳硼鍵，即生成烯基銅硼化合物，此化合物與堿經過絡合生成一種兩性離子化合物，然后捕捉親電體生成目標產物，釋放出銅叔丁醇金屬鹽與配體的絡合物，隨后此化合物與聯硼酸頻那醇酯進行轉金屬化釋放出銅配體硼絡合物，完成催化循環。

圖9 銅催化的1,3-烯炔的甲基硼化反應Fig.9 Cu-catalyzed methylboration of 1,3-enynes

圖10 銅催化的三組分的炔烴碳硼化反應Fig.10 Cu-catalyzed three-component carboboration of alkynes

圖11 銅催化炔烴碳硼化反應的可能機理Fig.11 The possible mechanism for Cu-catalyzed carboboration of alkynes

自從銅可催化炔烴碳硼化反應被報道以來，銅催化已成為催化炔烴碳硼化反應的主流催化體系，但此反應體系對水和氧氣比較敏感，很多都需要進行無水無氧操作，很多參與反應的溶劑均需無水處理，大大增加了操作難度。2014年，Cazin課題組[22]在銅催化炔烴碳硼化反應領域提出了更具創新性的反應體系(圖12)，即在空氣中進行甲基硼化反應，且生成單一產物。該反應最優條件也適用于不同種類的芳基或芳基上連有取代基的內炔。

碘甲烷作為親電體被加入到此反應體系中，擴大了此反應體系的底物適用范圍。此反應體系只需要很少量的催化劑，且使用較廉價的堿和相對綠色的溶劑CMPE，對空氣不敏感，操作簡便，屬于經濟、環境友好型反應體系。

圖12 銅催化的炔烴甲基碳硼化反應Fig.12 Cu-catalyzed methylboration of alkynes

化學工作者也一直致力于探索烯基硼化合物作為片段在全合成中的應用。比如1,4-二烯的框架在具有生物活性的天然產物中是一個普遍存在的片段[23-26]，基于此，2015年Zhong課題組[27]報道了一種新的銅催化聯硼酸頻那醇酯、炔烴和烯丙基磷酸鹽三組分偶聯反應合成硼基取代的1,4-二烯烴類化合物的新方法，收率可達90%，4E/4Z達99∶1，化學選擇性很高，如圖13所示。

圖13 硼基取代的1,4-二烯烴類化合物的合成方法Fig.13 Synthesis of broyl substituted 1,4-diene hydrocarbon compound

迄今為止，參與偶聯反應的炔會有1～2個芳基取代基，但是在某些天然產物中的一些多烯片段則全部只連有烷基鏈，因此，二烷基乙炔也會用來和二級或一級烯丙基磷酸鹽反應用于制備多烷基取代的烯基硼化合物，如圖14所示。

圖14 二級烯丙基磷酸鹽與二丁基乙炔的碳硼化反應Fig.14 Carboboration of secondary allyl phosphate with dibutylacetylene

2016年，Kanai課題組[28]報道了新的反應體系，采用較廉價的銅催化炔烴碳硼化反應，直接高化學選擇性地合成了三取代的烯基硼化合物(圖15)，此類化合物為含4個烷基基團的四取代烯基化合物的前體物質，是有機合成中的重要模塊。

圖15 烷基取代的炔烴與烷基鹵代物的碳硼化反應Fig.15 Carboboration of alkyl-substituted alkynes and alkyl halide

研究發現，此反應體系高區域高立體選擇性地調控主要受配體支配，其調控機制正在研究。

4 非金屬催化的炔烴碳硼化反應

2014年，Sawamura課題組[29]發現了三烷基膦可空前地催化炔烴與烷基、烯基、芳基硼化物發生反式碳硼化反應，生成β-硼丙烯酸酯化合物。盡管很多硼試劑被用于碳硼化反應，比如之前報道的氰基硼化物、炔基硼化物和硼酸化合物，但烷基、烯基、芳基硼化物作為硼試劑擴大化地用于炔烴碳硼化卻很少見。作者在研究金屬催化對有機硼化合物的轉化作用時，出人意料地發現了烷基硼化物與炔烴在催化劑三丁基膦催化作用下，會經歷碳硼化反應生成β-硼丙烯酸酯，且B與O進行了配位[10-11，17]，如圖16所示。

圖16 膦催化的炔烴與烷基、烯基、芳基硼化物的反式碳硼化反應Fig.16 Phosphine-catalyzed anti-carboboration of alkyne and borides with alkyl-，alkenyl-，aryl-

該反應過程中非常有意思的是：碳硼化反應關于區域選擇性表現出不同于之前的完全相反電子要求，而這種反式碳硼化是之前未報道過的；另一個有意思的特征是：C-B反式加成的立體選擇性。催化劑的中心原子磷加成到炔的碳碳三鍵上，引發了烷基膦的催化反應，其反應機理(圖17)為：在路易斯酸活化羰基基團的輔助下，PBu3與硼化合物Ⅰ對炔烴Ⅱ進行共軛加成，生成了一個兩性離子的連烯中間體Ⅲ，Ⅲ中硼的取代基轉移到丙烯部分sp雜交的中心碳上，形成磷的內鎓鹽Ⅳ;隨后Ⅳ轉化為其幾何異構體Ⅴ，內鎓鹽的碳和鄰近的碳成鍵，從而形成環狀硼化物Ⅵ；最后，B3P發生消除，B-O斷裂生成烯基硼Ⅶ，Ⅵ中B-O相互作用協同最后的消除反應是為了最終生成反式立體選擇性的目標產物。

盡管碳硼化反應中使用過不同種類的硼源，但以硼酸作為硼源尚屬首次。硼酸低毒，對空氣和水穩定，無需低溫操作、氮氣保護及使用重蒸無水溶劑，操作簡單，增強了其在化學合成中的實用性。

圖17 膦催化的炔醇的反式碳硼化反應的可能機理Fig.17 The possible mechanism for phosphine-catalyzed anti-carboboration of alkynol

圖18 內炔與硼酸的碳硼化反應Fig.18 Carboboration of internal alkynes with boronic acids

該反應機理(圖19)為：首先乳酸或酒石酸與硼酸相互作用，生成二氧硼環狀化合物Ⅰ，使得硼原子的路易斯酸度增強，這種硼被放大的親電性導致硼原子與取代基芳香環上的亞胺氮原子上未共用的電子對配位生成Ⅱ，或者與羥基上的氧原子配位生成Ⅲ，四配位的硼化合物很可能會發生Petasis-like反應[31]，從Ⅲ直接轉化為Ⅶ，但Ⅱ中氮的配位有助于增強芳香環的吸電子能力，這可以解釋加成時單一區域選擇性的原因：硼負離子更傾向于進攻β碳，生成Ⅳ，Ⅳ與Ⅴ是一對共振式。決定立體選擇性的關鍵是中間體Ⅵ的sp-C與硼部分的加成，也可能是整個反應的驅動步驟，該加成反應生成的新sp2碳硼鍵與羥基在烯烴的同一側，繼而發生類似于水解的環化反應，最后生成的化合物Ⅷ因分子內氫鍵作用而穩定存在。

圖19 內炔與硼酸的碳硼化反應的可能機理Fig.19 The possible mechanism for carboboration of internal alkynes with boronic acids

5 展望

各種金屬催化以及無需金屬催化的碳硼化反應已被大量報道和研究,并取得了一定成果；產物的區域選擇性和立體選擇性的合成也有所研究，實現了生成單一構型產物的碳硼化反應，并成功與開環反應、合環反應結合；實現了各種取代基取代的炔烴碳硼化，取代基包括炔基、烯基、芳基以及烷烴基，并成功合成了三烷基鏈取代的烯基硼化合物，作為四取代烯基化合物的前體，為某些天然產物的全合成作出了很大的貢獻。碳硼化反應中，操作對水、氧要求極高，雖說有直接暴露于空氣的環境友好型新穎反應體系，但還很少，有待開發；而無金屬催化、極簡的反應體系和實驗操作的開發和研究無疑將會促進新概念、新機理的反應模式的出現，更好地應用于天然產物的全合成領域。

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Research Progress in Carboboration of Alkynes

WANG Tuo1,ZHANG Jia-cheng2,CHANG Jing1*

(1.SchoolofScience,TianjinUniversity,Tianjin300350,China;2.SchoolofPharmacy,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China)

Organic boron compound is an important organic synthetic block,which has important research significance and application in the field of organic synthesis.At present,metal-catalyzed carboboration of alkynes is an effective method to construct vinylboronates.Starting from different types of metal catalyst and nonmetal catalyst,we summarized the research progress of carboboration of alkynes,and reviewed the reaction mechanism of correlative reaction in detail.Meanwhile,we pointed out the development directions of carboboration of alkynes in the future.

vinylboronate;metal or nonmetal catalyst;carboboration

2017-03-02

王拓(1991-)，女，河北廊坊人，碩士研究生，研究方向：金屬有機化學，E-mail：wangtuo1991@tju.edu.cn；通訊作者：常靜，助理工程師，E-mail：jing_chang@tju.edu.cn。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.07.004

O643.36 O627.31

A

1672-5425(2017)07-0017-07

王拓，張佳成，常靜.炔烴碳硼化反應研究進展[J].化學與生物工程，2017，34(7)：17-23，30.