“ESKAPE”在神經外科醫源性感染的流行病學研究

劉競爭 鄭光輝 呂 虹 陳 燕 馬瑞敏 張國軍

(首都醫科大學附屬北京天壇醫院檢驗科，北京 100050)

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· 檢驗醫學與臨床 ·

“ESKAPE”在神經外科醫源性感染的流行病學研究

劉競爭 鄭光輝 呂 虹 陳 燕 馬瑞敏 張國軍*

(首都醫科大學附屬北京天壇醫院檢驗科，北京 100050)

目的 探索2012-2016年6類嚴重耐藥菌在神經外科醫源性感染病人的流行病學研究。方法 收集2012年1月至2016年12月首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科術后病人腦脊液培養陽性的6類耐藥菌并分析其分類與耐藥問題。結果5年來，腦脊液培養陽性分離株共2 250株。其中6類致病菌共523株，占23.2%，肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌與金黃色葡萄球菌的分離率高于屎腸球菌、銅綠假單胞菌與腸桿菌屬。2012-2016年神經外科醫源性感染金黃色葡萄球菌方面，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)的構成比高達49%，肺炎克雷伯菌與鮑曼不動桿菌的碳青霉烯耐藥率也高于40.0%。結論 2012-2016年間，6類常見院內感染致病菌在神經系統醫源性感染方面耐藥較為嚴重，尤其是MRSA、萬古霉素耐藥腸桿菌(vancomycin resistantEnterobacteriaceae，VRE)、碳青霉烯耐藥腸桿菌(carbapenem resistantEnterobacteriaceae，CRE)等耐藥菌的泛濫，使得臨床上選擇抗生素對神經外科醫源性感染的療效不容樂觀。

耐藥菌；神經外科術后感染；腦脊液

醫源獲得性感染是臨床上一類重要的感染，由于院內微生物的耐藥性的互傳性與抗生素的濫用，導致此類感染在臨床上較難治療[1]。美國感染病學會(Infectious Diseases Society of America， IDSA)的抗生素效益評估小組經調查后認為屎腸球菌(Enterococcusfaecium)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)、鮑氏不動桿菌(Acinetobacterbaumannii)、銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)及腸桿菌屬(Enterobacterspecies)，這6類細菌的耐藥性情況極其嚴峻，其各自拉丁文名稱首字母而簡稱“ESKAPE”，在院內感染方面扮演著重要的角色[2-4]。

神經外科術后感染是醫源獲得性感染的重要組成部分，據美國醫源獲得性感染監測系統的調查[5]顯示，神經外科術后病人醫源獲得性感染(healthcare associated infection， HAI)的發生率居所有住院感染病人的第3位，為了確定“ESKAPE”等6類細菌對神經外科術后病人的種類分布與細菌耐藥性的變化規律，本研究回顧性對首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科術后病人進行了流行病學分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2012-2016年首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科通過腦室穿刺、腰椎穿刺等方法采集腦脊液標本且腦脊液培養陽性的病人，其臨床診斷包括顱內腫瘤、腦出血、腦血管畸形、椎管內腫瘤等。收集病人腦脊液培養標本，選取培養陽性的6種細菌，并去除了重復病例。

1.2 細菌鑒定方法

腦脊液標本采用常規方法進行分離、培養與鑒定，培養鑒定系統包括Phoenix 100(BD)、 Vitek-2 and VITEK MS(bioMérieux)等。將留取的腦脊液標本注入兒童需氧培養瓶在37 ℃條件下培養，并將培養結果為陽性的標本轉種至血平皿上，然后通過儀器或手工進行鑒定。藥敏實驗主要采用紙片擴散法、微量肉湯稀釋法。

1.3 統計學方法

應用細菌耐藥性監測數據處理軟件WHONET 5.5進行數據分析，分離構成比采用χ2檢驗進行分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 神經外科醫源性感染ESKAPE的逐年分布

2012年1月至2016年12月首都醫科大學附屬北京天壇醫院的腦脊液陽性分離株共2 250，其中ESKAPE共523株，所占比例為23.2%，其中鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌與金黃色葡萄球菌的分離株明顯高于另外3種感染菌，其中逐年數目與構成比，差異無統計學意義(P=0.161)，詳見表1。

表1 2012年1月至2016年12月ESKAPE在神經外科術后感染的分布

ESKAPE:the first letter abbreviation of six types of bacteria

2.2 神經外科醫源性感染ESKAPE的藥敏試驗結果

2012年1月至2016年12月首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科術后腦脊液培養分離得到的ESKAPE耐藥性表如2與表3所示，6類細菌均能導致嚴重的耐藥，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)，產肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(Klebsiellapneumoniaecarbapenemase，KPC) 、新德里金屬β-內酰胺酶(New Delhi metal beta-lactamase，NDM )的肺炎克雷伯菌以及萬古霉素耐藥腸球菌(vancomycin-resistantEnterococci，VRE)等，其敏感率均較低。革蘭陽性菌方面，2012-2016年首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科術后感染腦脊液分離出的金黃色葡萄球菌對青霉素G的敏感率為14.3%，苯唑西林的敏感率為51.5%，對氨基糖苷類抗生素阿米卡星的敏感率較高，為86.9%，并未發現萬古霉素類抗生素的耐藥株，但利奈唑胺的敏感率并未達到100%。屎腸球菌的耐藥率較高，VRE的所占比為22.0%，除萬古霉素外，復方甲基異惡唑與甲氧芐啶的敏感率較高，均大于80.0%， 大環內酯類抗生素的敏感率較低。

表2 2012年1月至2016年12月金黃色葡萄球菌與屎腸球菌在神經外科術后感染的藥敏結果

SMZ-TMP: sulfamethoxazole-trimethoprim;R:resistant; I:intermediate sensitive; S:sensitive.

表3 2012年1月至2016年12月肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌與腸桿菌屬在神經外科術后感染的藥敏結果

SMZ-TMP: sulfamethoxazole-trimethoprim;R:resistant; I:intermediate sensitive; S:sensitive.

革蘭陰性菌方面，肺炎克雷伯菌的耐藥率較為嚴重，臨床一線用藥如三代頭孢菌素，碳青霉烯類抗生素等均出現了不同程度的耐藥，尤其是碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌(carbapenem resistantKlebsiellapneumonia， CRKP)的比例高達40%，肺炎克雷伯菌對氨基糖苷類的敏感率低于80.0%。對于合成抗菌藥來說，肺炎克雷伯菌的敏感率依然不高，左氧氟沙星、環丙沙星以及復方甲基異惡唑均表現出了中等強度的敏感率，但多黏菌素B的敏感率為100.0%。神經外科術后感染銅綠假單胞菌對β-內酰胺類抗生素整體敏感率與肺炎克雷伯菌類似，但對頭孢他啶的敏感率較高，對氨基糖苷類抗生素與喹諾酮類抗菌藥敏感率也高于肺炎克雷伯菌，與另外3類病原菌不同，銅綠假單胞菌對碳青霉烯類抗生素出現了部分中介敏感性。

鮑曼不動桿菌為ESKAPE分離率最高的細菌，耐藥性較為嚴重，其對美羅培南的敏感率僅為47.6%，其他β-內酰胺類抗生素的敏感率更低，僅氨芐西林/舒巴坦的敏感率為43.5%，除多黏菌素外，所有測定的抗生素敏感率均低于50.0%，僅復方磺胺甲基異噁唑敏感率稍高，達到49.7%。腸桿菌屬的總體上的敏感率高于其他3種革蘭陰性菌，其對美羅培南的敏感率高達81.4%，對頭孢噻肟和頭孢他啶的敏感率為64.4%，對氨基糖苷類抗生素的敏感率大于70.0%，對合成抗菌藥的敏感率也較高。

3 討論

目前，醫源性感染是臨床的一大負擔，關系著手術的成功率且與病死率相關[6]。神經外科術后感染作為醫源性感染的一種，在神經外科手術愈后扮演著重要的角色[7]。控制術后感染是神經外科的一項重要的工作，但由于抗生素的濫用及細菌的橫向基因遷移[8]等，導致神經外科術后耐藥菌的感染逐年上升。ESKAPE作為院內感染最重要的6類細菌，在神經外科病房中的感染比例也最高，故分析其分布與耐藥性有著現實意義[9]。

本研究回顧性分析2012年1月至2016年12月首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科病區腦脊液分離出的6類常見院內感染菌的流行病學狀況，鮑曼不動桿菌，金黃色葡萄球菌在6類致病菌的比例高達73.80%。2016年，ESKAPE 6類致病菌的臨床分離株上升極為明顯，說明在神經外科術后感染控制方面形勢依舊嚴峻，且除銅綠假單胞菌外，所有革蘭陰性菌的分離株數均上升，而革蘭陽性菌分離數卻在下降，分析原因可能為由于國家限制臨床抗生素的使用率，尤其是限制術前預防應用如美羅培南等高階抗生素，使得革蘭陰性菌的分離率大幅上升，另外，革蘭陰性耐藥菌的大量產生，使得在阻斷其傳播過程中抗生素的效能越來越弱，也是使得其分離率出現了上升的原因之一[10]。革蘭陽性菌方面，由于萬古霉素、利奈唑胺等抗生素對金黃色葡萄球菌維持著較高的敏感率使得其傳播過程中可得到良好的控制，故其分離率出現下降趨勢[11]。

ESKAPE最初是由于此6類細菌的耐藥性較為嚴重而分類的[3]，本研究顯示，神經外科術后感染革蘭陽性菌的耐藥性依舊嚴峻，MRSA占金黃色葡萄球菌的比例依舊較高，高達49.0%，略高于文獻[12]報道，VRE所占比例為22%，此兩種耐藥菌抗生素的選擇越來越少，應對MRSA感染，只有萬古霉素類抗生素敏感率達到100%，其他抗生素包括利奈唑胺在內，都存在不同程度的耐藥情況，由于腦脊液中抗生素濃度顯著低于血液，故在應對MRSA在神經系統感染時，抗生素的濃度會進一步提高，使得其不良反應相應提高，在治療MRSA感染時需要著重注意。近年來，VRE在神經系統感染的報道[13]逐年增多，本研究顯示，神經系統感染的屎腸球菌的耐藥性總體較為嚴重，但復方磺胺甲基異噁唑，甲氧芐啶與利奈唑胺等對其敏感率較高，可作為臨床應用的選擇之一。泛耐藥革蘭陰性菌是導致目前臨床上抗生素危機的最主要的致病菌，2017年3月，世界衛生組織公布了威脅人類健康程度最高的12種致病菌，碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌，碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌與碳青霉烯耐藥腸桿菌為危險程度最高的三類菌，無一例外，此三類菌均屬于ESKAPE。肺炎克雷伯菌為神經外科術后分離率最高的革蘭陰性菌，其獲得性耐藥率較高，本研究顯示，CRKP的比例較高(>40%)，僅多黏菌素B對肺炎克雷伯菌的敏感率達到100%，由于目前國內未上市多黏菌素，故應對CRKP的選擇極少。肺炎克雷伯菌對阿米卡星的敏感率大于70%，可作為聯合用藥的一種選擇。有文獻[14]報道，應對碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌在血液的感染，其病死率高達50%，而并未有針對CRKP在腦脊液感染的大規模臨床研究，但由于腦脊液中抗生素的低濃度，其治愈率不容樂觀。鮑曼不動桿菌是病房中的一類常見菌，近年來，泛耐藥鮑曼不動桿菌是臨床科室尤其是重癥醫學科(intensive care unit， ICU)的一大負擔，本研究結果顯示，與肺炎克雷伯菌類似，其超廣譜β-內酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases， ESBLs)的產生率為71.5%，碳青霉烯耐藥率為46.3%，嚴重程度較高。有文獻[15]報道，雖然鮑曼不動桿菌的致病性不如肺炎克雷伯菌，但其存在耐藥基因遷移的現象，導致在ICU等病房中，耐藥菌檢出率遞增，且難以阻斷其傳播，給病人帶來嚴重的后果。治療方面也只有多黏菌素B，替加環素等幾種抗生素可供選擇。銅綠假單胞菌曾經為病房的最常見的院內感染菌之一，但近年來數量出現下降，但耐藥性卻出現了上升，其對碳青霉烯類抗生素的敏感率顯著高于肺炎克雷伯菌與鮑曼不動桿菌，但該類菌在神經系統術后感染方面容易導致非常嚴重的后果，除多黏菌素B外，氨基糖苷類抗生素也是應對銅綠假單胞菌在神經系統感染的一種選擇[13-15]。相比于前5類致病菌，腸桿菌屬的耐藥率較低，碳青霉烯類抗生素為應對該類細菌感染的最主要的抗生素，近年來，腸桿菌屬在神經外科感染方面的報道[16-18]開始增多，尤其是陰溝腸桿菌，能產生嚴重的感染并誘發全身性炎性反應，長期來看，腸桿菌屬在神經系統的感染治療不容樂觀。

綜上，ESKAPE等6類致病菌在神經外科術后感染方面較為嚴重，與病人手術成功率與病死率息息相關，應對其感染所能采用的抗生素也較為有限，尤其是泛耐藥株的出現，使得臨床上對相應的感染束手無策，由于耐藥ESKAPE導致神經外科醫源性感染的嚴重性與傳播的廣泛性，做好防止細菌耐藥性的蔓延是我們今后工作的重點方向之一。

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編輯 慕 萌

Epidemiological study of “ESKAPE” infections in neurosurgery wards

Liu Jingzheng， Zheng Guanghui， Lyu Hong， Chen Yan， Ma Ruimin， Zhang Guojun*

(DepartmentofClinicalLaboratory，BeijingTiantanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100050，China)

Objective To explore the epidemiological features of six kinds of severe drug-resistant bacteria in patients with neurosurgery-induced infection in 2012-2016.Methods Six kinds of antibiotic resistant bacteria isolated from cerebrospinal fluid in patients with neurosurgery were collected from January 2012 to December 2016 in Beijing Tiantan Hospital Affiliated to Capital Medical University， and their epidemiological characteristics and drug resistance were analyzed. Results In the past 5 years， 2 250 isolates of pathogens in cerebrospinal fluid culture were isolated. Among them， the separation rate of six strains of pathogenic bacteria is 23.2%， accounting forKlebsiellapneumoniae，AcinetobacterbaumanniiandStaphylococcusaureuswas higher than that ofEnterococcusfaecalis，PseudomonasaeruginosaandEnterobacterspp. The resistance rate of MRSA was higher than 40.0%， and the resistance rate of carbapenem toKlebsiellapneumoniaeandAcinetobacterbaumanniiwas higher than 40.0%. Conclusion In the period of 2012-2016， six kinds of common nosocomial infection pathogens were more resistant to iatrogenic infection in the neurosurgical patients， especially the proliferation of drug-resistant bacteria such as methicillin-resistantStaphylococcusaureus(MRSA)， vancomycin resistantEnterobacteriaceae(VRE) and (carbapenem resistantEnterobacteriaceae(CRE)， and the clinical selection of antibiotics for neurosurgery. The ESKAPE infection in neurosurgery ward is bad.

drug-resistance bacteria; neurosurgical infection; cerebrospinal fluid

北京市衛生系統高層次衛生技術人才培養計劃項目(2013-3-052)，北京市優秀人才青年拔尖個人項目(2015000021223ZK34)。This study was supported by Beijing High Quality Health Technology System Personnel Training Program(2013-3-052)，Beijing Outstanding Talent Young Top-notch Personal Projects(2015000021223ZK34).

時間：2017-07-16 17∶34 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20170716.1734.044.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.04.009]

R446.6

2017-05-09)

*Corresponding author， E-mail：tiantanzgj@163.com