男性2型糖尿病患者骨密度與C肽水平的關系

孟健 葛軍* 張克勤 俞春芳 徐凌 顧慶 賈維娜 房靜嫻 胡雪 李靜怡

1. 上海市楊浦區市東醫院內分泌科，上海 200438 2. 同濟大學附屬同濟醫院內分泌科，上海 200065

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和骨質疏松癥(osteoporosis，OP)均是全球范圍內日益嚴重的健康衛生問題。OP患者在全世界已達2億人，是中老年人致殘致死的重要原因。糖尿病不僅和OP有共同的發病基礎，也是OP和骨折的重要危險因素之一[1]。女性糖尿病患者的骨質疏松問題已受到廣泛關注，而國內外關于男性2型糖尿病患者骨質疏松的研究相對較少。男性糖尿病患者骨質疏松的發病率雖低于絕經后女性，但其病情更嚴重，致死率明顯高于女性[2]。糖尿病引起骨代謝異常的機制尚不完全清楚，可能的因素有胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、維生素D代謝異常等[3-4]。C肽(C peptide，CP)水平與糖尿病患者骨代謝的報道較少。本研究主要探討男性2型糖尿病患者骨密度(bone mineral density，BMD)及骨代謝生化指標的變化，并分析其與C肽水平的相關性。

1 材料和方法

1.1 研究對象

糖尿病組：選取2014年1月至2015年1月于上海市楊浦區市東醫院(以下簡稱“市東醫院”)內分泌科住院的男性2型糖尿病患者143例，均符合1999年世界衛生組織(WHO)糖尿病診斷及分型標準，年齡49～77歲，平均(65.36±10.48)歲。所有入選對象均無肝、腎功能異常，無糖尿病酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷及其他急性并發癥，排除成人晚發型自身免疫性1型糖尿病，無糖尿病腎病，無甲狀腺、甲狀旁腺、血液系統疾病、結締組織疾病等影響骨代謝的疾病，近期無服用鈣劑、維生素D及糖皮質激素史。對照組：選取同時期來市東醫院健康體檢的正常男性63名，年齡44～73歲，平均(63.48±4.02)歲。無糖尿病病史，均無肝、腎功能異常，無其他影響骨代謝的疾病，未使用影響骨代謝的藥物。本研究已獲得市東醫院倫理委員會的批準，并獲得研究對象的書面知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般情況：檢測并記錄所有患者的一般情況，包括年齡、身高、體重、糖尿病被診斷后的病程，計算體重指數(body mass index，BMI)。BMI=體重(kg)/身高(m2)。

1.2.2 標準饅頭餐試驗：所有患者均行標準饅頭餐試驗，進行空腹、餐后2h血糖、C肽測定，并檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)，其中血糖采用己糖激酶法，C肽采用化學發光法，HbA1c采用高壓液相法。用空腹C肽(fasting C peptide，FCP)代替胰島素的改良穩態模型評估(homeostasis model assessment，HOMA)公式計算胰島素抵抗指數和胰島β細胞功能指數：HOMA-CR=1.5+空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)×FCP/(2.8×0.333)，HOMA-β=270×FCP/[0.333×(FBG-3.5)]。FCP的單位為ng/ml，FBG單位為mmol/L。

1.2.3 骨代謝生化指標測定：空腹采血，25羥維生素D3(25-OH-D3)、I型膠原羧基末端肽β特殊序列(β-CTX)、I型前膠原羧基末端肽(PICP)和N端骨鈣素(NMID)均采用瑞士羅氏公司Cobas601電化學發光法測定。

1.2.4 骨密度的測定采用：采用美國Hologic雙能X線骨密度儀(DEXA)，后前位測定所有入選者腰椎1-4(L1-4)的骨密度，單位是g/cm2，軟件自動分析得出T值。骨質疏松癥的診斷標準參照1994年WHO推薦的方法，即測得的骨密度與同性別峰值骨密度相比，其骨密度下降的標準差(T值)，如有1個或1個以上部位T值≤-2.5為骨質疏松；-2.5-1為骨量正常。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 糖尿病組與對照組一般資料比較

糖尿病組共入選143例患者，其中骨量減少者50例(檢出率34.97%)，OP者17例(檢出率11.89%)。對照組63名，其中骨量減少者18例(檢出率28.57%)，OP者2例(檢出率3.17%)。根據骨密度測定結果將糖尿病組分為2個亞組：糖尿病伴骨量正常組(DM-A組)76例和糖尿病伴骨量減少/骨質疏松組(DM-B組)67例。對照組空腹及餐后2h C肽均高于糖尿病組，差異有統計學意義(P<0.05)。與DM-A組相比，DM-B組BMI、FCP降低，差異有統計學意義(P<0.05)。兩亞組在年齡、病程、HbA1c等方面差異無統計學意義。見表1。

表1 研究對象的一般資料Table 1 Basic characteristic of subjects

注：與DM-A組比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05，##P<0.01。

2.2 糖尿病組與對照組胰島功能及骨代謝水平比較

糖尿病患者骨密度明顯低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。與對照組相比，DM組HOMA-CR水平升高，而HOMA-β降低(P<0.05)。在骨代謝指標中，DM組β-CTX水平高于對照組，而25-OH-D3水平明顯低于對照組(P<0.05)。兩組間NMID、PICP水平差異無統計學意義。

對DM組進行亞組分析顯示，DM-B組HOMA-CR升高(P<0.05)。在骨代謝指標方面，DM-B組25-OH-D3、PICP水平低于DM-A組，而β-CTX水平則較DM-A組升高(P<0.05)。見表2。

表2 研究對象的胰島功能及骨代謝水平比較Table 2 Comparison of islet function and bone metabolism markers in each group

注：與對照組比較，*P<0.05；與DM-A比較，#P<0.05。

2.3 男性2型糖尿病患者腰椎BMD與各指標間的相關分析

Pearson相關分析結果提示BMI、FCP、2hCP與BMD存在正相關關系(n=143，P<0.05)，而HOMA-CR與BMD呈負相關(P<0.05)。糖尿病病程、骨代謝和糖代謝指標與BMD均無相關性。見表3。

表3 BMD與各指標的相關分析Table 3 Correlation of BMD with other indexes

2.4 男性2型糖尿病患者BMD的多元回歸分析

以L1-4骨密度作為因變量，以BMI、FCP、2hCP、HOMA-CR作為自變量進行多元逐步回歸分析，結果顯示BMI(偏回歸系數為0.017，P=0.001)和FCP(偏回歸系數為0.058，P=0.031)是腰椎骨密度的主要影響因素。而2hCP和HOMA-CR未能進入回歸模型。

3 討論

2型糖尿病和骨質疏松癥均是常見的內分泌疾病，越來越多的學者開始關注T2DM患者的骨臨床改變問題，但研究對象主要為女性，針對男性T2DM患者骨代謝改變的臨床研究較少。本研究以男性2型糖尿病患者為研究對象，由于完全除外了絕經后骨質疏松的影響，男性T2DM患者骨密度及骨代謝的變化對研究T2DM相關骨質疏松的發病機制更具有重要意義。本研究中男性2型糖尿病患者BMD低于對照組，OP檢出率為11.89%，與邱明琪等[5]研究結果相似。

胰島素對骨合成代謝起重要作用，目前認為胰島素缺乏可直接影響骨的重建和轉換[6]。在臨床工作中，血清胰島素測定可能受到外源性胰島素及血中胰島素抗體影響，但與胰島素擁有同一前體的C肽不受外源性胰島素及血中胰島素抗體的影響，能更好地反映胰島分泌功能。因此，本研究中用C肽來代替胰島素來評估胰島β細胞功能及IR水平，能更準確地反映胰島功能與BMD的關系。結果顯示，T2DM患者FCP及2hCP均低于正常對照組，T2DM合并骨質疏松/骨量減少者FCP低于骨量正常的T2DM患者。且FCP、2hCP均與BMD呈正相關，回歸分析顯示FCP是腰椎骨密度的主要影響因素。Fulzele等[7]采用成骨細胞特異性胰島素受體敲除小鼠模型(Ob-IR)進行實驗，發現缺乏胰島素受體時，成骨細胞分化嚴重受損，細胞凋亡明顯增多。這可能與成骨細胞表面存在胰島素受體，胰島素可促進骨細胞內氨基酸蓄積、刺激骨膠原合成和核苷酸形成的作用有關。

國外相關研究顯示男性糖尿病患者中IR可加速骨轉換[8]。本研究中雖然HOMA-CR最終沒有進入回歸方程，但DM-B組HOMA-CR水平高于DM-A組，且HOMA-CR與BMD呈負相關。IR導致BMD下降的可能機制是：IR影響腎1α-羥化酶活性，影響腎對鈣、磷的調節，以及繼發甲狀旁腺激素等激素分泌異常，從而影響骨代謝；胰島素敏感性降低引起蛋白質代謝障礙，蛋白質分解增加，合成受抑制，而蛋白是構成骨架的基本物質，其減少可導致骨質減少，使鈣、磷不能在骨骼中沉積，造成骨質疏松。

骨代謝生化指標是用于評估骨轉換的有效方法。PICP是I型前膠原羧基端伸展肽，其在血循環中的含量主要反映I型膠原的合成速率及骨轉換情況。β-CTX是I型膠原的降解產物，其水平增高反映骨吸收程度增加。本研究結果顯示DM組β-CTX水平高于對照組，提示2型糖尿病患者骨吸收增強，與DM-A組相比，DM-B組骨形成指標PICP降低，而骨吸收指標β-CTX水平升高，骨形成與骨吸收間的不平衡導致了骨質疏松的發生。

本研究結果顯示，BMI與BMD呈正相關，與既往研究結果一致[9]。體重在一定程度內的增加有助于增高BMD，發揮對機體的保護作用。由于條件限制僅測量了腰椎骨密度，而沒有測量股骨頸骨密度，因此還有待進一步的臨床研究來闡述C肽水平對糖尿病人群骨量和骨折的影響及其可能的機制。

綜上所述，本研究結果提示男性2型糖尿病患者骨密度與空腹C肽水平密切相關，C肽水平偏低的男性2型糖尿病患者更容易發生骨密度的降低。因此，在男性2型糖尿病人群中，檢測C肽水平可能有利于更好地指導臨床預防及治療男性骨質疏松癥。