辛伐他汀對橈骨遠端骨折老年女性骨密度及骨折愈合的影響

劉曉寧 孔德明 肖繼龍 李碩 鞠陽

1. 冀中能源峰峰集團總醫院邯鄲院區骨一科，河北 邯鄲 056200 2. 河北省胸科醫院急診科，河北 石家莊 050041 3. 冀中能源峰峰集團總醫院心內科，河北 邯鄲 056200

他汀類藥物是降脂藥物，是競爭性3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶的抑制劑，具有降低膽固醇生物合成、血清膽固醇濃度的作用。目前臨床上主要應用于血脂代謝異常的治療。1999年，Mundy[1]發現他汀類藥物可以增強BMP-2啟動子活性，具有較強的促進骨形成的作用。雖然辛伐他汀不是最新一代的他汀類藥物，但是卻是作為潛在的促骨形成藥物成為骨組織工程學研究熱點。

本研究通過對98名橈骨遠端骨折老年女性術前及術后3個月健側橈骨遠端1/3處骨密度檢測，并依據術后是否口服辛伐他汀治療其他內科疾患分為辛伐他汀組及對照組，探討辛伐他汀是否可以影響患者橈骨遠端骨密度。

1 材料和方法

1.1 一般資料

本研究對象為98名于本院就診的橈骨遠端骨折老年女性，這些患者患有需要應用辛伐他汀治療的血脂代謝異常、冠心病等內科疾患，但術前未發現或未應用辛伐他汀治療，年齡55～78歲，平均年齡66.0±10.3歲。排除患有可能影響骨密度疾病，如：嚴重的肝腎疾患、甲狀腺疾患、內分泌疾患、類風濕關節炎等。并且對研究對象隨訪觀察期間不曾應用降鈣素、雙膦酸鹽類或激素類等治療骨質疏松的藥物。

1.2 方法

本調查采用韓國Osteosys EXA-3000骨密度儀，檢查患者健側橈骨遠端1/3處骨密度，并記錄研究對象術前、術后3個月骨密度水平。所有研究對象術后按照病情原則建議口服辛伐他汀治療其他內科疾患，給予辛伐他汀20 mg/d治療，依據是否服用辛伐他汀分為辛伐他汀組和對照組。按照世界衛生組織根據骨密度水平對于骨質疏松癥的分級方式，分為骨質正常(T>-1SD)，骨質減少(-2.5SD≤T≤-1SD)，骨質疏松(T<-2.5SD)。中華醫學會骨折愈合標準判斷療效：①局部無壓痛，無縱向扣擊痛；②局部無異常活動；③X線片顯示骨折線模糊，有連續性骨痂通過骨折線；④功能測定：在解除外固定情況下，能平舉1 kg重物達1 min。⑤并發癥：觀察有無切口感染、血管神經損傷、接骨板松動斷裂、骨折復位丟失等并發癥及肢體長度、關節功能變化。

1.3 統計學處理

結果應用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。橈骨遠端1/3處骨密度為定量資料，采用t檢驗，同時統計各組區分為骨質正常、骨量減少、骨質疏松的各類例數，采用χ2檢驗分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

辛伐他汀治療前血脂(TC、LDL-C)水平為7.66±0.64mmol/L、3.55±0.83 mmol/L，治療3月后血脂(TC、LDL-C)水平為5.21±0.74 mmol/L、2.37±0.65 mmol/L，與治療前相比差異具有統計學意義(P<0.05)。

治療前辛伐他汀組骨質正常、骨量減少、骨質疏松例數分別為：10、33、23，健側橈骨遠端1/3處骨密度為293.9± 59.2 mg/cm2，對照組骨質正常、骨量減少、骨質疏松例數分別為：8、19、15，健側橈骨遠端1/3處骨密度為295.3± 65.7 mg/cm2。治療3個月后辛伐他汀組骨質正常、骨量減少、骨質疏松例數分別為：9、36、25，健側橈骨遠端1/3處骨密度為311.4± 50.7 mg/cm2，53例骨折愈合，骨折愈合欠佳例數為3人；對照組骨質正常、骨量減少、骨質疏松例數分別為：8、20、14，健側橈骨遠端1/3處骨密度為300.9± 55.3 mg/cm2，37例骨折愈合，骨折愈合欠佳例數為5人。

治療前辛伐他汀組健與對照組健側橈骨遠端1/3處骨密度無統計學差異(P>0.05)。治療3個月后辛伐他汀組健側橈骨遠端1/3處骨密度與治療前骨密度相比差異具有統計學意義(P<0.05)；對照組健側橈骨遠端1/3處骨密度為300.9± 55.3 mg/cm2，橈骨遠端骨密度均值增高，與本組初始時差異無統計學意義(P>0.05)，與辛伐他汀組差異仍無統計學意義(P>0.05)。通過卡方檢驗分析發現辛伐他汀組與對照組相比骨折愈合例數存在統計學差異，辛伐他汀可以促進骨折愈合；分析兩組間治療前后骨質正常、骨量減少、骨質疏松例數之間差異無統計學意義，辛伐他汀不影響骨質疏松患病率。

表1 辛伐他汀治療組前后血脂(TC、LDL-C)水平、骨密度Table 1 The levels of TC, LDL-C, and BMD before and after simvastatin treatment

注：辛伐他汀組治療前與治療后相比，*P<0.05

表2 治療前后辛伐他汀治療組與對照組健側橈骨遠端骨密度Table 2 BMD of the health side of distal radius in simvastatin group and control group before and after the treatment

注：辛伐他汀組治療前與治療后相比，*P<0.05

表3 治療前后辛伐他汀組與對照組橈骨骨折愈合情況Table 3 The fracture healing in simvastatin group and control group before and after the treatment

表4 辛伐他汀組與對照組治療前后骨質正常、骨質減少、骨質疏松人數Table 4 The number of people with normal bone mass, bone loss, and osteoporosis in simvastatin group and control group before and after the treatment

3 討論

橈骨遠端骨折是臨床上最常見的骨折，好發于老年女性，可能與老年女性骨質疏松有關。骨質疏松導致全身骨量明顯減少，骨密度下降、骨小梁變稀、骨皮 質變薄，骨骼的脆性增加，輕微的外傷即會導致骨折的發生。骨質疏松性骨折的好發部位有脊柱、髖部、橈骨遠端等部位。橈骨遠端骨折占中老年骨質疏松性骨折的26.3%，僅次于脊柱和髖部骨折。血脂代謝異常、心血管疾患與骨質疏松癥在臨床上常常并發，因為無明顯臨床癥狀，而常常被忽略。Yamaguchi 等[2]通過對絕經后婦女血脂水平與骨量研究分析后認為絕經后婦女血脂水平與骨量以及骨脆性密切相關。Masse等[3]通過對照分析發現絕經后婦女罹患骨質疏松癥和心血管疾病的風險因素是共存的。辛伐他汀在臨床中主要用于治療血脂代謝異常，降低膽固醇的作用，還有改善內皮功能，增加NO的生物活性，穩定動脈硬化癍塊等作用。1999年Mundy等[1]發現辛伐他汀具有影響骨代謝的作用，主要是通過BMP2途徑促進骨形成。

本研究選擇了98名于本院就診的橈骨遠端骨折老年女性，這些患者患有需要應用辛伐他汀治療的血脂代謝異常、冠心病等內科疾患，但術前未發現或未應用辛伐他汀治療的患者。分析相關數據發現口服3個月辛伐他汀(20mg/d)后血脂水平可以獲得有效控制，橈骨遠端骨密度均值增高，與初始時差異存在統計學意義(P<0.05)。對照組患者拒絕應用辛伐他汀，橈骨遠端骨密度均值增高，與初始時差異無統計學意義(P>0.05)。橈骨遠端骨折老年女性應用辛伐他汀(20mg/d)可以改善橈骨遠端骨密度、促進骨折愈合。

目前在體外實驗[1,4,5-21]，基本肯定了辛伐他汀通過BMP-2途徑促進細胞的成骨分化、通過TGFβ/Smad3、RANK途徑抑制破骨細胞功能。但是動物試驗[7-15,17,18]仍有爭論。有研究者在動物試驗[1,4]中發現辛伐他汀能夠促進OVX大鼠骨形成、增加骨密度。但是也有研究[23,24]發現辛伐他汀不能阻止OVX大鼠的骨量丟失最終導致骨質疏松。目前將辛伐他汀局部注射、包埋、加入填充物[5,9-12]成為新的研究方向，通過研究發現可以這種方式可以有效的促進骨形成、加速骨折愈合、加速骨缺損修復。或許辛伐他汀直接作用于細胞時更能誘導細胞的成骨潛能。

在臨床研究中，對于辛伐他汀是否具有促骨形成、增加骨密度的研究[22-26]主要集中于大樣本的回顧性分析以及對影響骨代謝的血清學指標以及骨密度的檢測分析。Montagnani[23]和Tikiz[24]通過對絕經后女性研究發現辛伐他汀能夠提高骨特異性堿性磷酸酶、骨鈣蛋白等促骨代謝因子表達水平，對于骨吸收代謝的相關指標無影響，Rejnmark[25]、Rosenson[26]研究發現辛伐他汀可以抑制骨轉換率。Lupattelli[22]、Montagnani[23]認為辛伐他汀可以提高絕經后婦女的椎體、髖部骨密度。但是Tikiz[24]通過 12個月的研究發現：應用辛伐他汀20 mg/d治療伴脂代謝異常的絕經后婦女椎體、髖部骨密度變化無統計學意義。在本研究中，觀察對象應用辛伐他汀(20 mg/d)治療3個月后健側橈骨遠端骨密度變化顯著。這些研究表明辛伐他汀可以影響骨代謝，但是具體機制仍不明確，影響骨代謝的相關因素需要進一步研究，如治療時間、治療劑量等。

辛伐他汀是一種降血脂的藥物，首次發現其對骨代謝的作用是在1999年。盡管一些體內研究發現其對骨質疏松和骨折愈合具有一定作用，然而其作用仍存在爭議。由于這個原因，辛伐他汀尚未成為臨床試驗的研究重點。辛伐他汀對骨代謝的作用機制，以及評估其對骨質疏松癥和骨折修復的作用，目前仍專注于在體內的研究，主要的研究思路可以分為：辛伐他汀是否能有效治療骨質疏松及骨折修復，以及辛伐他汀可能的作用途徑。辛伐他汀通過增加誘導成骨細胞的活性與分化，并且抑制其凋亡。它同樣可以減少破骨細胞的數量和活性及其分化。爭議的焦點在于體內研究的給藥途徑、劑量差異、劑量和載體類型。局部給藥促進骨折愈合更有利。然而全身給藥似乎是更有效預防骨質疏松癥的選擇。