糖皮質(zhì)激素治療進展期白癜風療效分析

田 軍 朱龍飛 李 強 李舒麗 劉邦民 李春英 高天文

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·論著·

糖皮質(zhì)激素治療進展期白癜風療效分析

田 軍1,2朱龍飛1,3李 強1李舒麗1劉邦民1李春英1高天文1

目的： 評價糖皮質(zhì)激素治療進展期白癜風的療效及不良反應。方法： 甲潑尼龍組進展期白癜風185例(VIDA評分4分，皮損面積>1%)，予甲潑尼龍片0.48 mg/kg·d口服3日，后0.24 mg/kg·d口服27日，第2個月減為0.12 mg/kg·d，第3個月減為0.12 mg/kg·d;復方倍他米松注射液組107例(VIDA評分3分或4分，皮損面積<1%)，成人予復方倍他米松注射液1.0 mL，兒童予0.015 mL/kg肌肉注射，1次/月，連用3次。結果： 治療3個月后，甲潑尼龍組和復方倍他米松注射液組有效率分別為93.0%和82.3%(P<0.05)。甲潑尼龍組不良反應發(fā)生率為82.7%，顯著高于復方倍他米松注射液組62.6%(P<0.05)。結論： 系統(tǒng)使用甲潑尼龍治療進展期白癜風療效優(yōu)于復方倍他米松肌肉注射，但不良反應發(fā)生率相應增高。

糖皮質(zhì)激素； 不良反應； 進展期； 白癜風

白癜風病因及發(fā)病機制尚未充分闡明，治療棘手。我院采用中藥、免疫調(diào)節(jié)劑治療獲得一定療效[1]，近年來光療、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等新療法的應用取得了較好的療效[2]。但對快速進展的白癜風，仍需系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素方能迅速控制病情進展[3]。我們根據(jù)糖皮質(zhì)激素在其它自身免疫性疾病治療中獲得良好效果的方法——正常計算劑量前3天加倍，采用小劑量糖皮質(zhì)激素口服，前3日加倍，詳細記錄了292例患者治療過程中的療效及不良反應情況。

1 治療與方法

1.1 病例選擇 2011年10月至2013年10月于我科門診確診的292例進展期白癜風患者。排除標準：合并甲狀腺疾病、惡性貧血、阿狄森氏病、惡性黑素瘤等或伴心、肝、腎等臟器功能不全的患者；近3個月內(nèi)曾系統(tǒng)應用治療白癜風藥物、糖皮質(zhì)激素或其他免疫調(diào)節(jié)劑治療者；不能完成治療或更換治療方法者；資料不全影響療效判斷者。

臨床資料：男145(49.7%)例，女147(50.3%)例，平均年齡25.8(2.5～62)歲；節(jié)段型33(11.3%)例，非節(jié)段型259(88.7%)例；平均病期53.5(0.3～492)個月；VIDA評分3分者107例(36.6%)，VIDA評分4分者185例(63.4%)。

1.2 治療方法 經(jīng)患者知情同意后填寫白癜風流行病學調(diào)查表，由?？崎T診教授審核、體檢、詢問并補充完善相關資料。調(diào)查表內(nèi)容包括：一般情況、始發(fā)年齡、病期、皮損部位、皮損分布及范圍、皮損面積、分型、家族史。進展期判定標準參考(VIDA評分)[4]：近6周內(nèi)出現(xiàn)新皮損或原皮損擴大計4分；近3個月內(nèi)出現(xiàn)新皮損或原皮損擴大計3分，小于3分者不納入研究。治療方案包括：VIDA評分為4分、皮損面積大于體表1%的快速進展期患者，予甲潑尼龍(0.24 mg/kg·d)口服，前3天加倍，逐月減半，3個月停藥。VIDA評分為3分或4分，皮損面積小于體表1%者，成人予得寶松1.0 mL，兒童按0.015 mL/kg肌肉注射，1次/月，連用3次；患者均常規(guī)口服白凈顆粒(第四軍醫(yī)大學研制生產(chǎn))，每次12 g，3次/日。治療方案、療效及不良反應由診治醫(yī)師詳細填寫、登記。

1.3 療效判定及糖皮質(zhì)激素不良反應觀察 療效判定：每月復診時觀察療效，療效以復色面積占皮損總面積的百分比為準，基線為納入觀察前皮損面積。出現(xiàn)新皮損為發(fā)展，無變化為穩(wěn)定，復色為好轉。好轉以復色面積分為≤25%、26%～50%、51%～75%、76%～100%4個等級。復色≥50%者統(tǒng)稱為顯效，顯效率=(顯效例數(shù)/總例數(shù))×100%，總有效率=[(好轉例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)]×100%。不良反應觀察：使用糖皮質(zhì)激素治療1個月復診時由?？漆t(yī)生進行體檢、詢問并登記。常見的不良反應如體重增加、食欲增加、痤瘡、反酸胃痛、馬拉色菌毛囊炎、心慌、骨痛、失眠、膨脹紋等分等級統(tǒng)一制表記錄，其他未列入的不良反應直接記錄，最后統(tǒng)計頻數(shù)。不良反應等級標準如下：體重增加，無：<1 kg，輕：增加1～2 kg，中：2～4 kg，重：≥5 kg；痤瘡，無：0或原基礎上未增加，輕：新發(fā)或增多<5個，中：增多6～10個，重：>10個或化膿≥5個；馬拉色菌毛囊炎，無：0或原基礎上未增加，輕：新發(fā)或增多<5個，中：增多6-10個，重：>10個或化膿>5個；膨脹紋，無：0或原基礎上未增加，輕：新發(fā)或增多<5條，中：增多6～10條，重：>10條；食欲增加、反酸胃痛、失眠、骨痛及心慌等主觀癥狀按照藥品不良反應嚴重程度分級法分為輕、中、重度3個等級，患者較易忍受或引起輕微不適但不影響日常生活，則為輕度不良反應；引起不適，影響日常生活但能耐受，則為中度不良反應；影響生活且較難耐受需停藥者則為重度不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法 計數(shù)資料使用卡方檢驗，雙向有序等級資料使用秩和檢驗。數(shù)據(jù)由專業(yè)人員錄入，數(shù)據(jù)統(tǒng)計、分析使用SPSS 13統(tǒng)計軟件完成，繪圖使用graphpadprism5軟件完成。P<0.05，為有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 糖皮質(zhì)激素治療進展期白癜風患者292例1個月及3個月時總有效率分別為86.3%和89.3%。甲潑尼龍組及得寶松組療效見表1，治療1個月時兩組總有效率分別為89.2%和80.4%，治療3個月時總有效率分別為93.0%和82.2%，甲潑尼龍組療效優(yōu)于得寶松組(1個月χ2=8.96，3個月χ2=10.88，均P<0.05)。甲潑尼龍治療185例快速進展期白癜風患者療效分級分析見表2，治療1個月、3個月時總有效率分別為89.2%和93%，總顯效率分別為3.2%和16.8%，1個月、3個月總有效率無統(tǒng)計學差異(χ2=1.63，P>0.05)，3個月顯效率高于1個月(χ2=18.77，P<0.05)，通過等級資料的秩和檢驗表明3個月時好轉患者的復色程度大于1個月(Mann-WhitneyU=7597，P<0.05)。總體糖皮質(zhì)激素治療不同年齡、不同病期、節(jié)段型與非節(jié)段型組間療效無統(tǒng)計學差異。

表1 甲潑尼龍與得寶松治療白癜風療效比較

表2 甲潑尼龍治療185例快速進展期白癜風1個月、3個月后療效 例(%)

注：*兩組比較P<0.05

2.2 糖皮質(zhì)激素不良反應 糖皮質(zhì)激素不良反應發(fā)生一種或一種以上者共有220例，總發(fā)生率為75.3%，甲潑尼龍組總發(fā)生率為82.7%，得寶松組總發(fā)生率為62.6%，甲潑尼龍組顯著高于得寶松組(χ2=14.57，P<0.05)。甲潑尼龍及得寶松組不同不良反應發(fā)生情況見圖1。分析發(fā)現(xiàn)不同性別組間馬拉色菌毛囊炎發(fā)生率男性高于女性(χ2=18.16，P<0.05)，心慌發(fā)生率女性高于男性(χ2=12.24，P<0.05)，失眠發(fā)生率女性高于男性(χ2=8.25，P<0.05)，其他不良反應不同性別間差別無統(tǒng)計學意義。不良反應分級統(tǒng)計見表3，嚴重程度均以輕中度為主，未有因不能耐受糖皮質(zhì)激素不良反應而停藥或退出治療的患者。其他門診制表外不良反應發(fā)生率見表4，發(fā)生率較高的有惡心、肌肉痙攣等。

圖1 甲潑尼龍與得寶松治療白癜風不良反應發(fā)生率比較

項目無輕中重總發(fā)生率(%)體重增加 17460372140．4食欲增加 1876441036．0痤瘡 2283818821．9反酸胃痛 238504018．5馬拉色菌毛囊炎2521816613．7心慌 257323012．0骨痛 251347014．0失眠 2562214012．3膨脹紋 2798414．5

3 討論

以往研究認為全身應用糖皮質(zhì)激素可以有效阻止進展期白癜風的病情進展，但是對于穩(wěn)定期白癜風無效[5-7]。怎樣才能最大限度的發(fā)揮糖皮質(zhì)激素的治療作用，減少其不良反應。概括起來有以下兩種：每周連用兩日療法：1993年Pasricha等使用倍他米松5 mg口服每周連用兩日療法治療進展期白癜風，治療1～3個月后總有效率89% ，2～4個月后總有效率80%，顯效率7%[5]。2001年Radakovic-Fijan等使用地塞米松5 mg口服每周連用兩日療法治療進展期白癜風，治療4個月后有效率88%，顯效率6.9%[6]。小劑量每月減半療法：1994年許愛娥等使用中藥聯(lián)合小劑量潑尼松治療進展期白癜風總有效率達86%，顯效率50.4%。1999年Kim等報道進展期白癜風患者口服小劑量糖皮質(zhì)激素(0.3 mg/kg·d，潑尼松龍)，2個月后每月減半，至4個月后，總有效率87.7%，好轉率70.4%[8]。近年來，我們對于小劑量每月減半療法進行了改良，將糖皮質(zhì)激素劑量前3天加倍，取得了較好療效，治療進展期白癜風1個月、3個月總有效率分別為89.2%和93.0%，顯效率分別為3.2%和16.8%，均高于國外療法。得寶松肌注療法1個月及3個月后總有效率分別為80.4%、82.2%，略低于國外療法，1個月及3個月顯效率分別為3.7%、14.0%，略高于國外療法。因甲潑尼龍組和得寶松組入組患者的病情情況缺乏均衡性，故此研究仍具有一定局限性，但考慮到甲潑尼龍組患者皮損面積、VIDA評分大于得寶松組，并能取得優(yōu)于得寶松組的療效，故我們認為小劑量甲潑尼龍前3天加倍每月減半的療法優(yōu)于得寶松肌注療法。小劑量甲潑尼龍前3天加倍每月減半療法藥物調(diào)整頻繁，用藥時間長，次數(shù)多，如果不能按期調(diào)整劑量可能產(chǎn)生嚴重不良反應，對患者的依從性要求較高，不如得寶松肌注簡便快捷。所以對于VIDA評分為3分或4分，皮損面積小于1%、依從性較差的患者得寶松肌注療法可能為更好的選擇。

表4 甲潑尼龍與得寶松治療白癜風的少見不良反應

以往研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素治療進展期白癜風可迅速控制病情發(fā)展，但是不良反應明顯。以往研究缺少大樣本的分析，無不良反應的發(fā)生率統(tǒng)計。另外對于不良反應記錄僅有頻數(shù)，未分等級統(tǒng)計，難以分析不良反應的嚴重程度。國外文獻報道體重增加、失眠、精神興奮、痤瘡、月經(jīng)不調(diào)、多毛6種是其主要不良反應，總發(fā)生率達69.0%[6]。本研究統(tǒng)計了糖皮質(zhì)激素9種常見的不良反應的嚴重程度和15種少見的不良反應發(fā)生的頻數(shù)，較以往文獻報道全面。292例患者中發(fā)生1種或1種以上不良反應者共有220例，總發(fā)生率75.3%。甲潑尼龍組總發(fā)生率82.7%，高于文獻報道，得寶松組總發(fā)生率為62.6%，較文獻報道略低。以上不良反應以輕中度為主，無嚴重不良反應發(fā)生，未有患者因不良反應不能耐受而中斷治療。

甲潑尼龍組不良反應發(fā)生率前三位為體重增加、食欲增加、痤瘡；得寶松組不良反應發(fā)生率前三位為體重增加、食欲增加、反酸胃痛；體重增加、食欲增加這兩種最常見的不良反應可以通過患者加強鍛煉和節(jié)制飲食得到良好的控制。針對反酸胃痛、惡心等胃腸道刺激癥狀，臨床可以聯(lián)用抑酸劑和胃黏膜保護劑；骨痛、肌肉痙攣考慮為系統(tǒng)應用糖皮質(zhì)激素導致低鈣血癥引起，可補充鈣劑緩解癥狀。男性馬拉色菌毛囊炎程度重于女性，女性心慌、失眠程度重于男性。臨床上可以根據(jù)以上結果對患者進行針對性的健康宣教，使其對不良反應有正確的認識，保證良好的依從性。

我們選擇甲潑尼龍片主要原因為，甲潑尼龍片4 mg與潑尼松龍片5 mg等效，但甲潑尼龍片使用中無需補鉀，雖價格較高，但用藥總量少。小劑量甲潑尼龍片前3天加倍療法的缺點是需要患者嚴格按照醫(yī)囑服藥及減量，否則會影響療效或發(fā)生不良反應。得寶松肌注療法方便快捷，次月可重復使用，療效亦可，不良反應較小。

以往我們采用口服白凈顆粒治療白癜風獲得一定效果，但對于快速進展期白癜風的控制時間頗長。本研究表明小劑量甲潑尼龍片前3天加倍療法治療進展期白癜風可迅速控制病情發(fā)展，為其他發(fā)揮作用緩慢的藥物贏得時間。雖然此療法不良反應發(fā)生率較高，但以輕、中度為主。故推薦VIDA評分4分患者行口服小劑量甲潑尼龍治療，建議不超過3個月；對VIDA評分3分或4分，皮損面積小于1%、依從性較差的患者可以使用簡便易行的得寶松肌注方法；對VIDA評分<3分的患者應避免系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素。

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(收稿：2016-09-07 修回：2016-10-26)

Assessment of the efficacy and side effects of systemic corticosteroid in the treatment of patients with progressive vitiligo

TIANJun1,2,ZHULongfei1,3,LIQiang1,LIShuli1,LIUBangmin1,LIChunying1,GAOTianwen1.

1DepartmentofDermatology,XijingHospital,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi'an710032,China; 2OutpatientDepartmentofNo.513ArmyofPLA,Jiuquan732750,Gansu,China; 3No.538HospitalofPLA,DerpartmentofDermatology,Hospital,Hanzhong723000,Shanxi,China

Corresspondingauthor:GAOTianwen,E-mail:gaotw@fmmu.edu.cn

Objective: To assess the efficacy and side effects of corticosteroid in the treatment of patients with progressive vitiligo. Methods: One hundred and eighty-five patients with progressive vitiligo (VIDA score of 4 and lesions area>1% body surface area) were treated with methylprednisolone, 0.48 mg/kg a day for 3 days, and followed by 0.24 mg/kg·d for the rest 27 days of the month. The dosage was decreased to 0.12 mg/kg·d during the second month and 0.06 mg/kg·d during the third month. One hundred and seven patients (VIDA score of 3 or 4 and lesions area<1% body surface area) were treated with compound betamethasone injection, 1.0 mL once a month in adult and 0.015 mL/kg in children for 3 times. Results: The effective rates in the methylprednisolone group and compound betamethasone group were 93.0% and 82.3% respectively, with a significant difference (P<0.05). The rates of side effects were 82.7% and 62.6% respectively (P<0.05). Conclusion: Compared to compound betamethasone group the regimen of methylprednisolone treatment is more effective but more side effects.

corticosteroid; side effect; progressive; vitiligo

國家自然科學基金資助項目(編號：81373844，81371739)

1第四軍醫(yī)大學西京皮膚醫(yī)院，陜西西安，710032 2解放軍第513醫(yī)院皮膚科，甘肅酒泉，732750 3解放軍第538醫(yī)院，陜西漢中，723000

高天文，E-mail: gaotw@fmmu.edu.cn