美托洛爾聯合螺內酯治療慢性心功能不全的療效及對心功能與血漿NT-proBNP水平的影響

田 輝，李 龍，鄧維杰

美托洛爾聯合螺內酯治療慢性心功能不全的療效及對心功能與血漿NT-proBNP水平的影響

田 輝，李 龍，鄧維杰

目的 探討慢性心功能不全應用美托洛爾(MET)聯合螺內酯(SPI)治療的臨床效果及對病人心功能與血漿N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平的影響。方法 選取我院2013年1月—2017年2月收治的214例慢性心力衰竭(CHF)病人，采用隨機數字表法分為兩組。對照組給予常規標準抗心衰方案治療，觀察組在此基礎上加用MET聯合SPI治療。比較兩組心衰療效，觀察兩組治療前后心功能指標與血漿NT-proBNP水平變化及不良反應情況。結果 治療4周后，觀察組總有效率為85.0%，高于對照組(71.0%，P<0.05)。與治療前相比，兩組治療4周后左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室收縮末期內徑(LVESD)值及血漿NT-proBNP水平均顯著降低(P<0.01)，LVEF值均顯著升高(P<0.01)；且觀察組心功能指標及NT-proBNP水平改善效果更顯著(P<0.01)。兩組均未見明顯不良反應。結論 慢性心功能不全應用MET聯合SPI治療能有效減輕或消除病人的癥狀體征，改善心功能與預后，療效顯著且安全性高。

慢性心功能不全；美托洛爾；螺內酯；心功能；N末端B型利鈉肽原

慢性心功能不全又稱為慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)屬心血管內科常見病。CHF主要是指心室射血或充盈能力因心臟功能或結構異常而導致損傷的一組臨床綜合征，為各種心臟疾病的特點最終轉歸[1]。CHF是自發進展性疾病，臨床表現主要為心功能呈螺旋式下降、再住院率較高、生存質量狀況較差、5年生存率低等，已嚴重危及病人的生命健康。截至目前，CHF仍很難根治，但可預防。近年來，針對CHF的臨床治療已逐步形成規范化的處理流程[2]，且治療理念也逐漸從短期緩解癥狀向長期的、修復性策略轉變。β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑均具有改善心室重構及功能、保護心臟等作用，現已逐漸應用于CHF的治療[3-4]。有報道[5]指出CHF病人血漿腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平明顯升高，且BNP水平與左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)呈負相關，與心功能分級、左心室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)呈正相關，且與心室重塑相關。本研究以我院2013年1月-2017年2月收治的CHF病人為研究對象，觀察慢性心功能不全應用美托洛爾(metoprolol，MET)、螺內酯(spirolactone，SPI)治療的臨床效果，對病人心功能與血漿N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2013年1月—2017年2月收治的214例CHF病人，納入標準：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》中制定的CHF診斷標準[2]，并經心電圖、超聲心動圖、胸部X光片及心衰標志物(如NT-proBNP)等輔助檢查確診；②年齡18歲～75歲；③LVEF≤45%；④美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級為Ⅱ級～Ⅲ級[2]；⑤入組前3個月內未有MET、SPI等相關藥物服用史；⑥體重指數(BMI)<30 kg/m2；⑦病人依從性良好，能嚴格遵醫囑用藥、接受定期隨訪；⑧自愿參加本研究、簽署知情同意書，臨床資料完整；⑨CHF病程≤10年；⑩入組前病人擴張型心肌病(DCM)、冠心病(CHD)等基礎疾病已得到控制。排除標準：①心衰癥狀由病人重要臟器(如肝、腎等)功能衰竭所致者；②過敏體質或對本研究藥物過敏者；③合并惡性腫瘤、自身免疫系統疾病或嚴重造血系統、內分泌系統、肝腎系統等原發性疾病者；④伴有急性心肌梗死(AMI)、心包填塞、梗阻性或肥厚型心肌病、嚴重心律失常、未修補的瓣膜病、未控制的高血壓等易增加死亡率的疾患；⑤哺乳或妊娠期婦女；⑥精神異常或依從性較差者；⑦NT-proBNP<125 ng/L者；⑧因臨床資料缺失而致療效難以斷定者。本研究經我院醫學倫理委員會同意。采用隨機數字表法均分為兩組。觀察組107例，男61例，女46例；年齡(57.8±7.3)歲；CHF病程(5.6±1.7)年；BMI(23.1±1.4)kg/m2；NYHA分級：Ⅱ級37例，Ⅲ級70例；基礎病因：DCM 11例，風濕性心臟病(RHD)17例，高血壓性心臟病(HHD)21例，CHD 58例。對照組107例，男59例，女48例；年齡(59.1±7.2)歲；CHF病程(5.8±1.6)年；BMI(22.9±1.5)kg/m2；NYHA分級：Ⅱ級40例，Ⅲ級67例；基礎病因：DCM 8例，RHD 14例，HHD 23例，CHD 62例。兩組基線資料相比差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法 對照組給予常規標準抗心衰方案治療，具體參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[2]：一般治療，①去除如過度靜脈補液、電解質紊亂、肺梗死、呼吸系統感染等可引起心衰惡化的誘發因素；②調整生活方式，如指導病人休息與適度運動、戒煙、限酒、限水、限鈉、營養支持與飲食控制等；③監測體質量，以便及時發現液體潴留，并在必要時調整利尿方案；④禁止濫用激素、抗心律失常、非甾體類抗炎藥等基礎藥物；⑤心理和精神治療等。藥物治療，包括利尿劑(如呋塞米等)、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI，如卡托普利、培哚普利等)、洋地黃類(如地高辛等)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB，如纈沙坦、坎地沙坦等)，病人以上藥物的具體用法與用量需嚴格按照指南中有關規定執行。觀察組在對照組基礎上加用MET[威特(湖南)藥業有限公司，國藥準字H20123193]、SPI(蘇州弘森藥業有限公司，國藥準字H32020050)治療。MET：口服，以每次6.25 mg，每日2次為起始劑量，隨后根據病人實際病情與耐受情況可逐日增加至每次50 mg，每日2次； SPI：口服，以每次10 mg，每日1次為起始劑量，而后病人用藥劑量可依據其病情與耐受情況逐漸增加至每次20 mg，每日1次。兩組療程均為4周，同時為提高病人用藥依從性須于治療前對所有病人進行必要的健康教育。

1.3 觀察指標

1.3.1 心功能指標測定 于治療前和治療4周后對所有病人各進行1次超聲心動圖檢查；儀器采用彩色超聲診斷儀(荷蘭Philips，型號iE33)，探頭頻率1 MHz～5 MHz；檢查時病人取左側臥位，常規測量并記錄LVEDD、左心室收縮末期內徑(LVESD)值，LVEF值采用辛普森法測定；以上超聲檢查步驟均由同一組彩超室醫護人員完成。

1.3.2 血漿NT-proBNP水平檢測 病人分別于治療前和治療4周后清晨采集3 mL空腹肘靜脈血，離心分離血漿，并保存于-20 ℃冰箱中待檢；儀器運用全自動酶標儀(美國寶特，型號ELx800)，NT-proBNP采用酶聯免疫法檢測，試劑盒均由德國Roche公司提供；以上指標測定步驟須依據配套說明書嚴格執行。

1.3.3 不良反應情況 詳細記錄各位病人用藥期間因藥物而引發的不良反應及不良事件。

1.4 心衰療效判定標準 以Lee氏心衰計分法為心衰療效積分標準[6]，評分越高說明心衰病情越重。療效指數=治療前積分-治療后積分/治療前積分×100%。顯效：療效指數(N)≥75%；有效：50%≤N<75%；無效：0≤N<50%；加重：N<0。

2 結 果

2.1 兩組心衰療效比較 治療4周后，觀察組總有效率為85.0%，高于對照組(71.0%，P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組心衰療效比較 例(%)

2.2 兩組心功能與NT-proBNP水平比較 與治療前相比，兩組治療4周后LVEDD、LVESD值及血漿NT-proBNP水平均顯著降低(P<0.01)，LVEF值均顯著升高(P<0.01)；且觀察組心功能指標及NT-proBNP水平改善效果更顯著(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標與血漿NT-proBNP水平比較(±s)

2.3 不良反應 用藥期間，兩組均未見明顯不良反應及不良事件。

3 討 論

現代醫學認為心肌病理性重構是心衰的重要發病機制，其中神經內分泌激活[如交感神經系統(SNS)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)等過度興奮]、心肌死亡的發生(如重癥心肌炎、AMI等)是導致心衰發生發展的兩個主要病理生理基礎[7]。因此在CHF的規范化防治過程中切斷以上兩個病理進程對改善病人心功能、抑制或逆轉心室重構意義重大。

MET屬β1受體阻滯劑，其用于治療心衰的優勢在于①MET對心臟的保護作用是比較全面的，如延緩房室傳導時間、抑制心肌收縮力、減慢心率及降低自律性等，且并不增加心肌耗氧量；②能通過阻斷去甲腎上腺素(NE)釋放，抑制心肌過度氧化、增生及肥厚，從而起到減緩心肌凋亡的作用；③MET還可通過抑制交感神經興奮、緩解血管收縮，促使周圍循環阻力減小，進而使心臟后負荷減輕，但其對支氣管與血管平滑肌的作用較弱，故而對病人呼吸道影響較小[8]。大量研究已證實[9-10]：MET具有改善心肌能量代謝與心臟功能，逆轉心室重構等作用。羅義紅等[11]指出醛固酮(ALD)能與腎小管上皮細胞、心肌細胞及血管平滑肌細胞等相應受體結合，由此參與心肌組織重構、加重心衰。SPI屬ALD受體拮抗劑，治療心衰的作用機制可能為①通過保鉀利尿功能，降低心臟前負荷；②還能通過調節RAAS、SNS等神經內分泌系統，改善血管內皮功能，擴張血管、降低血壓等多種途徑干預心臟重構。有研究表明[12]CHF采用SPI治療能明顯降低病死率與住院率。指南[2]也已將SPI作為臨床治療CHF的強適應證推薦藥物。此外王海燕等[13]報道指出心衰病人同時使用β-受體阻滯劑與SPI治療效果更佳。故而為本研究用藥方案的制定提供了一定理論與實踐基礎。

本研究顯示，觀察組經治療4周后總有效率達85.0%，高于對照組的71.0%(P<0.05)。這與劉玉茹等[14]報道結果一致。提示CHF采用MET聯合SPI治療更有助于減輕或消除病人的癥狀體征，提高治療效果。分析原因可能與MET、SPI兩者能各自通過不同的藥理作用機制協同發揮抗心衰效應有關。超聲心動圖屬無創性檢查手段，能有效獲取大血管和心臟信息(包括功能狀態與解剖結構等)，是臨床診斷心臟疾病的首選方式。Gradus-Pizlo等[15]指出超聲心動圖能反映出心衰病人各心腔與LVEF大小的改變，可為治療效果的評價提供客觀依據。本研究中，與對照組比較，觀察組治療4周后LVEDD、LVESD值均顯著降低，LVEF值顯著升高。與姚峰等[16]研究結果相似。說明采用MET聯合SPI治療更有利于CHF病人緩解或逆轉心室重塑，改善心功能。NT-proBNP由BNP前體在蛋白酶作用下列解而來，此氨基酸片段無生物活性，體外穩定、半衰期長。當機體發生心肌細胞增生、心肌缺血缺氧、室壁張力增加、心室容量改變等心臟病變時會明顯刺激NT-proBNP的產生。研究發現[17]CHF病人血漿NT-proBNP水平隨著NYHA心功能分級的增加而明顯增加，其水平可作為臨床指導CHF治療的重要輔助指標。指南[2]也充分肯定了血漿NT-proBNP濃度在CHF的診療、預后評估方面的應用價值，是理想的心衰標志物。本研究結果顯示，觀察組治療4周后血漿NT-proBNP水平顯著低于對照組同期。表明CHF采用MET聯合SPI治療更能提高病人心功能，改善預后；這與本研究超聲心動圖的檢查結果是一致的。此外，本研究顯示兩組治療期間均未有明顯不良反應及不良事件。可見該聯合用藥方案是安全可靠的。

綜上所述，慢性心功能不全應用MET聯合SPI治療能有效減輕或消除病人的癥狀體征，改善心功能與預后，療效顯著且安全性高。但對于MET聯合SPI治療的具體作用機制及長期療效與安全性，仍有待更多前瞻性、大樣本、多中心的臨床研究進一步論證與分析。

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(本文編輯郭懷印)

陜西省寶雞市第三人民醫院(陜西寶雞721004)，E-mail：tanjiugen@163.com

信息：田輝，李龍，鄧維杰. 美托洛爾聯合螺內酯治療慢性心功能不全的療效及對心功能與血漿NT-proBNP水平的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(13)：1605-1608.

R541.6 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.13.020

1672-1349(2017)13-1605-04

2017-04-25)