缺血性卒中急性期降壓藥物方案對卒中后認知障礙的影響

耿閃,劉娜,孟品,籍牛,孫永安,徐英達,張廣慧,何效兵,蔡增林,王蓓,

·論著·

缺血性卒中急性期降壓藥物方案對卒中后認知障礙的影響

耿閃,劉娜,孟品,籍牛,孫永安,徐英達,張廣慧,何效兵,蔡增林,王蓓,

徐蓓,李在坡,鈕曉勤,張永進,徐丙超,周芯羽,何明利

目的 探討缺血性卒中急性期不同降壓方案對卒中后認知功能障礙(PSCI)的影響 方法 選取發病24 h內入院的首發缺血性腦卒中患者796例，按照高血壓防治指南選取合理的降壓方案并按其分組，對其認知功能進行1年的隨訪，采用logistics回歸分析發病3個月時各降壓方案與認知功能障礙之間的關系。結果 以鈣拮抗劑(CCB)+轉換酶抑制劑(ACEI)+β-受體拮抗劑(βB)組為參照的logistics回歸分析發現，單用藥物組、四聯降壓組及其他組PSCI風險均顯著高于參照組[CCB:OR=2.31, 95%CI=1.22～4.39; ACEI:OR=3.07，95%CI=1.41～6.67; 血管緊張素受體拮抗劑(ARB):OR=3.34, 95%CI=1.40～7.96; CCB+ACEI+βB+D:OR=2.24, 95%CI=1.04～5.67; CCB+ARB+βB+D:OR=2.50, 95%CI=1.07～5.84; 其他:OR=6.10, 95%CI=1.72～21.61]。結論 缺血性卒中急性期二聯及三聯降壓方案對PSCI可能具有預防意義。

腦梗死；高血壓；降壓方案；認知功能障礙

卒中后認知功能障礙(PSCI)主要表現在記憶、理解、感知、語言、執行能力等不同認知功能領域單個或多個的受累，卒中急性期約有2/3的患者伴有認知功能障礙[1]，其中20%～30%在發病3個月左右發展為癡呆[2]。高血壓作為PSCI的主要危險因素之一[3]，已有研究[4]證實單一降壓藥物應用對認知功能具有改善作用。Fogari等[5]研究證實降壓藥物聯合應用對PSCI有更好的改善作用。通過精選降壓藥物或方案，在調整血壓的同時實現對認知功能的保護是預防PSCI的可行方法，但關于何種降壓方案效果更佳目前尚存在爭議。本研究納入急性缺血性腦卒中患者，研究其降壓方案與認知功能之間的關系，為卒中急性期最佳降壓方案的選擇及PSCI的預防提供證據支持。本研究是一項基于住院卒中患者的單中心觀察性臨床注冊研究(臨床試驗注冊號：ChiCTR-TRC-14004804)。研究方案基于中華人民共和國衛生計生委“腦卒中高危因素篩查與干預項目”確定的“腦卒中再發風險評估表”與“隨訪表”內容。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2013年1月～2014年6月收住連云港市第一人民醫院神經內科的首發缺血性腦卒中患者。入選標準：(1)符合全國第四屆腦血管病學術會議修訂的各類腦血管病診斷要點，確診為缺血性腦卒中(腦梗死)；(2)發病時間≤24 h；(3)有明確神經系統定位體征，NIHSS評分4～24分，且NIHSS第5項上肢和第6項下肢評分之和≥2分；(4)入院時收縮壓(SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓(DBP)≥90 mmHg以及既往有高血壓史，并正在服用降壓藥物治療的血壓正常者；(5)取得患者或患者合法授權代理人簽署的知情同意書。排除標準：(1)出血性腦卒中；(2)重度意識障礙，NIHSS的1a意識水平評分>1分；(3)發病前mRS評分>1分；(4)嚴重精神障礙與癡呆；(5)嚴重的全身性疾病，預計生存期<90 d；(6)谷氨酸轉氨酶(ALT)或天冬氨酸轉氨酶(AST)>80 U/L，或既往患有嚴重肝病；(7)肌酐清除率<30 ml/min或既往患有嚴重腎病；(8)失語；(9)不能配合完成蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分；(10)研究者認為不適合參加本研究的患者。本研究共納入796例患者，男429例(53.5%)，平均年齡(63.1±9.2)歲，初中以下受教育程度435例(54.2%)。其中卒中24 h血壓恢復正常者192例(24.1%)，隨訪14 d共失訪20例(2.5%)，隨訪1年共失訪124例(15.6%)，死亡62例(7.8%)。研究經我院倫理委員會審查批準(批準文號：連一醫倫理：2012-06)。

1.2 方法

1.2.1 分組及指標定義 對入院24 h后SBP≥140 mmHg和/或DBP≥90 mmHg的患者，規范降壓治療指本次腦梗死發病前15 d內患者規范服用一種或以上任何《中國高血壓防治指南(第三版)》推薦的降壓藥物——鈣拮抗劑(CCB)單用、轉換酶抑制劑(ACEI)單用、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)單用、CCB+ACEI、CCB+ARB、CCB+ACEI+β-受體拮抗劑(βB)、CCB+ARB+βB、CCB+ACEI+βB+利尿劑(DD)、CCB+ARB+βB +DD和其他降壓方案，根據其既往用藥效果調整降壓方案，并按其分組。發病前15 d內未用或非連續降壓或無法按照前述方案歸類的組合方案，定義為不規范用藥，將其歸入其他降壓方案組；根據《中國高血壓防治指南(第三版)》對血壓不能達標者，改換降壓方案，經兩次改換方案仍不達標者，通過提高劑量使血壓盡可能在發病14 d內控制在接近目標值水平，并用最后降壓方案治療至研究終點。腦梗死后的降壓方案統計以發病14 d時患者實際降壓方案為準。血壓達標定義為：卒中非急性期血壓控制在SBP<140 mmHg或/和DBP<90 mmHg。根據中國發展改革委員會2012年重大民生項目“腦卒中高危人群篩查與干預項目”之規定，高脂血癥定義為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥4.14 mmol/L，和(或)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.04 mmol/L，和(或)甘油三酯(TG)≥2.26 mmol/L，或者住院前服用調脂藥物。心房纖顫由入院時或者住院期間的ECG結果診斷。患者于入院時測量體質量與身高，體質量指數(BMI)=體質量(kg)÷[身高(m)2]。溶栓治療為腦卒中發病4.5 h內靜脈給予溶栓制劑重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)或腦卒中發病12 h內動脈給予rt-PA或接觸溶栓。

1.2.2 血壓監測及病例隨訪 血壓測量方法與前期的研究[6]相同，在發病24 h內每4 h記錄血壓1次，發病第2～7 d，每日至少記錄血壓2次，之后每周隨訪一次診室血壓。采用MoCA評定認知功能[6]。

2 結 果

2.1 一般資料 見表1。全組共納入796例，入院時單一用藥、二聯、三聯、四聯用藥及其他組間收縮壓、舒張壓差異均有統計學意義(均P<0.05)；其余變量差異均無統計學意義(均P>0.05)。

2.2 各時相點PSCI發生率變化 PSCI發生率于發病3個月達峰值(72.8%)，后逐漸下降，至發病12個月仍有下降趨勢。

2.3 各時相點不同降壓方案組間血壓達標率變化 見表2。入院時總達標率僅為17.2%，14 d時逐漸上升，3個月達標率為89.9%，以后逐漸趨于穩定(6個月時為91.6%，12個月為91.7%)；入院時各降壓組間達標率差異有統計學意義(均P<0.01)，發病14 d各降壓組間達標率差異無統計學意義(均P>0.05)，但總體達標率較低(63.5%)，發病3個月、6個月、12個月各降壓方案組間達標率差異無統計學意義(均P>0.05)，但四聯降壓方案組與其他降壓方案組達標率均低于別的降壓方案組。

表1 患者背景特征(x±s，例，%)背景特征單一用藥二聯用藥三聯用藥四聯用藥其他P值例195(36．3)93(17．3)139(25．9)81(15．1)29(5．4)-年齡(歲)62．5±9．263．6±8．563．8±9．662．3±10．361．6±10．60．56男性88(45．1)52(55．9)60(43．2)35(43．2)16(55．2)0．26受教育程度91(46．7)43(46．2)68(48．9)41(50．6)13(44．8)0．96吸煙史52(26．7)29(31．2)37(26．6)30(37．0)8(27．6)0．45飲酒史43(22．1)23(24．7)35(25．2)18(22．2)5(17．2)0．88高血壓180(92．3)80(86．0)122(87．8)70(86．4)27(93．1)0．36糖尿病38(19．5)23(24．7)39(28．1)25(30．9)6(20．7)0．23心房纖顫36(18．5)17(18．3)26(18．7)15(18．5)4(13．8)0．98高脂血癥108(55．4)55(59．1)80(57．6)43(53．1)22(75．9)0．28高血壓家族史147(75．4)71(76．3)97(69．8)63(77．8)19(65．5)0．49糖尿病家族史39(20．0)20(21．5)36(25．9)22(27．2)7(24．1)0．63心臟病家族史27(13．8)12(12．9)14(10．1)15(18．5)5(17．2)0．48卒中/TIA家族史71(36．4)30(32．3)44(31．7)21(25．9)11(37．9)0．51溶栓治療17(8．7)6(6．5)12(8．6)8(9．9)0(0．0)0．49后循環梗死36(18．5)23(24．7)30(21．6)18(22．2)5(17．2)0．76BMI(kg/m2)25．7±3．025．6±3．025．8±3．025．9±2．425．6±2．60．94mRS(分)3．1±0．63．0±0．73．3±0．83．1±0．53．1±0．70．94NIHSS(分)12．6±3．012．1±3．213．2±3．812．1±2．512．6±3．90．10MoCA(分)25．5±3．025．7±2．326．2±2．225．8±3．125．2±3．00．21CIV(分)10．3±1．99．9±2．310．1±2．110．2±1．89．7±2．30．40SBP(mmHg)171．9±25．8161．8±24．7161．2±23．2160．8±19．7171．9±27．9<0．01DBP(mmHg)110．4±16．6103．9±15．8103．5±14．9103．2±12．7110．4±17．9<0．01HAMD(分)3．3±2．03．7±2．23．4±2．13．5±2．03．2±2．10．39

表2 各時相點不同降壓組間達標率的差異(例，%)降壓方案入院時14d3個月6個月12個月CCB12(13．6)64(64．6)82(91．1)78(91．8)71(93．4)ACEI8(12．5)43(63．2)53(89．8)51(91．1)49(92．5)ARB8(21．1)30(61．2)42(91．3)40(90．9)38(92．7)CCB+ACEI11(18．6)34(66．7)41(91．1)38(95．0)35(94．6)CCB+ARB11(27．5)37(68．5)45(93．8)44(95．7)37(92．5)CCB+ACEI+βB15(17．9)68(70．1)87(94．6)84(96．6)75(96．2)CCB+ARB+βB13(30．2)37(67．3)44(93．6)40(95．2)39(95．1)CCB+ACEI+βB+D11(36．7)24(57．1)33(82．5)29(82．9)26(86．7)CCB+ARB+βB+D11(29．7)25(52．1)34(82．9)33(86．8)32(84．2)其他4(3．3)15(48．4)22(75．9)21(77．8)20(76．9)總計104(17．2)377(63．5)483(89．9)458(91．6)422(91．7)P值<0．010．380．090．060．10

2.4 降壓方案與PSCI的相關性 單用藥物組PSCI的風險高于參照組(CCB組：OR=2.31，95%CI=1.22～4.39；ACEI組：OR=3.07，95%CI=1.41～6.67；ARB組：OR=3.34，95%CI=1.40～7.96，均P<0.05)；二聯用藥及CCB+ACEI+βB組高于參照組，但差異均無統計學意義(CCB+ACEI組：OR=1.41，95%CI=0.67～2.97；CCB+ARB組：OR=1.71，95%CI=0.81～3.61；CCB+ARB+βB組：OR=1.13，95%CI=0.55～2.33)；四聯降壓組及其他組PSCI的風險明顯高于參照組(CCB+ACEI+βB+D組：OR=2.24，95%CI=1.04～5.67；CCB+ARB+βB+D組：OR=2.50，95%CI=1.07～5.84；其他組：OR=6.10，95%CI=1.72～21.61，均P<0.05)。經多模型調整后，上述趨勢依然存在。

3 討 論

本研究顯示，發病3個月時PSCI發生率達高峰(72.8%)，以后逐漸下降。該結果與Jokinen等[7]的研究相似，但其機制尚不明確，推斷可能與卒中后全腦功能紊亂與應激性損傷高峰的出現及其可逆性的恢復相關[8]。

高血壓的治療和控制在卒中二級預防領域一直以來有著不可取代的地位[9-10]，中國高血壓防治指南(2010版)、ESH/ESC高血壓指南(2013版)均推薦CCB、ACEIs、ARB、βB和DD作為一線降壓藥物，并提出聯合降壓可以增加降壓作用、抵消或減輕不良反應。但由于四聯降壓方案，主要見于難治性高血壓的患者，其對卒中預后不利[11]。因此本研究以CCB+ACEI+βB組為參照，對PSCI高峰期(3個月)進行Logistics分析，發現單一用藥、四聯降壓PSCI的風險均高于二聯及三聯降壓方案，并且其他組的PSCI風險最高(OR=6.10，P<0.05)，單一用藥組中CCB組PSCI風險最低(OR=2.31,P<0.05)。另外，本研究對各時間點不同降壓方案組間血壓達標率進行分析，發現發病14 d、3個月、6個月、12個月各降壓方案組間達標率均無明顯差異(P>0.05)，但四聯降壓方案組達標率仍有低于其他降壓組的趨勢。

目前關于何種降壓藥物有更好的神經保護及認知改善作用尚無定論。Zamponi[12]認為CCB對認知功能具有保護作用。Shah等[13]和Zhuang等[14]則發現ACEIs和DD能更有效的降低癡呆的發病風險。然而，Davies等[15]在一項病例對照研究中證實ARB比其他降壓藥能更好的降低癡呆的風險(OR=0.55,95%CI：0.49～0.62)。該差異可能與研究人群的年齡、受教育程度、隨訪時間及具體用藥種類不同相關。ADVANCE研究[16]表明，CCB與培哚普利或者吲達帕胺聯用與單一用藥方案相比，全因死亡的風險降低28%。Coca[17]在降壓藥物對認知功能及癡呆的潛在作用的綜述中闡明ACEIs與DD聯合對認知功能及癡呆有改善作用。可能為聯合降壓方案降壓更迅速[18]、更有效的控制24 h血壓、增加腦血流灌注，從而實現對認知功能的改善[19-20]。Tóth 等[21]研究認為聯合降壓可以重建腎素和鈉之間的平衡，降壓的同時控制和減少單一用藥帶來的不良事件的發生。四聯降壓通常用于頑固性高血壓的人群，部分患者的血壓難以有效控制。另外，引起頑固性高血壓的原因——腎素-血管緊張素活性增加、睡眠呼吸暫停相關的交感神經功能亢進[22]等因素，也被證實與認知功能下降相關[23-24]。因此，四種降壓藥物聯合在認知功能改善方面并未得到優于三聯藥物的效果。

總之，本研究通過796例首發缺血性腦卒中的高血壓患者進行為期1年的隨訪發現，降壓藥物對PSCI可能具有預防意義，二聯、三聯用藥對認知功能的改善程度優于單一用藥、四聯用藥及其他組，且以CCB+ACEI+βB組效果更為顯著，單用藥物中以CCB類的藥物效果更佳。

[1]Yu KH, Cho SJ, Oh MS, et al. Cognitive impairment evaluated with vascular cognitive impairment harmonization standards in a multicenter prospective stroke cohort in Korea[J]. Stroke, 2013, 44: 786.

[2]Pendlebury ST, Rothwell PM. Prevalence, incidence, and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia: a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Neurol, 2009, 8: 1006.

[3]馮瓊華，韋永勝，黃雨蘭，等.腔隙性腦梗死后認知功能障礙的影響因素[J].臨床神經病學雜志，2009，22：210.

[4]Peters R, Collerton J, Granic A, et al. Antihypertensive drug use and risk of cognitive decline in the very old[J]. J Hypertens, 2015,33: 2156.

[5]Fogari R, Mugellini A, Zoppi A, et al. Effect of telmisartan/hydrochlorothiazide vs lisinopril/hydrochlorothiazide combination on ambulatory blood pressure and cognitive function in elderly hypertensive patients[J]. J Hum Hypertens, 2006, 20: 177.

[6]劉娜，孟品，耿閃，等.缺血性卒中急性期血壓水平與卒中后認知障礙的關系[J].第三軍醫大學學報，2016，38：855.

[7]Jokinen H, Melkas S, Ylikoski R, et al. Post-stroke cognitive impairment is common even after successful clinical recovery[J]. Eur J Neurol, 2015, 22: 1288.

[8]Ajmani RS, Metter EJ, Jaykumar R, et al. Hemodynamic changes during aging associated with cerebral blood flow and impaired cognitive function[J]. Neurobiol Aging, 2000, 21: 257.

[9]Group P. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack[J]. Lancet, 2001，358: 1033.

[10]Bangalore S, Schwamm L, Smith EE, et al. Secondary prevention after ischemic stroke or transient ischemic attack[J]. Am J Med, 2014,127: 728.

[11]Towfighi A, Markovic D, Ovbiagele B. Consistency of blood pressure control after ischemic stroke: prevalence and prognosis[J]. Stroke, 2014, 45: 1313.

[12]Zamponi GW. Targeting voltage-gated Calcium channels in neurological and psychiatric diseases[J]. Nat Rev Drug Discov, 2016, 15: 19.

[13]Shah K, Qureshi SU, Johnson M, et al. Does use of antihypertensive drugs affect the incidence or progression of dementia?A systematic review[J]. Am J Geriatr Pharmacother, 2009,7: 250.

[14]Zhuang S, Wang HF, Li J, et al. Renin-angiotensin system blockade use and risks of cognitive decline and dementia: A meta-analysis[J]. Neurosci Lett, 2016, 624: 53.

[15]Davies NM, Kehoe PG, Ben-Shlomo Y, et al. Associations of anti-hypertensive treatments with Alzheimer ’s disease, vascular dementia, and other dementias[J]. J Alzheimers Dis, 2011, 26: 699.

[16]Chalmers J, Arima H, Woodward M, et al. Effects of combination of perindopril, indapamide, and calcium channel blockers in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the action in diabetes and vascular disease: preterax and diamicron controlled evaluation (ADVANCE) trial[J]. Hypertension, 2014, 63: 259.

[17]Coca A. Hypertension and vascular dementia in the elderly: the potential role of anti-hypertensive agents[J]. Curr Med Res Opin, 2013, 29: 1045.

[18]Schuchert A. Present-day treatment of arterial hypertension[J]. Med Monatsschr Pharm, 2010, 33: 462.

[19]Efimova NY, Chernov VI, Efimova IY, et al. Influence of antihypertensive therapy on cerebral perfusion in patients with metabolic syndrome: relationship with cognitive function and 24-h arterial blood pressure monitoring[J]. Cardiovasc Ther, 2015, 33: 209.

[20]王秀艷，趙惠榮，郭晶，等.頸動脈內膜-中層厚度、血清超敏C反應蛋白水平與老年人認知功能障礙的相關性研究[J].臨床神經病學雜志，2014,27：193.

[21]Tóth K, PIANIST Investigators. Antihypertensive efficacy of triple combination perindopril/indapamide plus amlodipine in high-risk hypertensives: results of the PIANIST study (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients)[J]. Am J Cardiovasc Drugs, 2014, 14: 137.

[22]Bursztyn M. Resistant hypertension and healthy lifestyle: impact on prognosis[J]. Hypertension, 2014, 64: 459.

[23]Kishi T, Sunagawa K. Combination therapy of atorvastatin and amlodipine inhibits sympathetic nervous system activation and improves cognitive function in hypertensive rats[J]. Circ J, 2012, 76: 1934.

[24]Wharton W, Goldstein FC, Zhao L, et al. Modulation of renin-angiotensin system may slow conversion from mild cognitive impairment to alzheimer ’s disease[J]. J Am Geriatr Soc, 2015, 63: 1749.

Effect of antihypertensive drugs in acute phase of cerebral infarction on cognitive impairment after stroke

GENGShan,LIUNa,MENGPin,etal.

DepartmentofNeurology,LianyungangHospitalAffillatedtoXuzhouMedicalUniversery,Lianyungang222000,China

Objective To investigate the effects of different antihypertensive regimens on post-stroke cognitive impairment(PSCI). Methods Seven hundreds and ninety-six patients within 24 h of first onset admitted to hospital were selected. According to the guidelines for prevention and treatment of hypertension, patients were divided into groups and reasonable antihypertensive regimens were selected, their cognitive function were followed up for 1 year. Logistics regression analysis was used to analyze the relationship between the antihypertensive regimens and cognitive impairment at 3 months. Results With the calcium channel blockers(CCB)+angiotensin-converting enzyme inhibitors(ACEI)+β blockers(βB)group as a reference, logistics regression analysis showed the hazard of PSCI in the single drug, 4 drugs combination and others drugs group were significantly higher than control group [CCB:OR=2.31, 95%CI=1.22-4.39; ACEI:OR=3.07, 95%CI=1.41-6.67; angiotensin receptor blockers(ARB):OR=3.34, 95%CI=1.40-7.96, CCB+ACEI+βB+D:OR=2.24, 95%CI=1.04-5.67, CCB+ARB+βB+D：OR=2.50, 95%CI=1.07-5.84, other:OR=6.10, 95%CI=1.72-21.61]. Conclusion The double and triple drugs combination of antihypertensive regimens maybe helpful for prevention of PSCI.

ischemic stroke; hypertension; antihypertensive regimens; cognitive impairment

222000 徐州醫科大學附屬連云港醫院神經內科

R743.3

A

1004-1648(2017)03-0185-05

2016-08-16

2016-11-17)