基于多維結構描述符的中藥“性-構”關系研究＊

付先軍，王振國，李學博

（山東中醫藥大學中醫藥經典理論教育部實驗室/中醫文獻研究所/信息管理學院濟南250355）

基于多維結構描述符的中藥“性-構”關系研究＊

付先軍＊＊，王振國＊＊，李學博

（山東中醫藥大學中醫藥經典理論教育部實驗室/中醫文獻研究所/信息管理學院濟南250355）

目的：為了解析中藥寒熱藥性與其成分之間的相關關系，從物質基礎層面詮釋中藥寒熱藥性的科學內涵。方法：篩選《中國藥典》第一部明確有主要有效成分記載的植物類中藥共計334種，中藥主要成分280種，計算每種成分的分子描述符（包括一維、二維、三維及半經驗量化計算分子描述符），通過廣義規則歸納算法（Generalized Rule Induction，GRI）篩選強相關的分子描述符。結果：與中藥寒熱藥性相關性較強的主要成分分子結構描述符多與分子的能量狀態有關系，分子能量狀態越高，與中藥熱性關聯關系越大；而分子能量越低，與中藥寒性關聯關系越大；而平性中藥不明顯。除分子能量狀態外，中藥藥性還可能與其主要成分的脂水分配系數、拓撲分子極性表面積，碳、氫、氧原子數，氫鍵供體數目等分子結構描述符具有一定的關聯關系。結論：中藥藥性確實與中藥主要成分的分子結構具有一定的關聯關系，其中最重要的分子描述符是三維分子描述符中的分子能量，提示中藥藥性作用可能與中藥主要有效成分的分子能量狀態以及對機體能量代謝的影響而產生的綜合效應有關。

中藥寒熱藥性結構描述符關聯規則“性-構”關系

中藥藥性理論是中醫藥理論體系中的重要組成部分，中藥寒熱藥性理論是中藥藥性理論的核心，反映藥物對人體陰陽盛衰，寒熱變化方面的作用傾向，是說明藥物作用性質的重要概念之一，對指導中藥的臨床應用具有重要意義，《本草經集注》記載“其甘苦之味可略，有毒無毒易知，惟冷熱須明”[1]，突出寒熱藥性的重要性，以現代科學手段、方法揭示和闡明其機理有著重要意義，中藥寒熱藥性理論的現代研究已成為中醫藥科學研究的熱點與前沿，從20世紀中葉以來，國內外眾多學者從中藥寒熱藥性的作用機理、物質基礎等方面對中藥四性理論進行了一系列的研究和探討，取得了一定進展。寒熱藥性是中藥有效成分作用于機體的客觀反應，對中藥化學成分與其藥性作用之間相互關系的研究，一直是寒熱藥性物質基礎研究的熱點。盛良[2,3]提出化學元素具有寒涼溫熱四性，認為中藥的寒熱溫涼藥性反映了物質在化學反應中電子得失（包括偏移）的能力；蔣俊等[4]認為中藥中的成分/組分可表現相應的藥性屬性（寒、熱、溫、涼）；李和光、王曉燕[5,6]總結出寒性、熱性中藥紫外光譜吸收峰的特征規律，發現寒藥、熱藥的主要差別在氯仿和石油醚提取液。

上述研究成果揭示，決定中藥藥性的物質基礎是中藥所含物質成分，寒涼、溫熱藥性的物質基礎可能有共性，既有反映同一藥性的類似結構化合物或成分，而中藥的物質成分是由多種不同含量的化合物所組成的，分子是構成物質的基本單位，化合物內部分子的結構特征及原子間的組合方式等結構信息（分子描述符）決定了化合物所表現的性質[7-9]。因此可以通過研究化合物的分子結構與其活性、性質之間的關系而達到對中藥生物活性、整體藥性的預測和掌握，建立起中藥主要成分的結構與活性、藥性之間的關系紐帶[10]。然而目前報道多從化學成分、微量元素研究了寒熱藥性的物質基礎，還沒有以數據挖掘方法研究中藥主要成分多維結構描述符與寒熱藥性之間關系的報道。

1 材料與方法

1.1 中藥的篩選

研究藥物篩選依據：①限于植物藥，其他類別的藥物暫不涉及；②四性記載明確、臨床使用公認、學術無爭議的藥物；③2015版《中華人民共和國藥典》[11]收錄的藥物；④主要有效成分清楚。

1.2 信息來源及標準化處理

所篩選中藥藥性、主要成分等基本信息全部來源于《中國藥典》2015版第一部。所有信息均經過標準化處理，中藥藥名以《中國藥典》2015版第一部記載的正名為準。《中國藥典》2015版第一部記載的中藥藥性有大寒、寒、微寒、涼、平、大熱、熱、溫、微溫等，由于中藥藥性中寒與大寒、微寒、涼，熱與大熱、溫、微溫只是程度上的不同，沒有本質區別，因此，中藥四性實質上可以看作是寒、熱二性，將《中國藥典》記載中大寒、寒、微寒、涼統一歸為寒性藥，將大熱、熱、溫、微溫統一歸為熱性藥，寒熱不明顯，文獻記載為平性藥的依然歸為平性藥。主要成分信息主要來源于《中國藥典》2015版第一部，同時參考來源于清華同方全文期刊庫、維普全文期刊庫以及美國化學文摘（Chemical Abstracts，CA）數據庫的文獻資料，選取在中藥中含量較高、藥效作用與中藥臨床療效具有一定相關性的成分。

1.3 研究方法

1.3.1 結構優化和分子描述符的計算

將所有的中藥有效成分的結構進行結構優化，優化好的分子進行分子描述符計算，如組成描述符、拓撲描述符、電荷描述符、連接指數描述符等多種描述符，用這些描述符來定量的表達分子的結構特征如原子之間的聯系、分支、分子形狀、對稱性、分子中電荷分布的特征以及分子的量子化學結構特征等[12,13]。目前約有1 650個分子描述符，剔除相關度大于0.8的分子描述符以及沒有比較明確物理含義的描述符[14]，剩余546個分子描述符，其中一維分子描述符114個，二維分子描述符288個，三維分子描述符55個，半經驗量化分子描述符（SEMIEMPIRICAL QM PROPERTY）89個。

1.3.2 廣義規則歸納算法（Generalized Rule Induction，GRI）

GRI從數據中提取一組規則，找出信息容量最高的規則，信息容量的度量采用指數衡量，該指數把規則的普適性（Support）和精確性（Confidence）都考慮在內[15,16]。

在本研究中主要是通過廣義關聯規則挖掘中藥藥性與其主要成分描述符之間的關聯關系，即發現中藥主要成分與其藥性的關聯關系強弱，其中支持度是中藥中主要成分的結構描述符（前項）與中藥藥性（后項）同時出現的頻率。置信度是中藥主要成分結構描述符（前項）出現時，后項中藥藥性出現的概率。

2 結果

2.1 篩選的中藥及主要成分

《中國藥典》2015版第一部明確有主要有效成分記載的植物類中藥共計334種，占總的植物類中藥65.62%，剔除重復出現以及寒熱藥性中藥都出現的主要有效成分，剩余280種成分，其中出現頻數較高的化學成有綠原酸、金絲桃苷、毛蕊花糖苷、槲皮素等（表1）。這些成分在植物類中藥中的含量都非常高，最低有0.02%，最高達96%，而且這些成分大多具有明顯的藥理作用，在中藥成分中具有一定代表性。

2.2 基于GRI研究中藥藥性及其主要成分結構描述符關聯關系

2.2.1 主要成分一維分子描述符與中藥藥性之間的相關性分析

與中藥藥性關聯程度較高的主要成分結構描述符分析（支持度≥10%，置信度≥60%）。從表2可以看出，中藥的寒熱藥性可能與其主要成分的碳、氫、氧原子數有一定關聯關系。

2.2.2 主要成分二維分子描述符與中藥藥性之間的相關性分析

與中藥藥性關聯程度較高的主要成分結構描述符分析（單項支持度≥10%，置信度≥60%；二項支持度≥10%，置信度≥80%）。從表3可以看出，中藥寒性與其主要成分的氫鍵供體數目及6元環的數量有關，而中藥的熱性與其主要成分原子數，環鍵數及鍵數具有關聯關系。

2.2.3 主要成分三維分子描述符與中藥藥性之間的相關性分析

與中藥藥性關聯程度較高的主要成分結構描述符分析（單項支持度≥5%，置信度≥60%；二項支持度≥10%，置信度≥80%）。中藥寒性主要與其主要成分的Jurs DPSA 1分子描述符（帶電表面局部區域的差異，即部分陽性溶劑可及表面面積減去部分負溶劑可及表面面積）相關性比較大；中藥熱性與Jurs FPSA 2（描述局部電荷在分子表面上的分布情況）和Jurs DPSA 1分子描述符相關性較大；當中藥主要有效成分Jurs DPSA 1分子描述符大于565.19時，多為寒性中藥；成分Jurs DPSA 1分子描述符小于502.77多為熱性中藥（表4）。

2.2.4 主要成分半經驗量化分子描述符（SEMIEMPIRICALQM PROPERTY）與中藥藥性之間的相關性分析

與中藥藥性關聯程度較高的主要成分結構描述符分析（單項支持度≥10%，置信度≥60%；二項支持度≥10%，置信度≥70%）。從表5結果來看，寒性中藥主要成分生成熱（Heat of Formation）多小于-107.86，而熱性中藥主要成分的總能量（Total Energy）多大于-2 860.58。

3 討論

在上述結果中可以看出，與中藥寒熱藥性相關性較強的主要成分分子結構描述符多與分子的能量狀態有關系，而且分子能量狀態越高，與中藥熱性關聯關系越大；而分子能量越低，與中藥寒性關聯關系越大。

而早在20世紀60-70年代，就有學者從藥物對機體能量代謝方面的影響來研究中藥寒熱藥性，如侯燦[17]認為“寒”或“熱”是以熱量不足或熱量過剩為其共同發病學原因的一種機體典型反應狀態，寒性熱性藥可改變這種狀態；70年代，日本學者桑木崇秀[18]證明不同藥性中藥對整體能量代謝的影響是不同的；這些研究結果證明了寒涼、溫熱性中藥對機體能量代謝的影響是有差異的，溫熱藥多能刺激代謝，增加體內熱量產生，而寒涼藥能減少體內產熱；而肖小河課題組[19,20]提出了“中醫藥（藥性）熱力學觀”（thermodynamic outlook of Chinese medicine），從體外到體內、從實驗到臨床，較系統地考察了機體新陳代謝過程中的能量轉移和熱變化，及其不同寒熱藥性中藥的干預效果，揭示中藥寒熱藥性差異的客觀性以及“寒者熱之、熱者寒之”的科學性，為審視和研究中藥藥性理論提供了新的視角和方法；樊冬麗等[21]則對麻黃湯和麻杏石甘湯進行了微量熱學比較，結果發現溫熱藥方麻黃湯作用于細菌生長代謝時，所釋放的熱量要高于麻杏石甘湯。

表1 來源于不同藥性的中藥主要成分

表2 主要成分一維分子描述符與中藥藥性之間的相關性分析

表3 主要成分二維分子描述符與中藥藥性之間的相關性分析

續表

表4 主要成分三維分子描述符與中藥藥性之間的相關性分析

表5 主要成分半經驗量化分子描述符與中藥藥性之間的相關性分析

根據前人研究的成果，結合我們的研究結果，可以推斷，部分中藥不同藥性的作用，可能是通過其不同分子結構（分子能量狀態）的主要有效成分，進入機體以后，由藥物分子的物理內能以及藥物與生物機體之間的相互作用，影響對機體能量代謝而產生的綜合效應。

除了分子能量狀態之外，中藥藥性可能與其主要成分的脂水分配系數、拓撲分子極性表面積，碳、氫、氧原子數，氫鍵供體數目等分子結構描述符具有一定的關聯關系。

4 結論

通過研究結果可以推斷，中藥藥性確實與中藥主要成分的分子結構具有一定的關聯關系，其中最重要的分子描述符是三維分子描述符中的分子能量，提示中藥藥性作用可能與中藥主要有效成分的分子能量狀態以及對機體能量代謝的影響而產生的綜合效應有關。

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Study on Relationship between Nature and Multidimensional Structure Descriptor of Main Compounds from Chinese Medicinal Herbs

Fu Xianjun,Wang Zhenguo,Li Xuebo
(Key Laboratory of Classical Theory of Traditional Chinese Medicine of the Ministry of Education of China,Institute of Literature in Chinese Medicine,Taishan Scholar Studio of Specialty of History and Literature of Traditional Chinese Medicine,Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Jinan 250355,China)

This study was aimed to analyze the cold and heat nature of Chinese herbal medicine as well as its relation with the major constituent part in order to illustrate the scientific connotation of the cold and heat nature of Chinese herbal medicine from the level of material basis.There were a total of 334 kinds of Chinese herbal medicine with 280 effective ingredients recorded in the first volume of the Chinese Pharmacopoeia.The molecular descriptors of each ingredient(including one-dimensional,two-dimensional,three-dimensional,and semi-empirical calculated molecular descriptors)were calculated.The generalized rule induction(GRI)algorithm was used to mine molecular descriptors with strong correlation to the cold or heat nature of the screened Chinese herbal medicine.The results showed that molecular descriptors of molecular energy state of main components had close relationship with the nature properties of herbs. Compounds with high-energy condition were most from herbs with heat nature;while compounds with low-energy condition were most from herbs with cold nature.In addition to the energy condition of the molecule,topological molecular water partition coefficient,lipid drug property but also the main component of the polar surface area,carbon, hydrogen,oxygen atoms,the number of hydrogen bond donors and other molecular structure descriptors had certain association relationships.It was concluded that the nature of Chinese herbal medicine had certain association relationships with its main ingredients.Among them,the most important molecular descriptors of molecular energy are three-dimensional molecular descriptors.It suggested that the comprehensive effect of Chinese herbal medicine may be relevant to the energy condition of the molecule in main active components of Chinese herbal medicine and the effect on the energy metabolism of the body.

Cold-heat nature of traditional Chinese medicine,structural descriptors,association rules mining,“Nature-Structure Relationship”of TCM

10.11842/wst.2017.04.002

R286.0

A

（責任編輯：王涵，責任譯審：王晶）

2017-03-14

修回日期：2017-03-27

＊國家自然科學基金委面上項目（81473369）：基于“性-構”關系的中藥成分寒熱藥性評價，負責人：付先軍；科學技術部國家重點基礎研究發展計劃“973計劃”課題（2007CB512601）：基于四性的中藥性-效-物質關系研究，負責人：王振國。

＊＊通訊作者：付先軍，副教授，主要研究方向：中藥藥性理論指導下的海洋中藥研究；王振國，教授，主要研究方向：中藥藥性理論研究。