小檗堿抑菌作用的研究：調控腸道菌代謝的可能性及其意義＊

李慧玉，袁梽漪，王玉剛，雷帆，邢東明，謝偉東，李俊，杜力軍＊＊

（1.清華大學生命科學學院藥物藥理實驗室北京100084；2.重慶醫科大學藥學院重慶400016；3.清華大學藥學院北京100084；4.清華大學深圳研究生院生命與健康學部深圳518005；5.江西中醫藥大學創新藥物與高效節能降耗制藥設備國家重點實驗室南昌330006）

小檗堿抑菌作用的研究：調控腸道菌代謝的可能性及其意義＊

李慧玉1，袁梽漪2，王玉剛1，雷帆3，邢東明1，謝偉東4，李俊5，杜力軍1＊＊

（1.清華大學生命科學學院藥物藥理實驗室北京100084；2.重慶醫科大學藥學院重慶400016；3.清華大學藥學院北京100084；4.清華大學深圳研究生院生命與健康學部深圳518005；5.江西中醫藥大學創新藥物與高效節能降耗制藥設備國家重點實驗室南昌330006）

小檗堿（BBR）作為抗腸道感染的經典藥已為人們所熟知，其抑制腸道菌的作用是其治療腸道感染作用的核心。隨著對腸道菌在腸道的生存變化及其相關代謝產物對全身生理病理功能所產生影響的不斷認知，越來越多的文獻顯示BBR可能通過影響腸道菌從而對體內糖脂代謝以及腦功能活動產生影響。本文在此背景下對BBR抑菌作用的研究進行分析綜述，并依據原核生物基因表達的特點對BBR可能作用的分子靶點進行分析，以期有助于對BBR調控腸道菌機制的深入研究，從而更全面的認識BBR的藥理作用。

小檗堿腸道微生物基因轉錄

小檗堿（Berberine，BBR）具有廣譜的抑菌作用，對多種耐藥菌有抑制作用[1]，還具有抗腹瀉、抗腫瘤、抗腦缺血、調節糖脂代謝、抗炎、調節體溫等作用[2-6]。目前所表現出來的BBR的諸如降血糖調血脂等新的作用均需要長期口服給藥。如此，BBR對腸道菌的抑制作用對于全身的生理功能調節勢必產生影響。對于腸道菌及其代謝產物對全身生理病理功能的調控作用己越來越為人們所重視，而BBR的對腸道菌的抑制作用也由簡單的抗菌抗感染擴展到對其他諸如內分泌代謝、腦功能及其神經退行性疾病的影響。因此，深入分析認知BBR的這種對腸道菌的抑制作用，具有重要的理論和臨床意義。

1 BBR的理化特性

BBR為黃色結晶，熔點為145℃，分子量[C20H18NO4]+為 336.37（PubChem CID:2535.https://pubchem.ncbi.nlm. nih.gov/compound/2353#section=Top）。BBR結構中的氮原子位于分子結構的中心，帶正電氮原子是其主要活性部位，以此為基本結構的BBR類似物其活性除了有強弱之分外基本一致[7]。BBR的帶正電的分子結構提示其易與帶負電的分子或離子結合，推測可能是形成其基本活性的位點[8]。

2 BBR的抑菌作用

2.1 抑菌

到目前為止，BBR抑菌作用尚未完全闡明。已有研究表明，BBR抑菌作用與其影響細菌的細胞壁、影響細菌代謝等有關。BBR的抑菌作用與其促使細胞壁鈣離子通透性增強有關，BBR可以引起細胞內鈣流失，由此增加細菌細胞的通透性，影響細菌的生長[9]。此外，BBR能夠與細菌體內的磷酸吡哆醛競爭酪氨酸脫羧酶、色氨酸酶進而產生抑菌作用；可以抑制細菌糖代謝及其主要的產物丙酮酸的氧化，同時影響細菌對維生素B6和煙酰胺的利用，使細菌生長受到抑制[10]；通過抑制細菌體內一些基本物質的合成，影響細菌增殖[11]。此外，BBR可以直接與細胞分裂蛋白FtsZ相互作用，干擾FtsZ的組裝，抑制細菌的細胞分裂[12,13]。以上結果都是從蛋白表達的角度來認識BBR的抑菌作用。由于BBR口服后不易被吸收，從而在胃腸道可以保持較高的藥物濃度，為抑制腸道菌提供了必要的條件[14]。

2.2 BBR抑菌的構效關系

化學類抗菌藥喹諾酮類藥物通過作用于細胞的DNA回旋酶、拓撲異構酶和細胞壁多糖肽等產生抑菌作用[15]。通過相關軟件進行分子擬合發現BBR與喹諾酮類藥物的立體結構具有高度相似性[16]，提示BBR可能存在與喹諾酮類藥物類似的抑菌機制。通過合成一系列的原BBR類化合物并進行的相關篩選實驗結果顯示，BBR芳環碳原子上的季銨結構以及2、3位的二甲氧基，8、13位烷基鏈長度，9位上的烷氧基鏈長度對BBR的抗菌活性都有一定的影響[17-19]。

2.3 小分子與DNA的相互作用

藥物分子與核酸結合的部分包括有核酸的堿基、磷酸骨架和戊糖環。核酸的堿基、聚合的磷酸骨架以及由兩條核苷酸鏈形成的大、小溝都可能成為藥物識別的位點。一般來說，藥物小分子與核酸結合的方式可能有非共價、共價結合和剪切作用等三種形式[20,21]。

非共價結合。非共價結合主要有以下三種模式[22]：（1）以靜電形式結合（Electrostatic binding）：一般認為由于電傾向性而在表面進行接合的藥物分子作用于DNA雙螺旋結構的表面；（2）以溝槽形式結合（Groove binding）：指藥物分子與DNA雙鏈形成的大溝或小溝的堿基對外向邊緣作用；（3）以插入形式結合（Interca?lative binding）：指藥物分子直接插入到DNA雙螺旋溝中，并且與DNA堿基發生作用。藥物分子與DNA相互作用的方式與它們之間的分子結構與構象、電子云分布密切相關[23]。此外，小分子與DNA結合還有疏水作用、氫鍵作用和范德華力等弱結合形式。

共價結合。一般而言，親核和親電小分子傾向于與DNA共價結合[24]。

剪切作用。剪切作用指藥物分子可以特異性地與DNA結合位點進行結合，且能夠使DNA斷裂的一種作用[25-27]。通過多種光譜實驗方法證實，BBR可以通過插入方式與DNA雙鏈結合，但是其是否具有剪切作用尚不清楚，需要更多的實驗證實[28]。

2.4 BBR與DNA鍵合模型的探討

BBR的熒光發射光譜主要來自其分子結構中異喹啉部分的兩個帶，分別標記為1La和1Lb帶[29]。1Lb發射帶的強度隨著DNA加入的濃度增高而顯著增強。在疏水環境中BBR的發射光譜中1Lb帶的熒光強度明顯增強，同時1La帶的發射強度也有一定程度的增加。推測BBR可能是通過其異喹啉結構插入到DNA雙螺旋的小溝溝槽中與DNA發生相互作用。理論上BBR結構中的N原子所帶的正電荷與DNA磷酸基團的負電荷存在一定的靜電相互作用，但是從我們所觀察的BBR與單鏈dAMP的核磁共振二維譜結果來看，BBR與DNA磷酸基團并無明顯作用[30]。提示DNA雙鏈形成的互補堿基是其與BBR的直接相互作用的主要影響因素，尤其與AT互補堿基結合時所缺少的一個氫鍵是BBR含正電結構的插入位點，這也是為什么BBR與AT互補堿基鏈親和力強于GC互補堿基鏈的主要原因[31]。

此外，DNA對BBR的熒光有一定的加強作用。BBR能夠產生較弱的熒光，但是當其與DNA結合后，其熒光強度大大增加，并且BBR和DNA之間互相作用后的發光具有濃度依賴性[32]。提示BBR是由DNA控制的發光開關，在有DNA存在時發光增強，無DNA時熒光變弱，顯示了較好的熒光增強性能。

3 原核生物啟動子序列特征及RNA聚合酶

啟動子（Promoter）是指一段存在于基因轉錄起始區特定的DNA序列。它可以通過與RNA聚合酶結合并在相關蛋白因子的復合作用下起動該基因的轉錄[33]。原核生物類啟動子大多是RNA聚合酶可以直接識別的DNA序列，其結構較為簡單。細菌的啟動子大多屬于此類[34,35]。真核生物的啟動子較為復雜，多是需要多種蛋白質作為輔助因子，與RNA聚合酶共同完成基因的轉錄啟動。己知BBR對哺乳類基因的啟動子TATA-box具有特異性作用，并為其作用的重要靶點之一[31,36]。如此，原核類病原菌生物啟動子應該也是BBR潛在作用靶點。

原核生物RNA聚合酶由5個蛋白亞基組成，其中α亞基主要與啟動子的UP元件結合，增強基因轉錄起始[37]，而б亞基決定著特異性識別DNA序列。大腸桿菌的RNA聚合酶含有7種б亞基，其中б70參與了絕大多數基因的起動轉錄。原核生物的RNA聚合酶與啟動子轉錄區基因序列結合的α亞基主要結合于轉錄區的UP元件（UP element），該元件富含TA堿基。б亞基原則主要結合于轉錄起始位點（TSS，transcription start site）的-10區序列和-35區序列。-10區序列含有典型的TATA序列，而-35區序列也含有TA堿基。己知BBR主要對TA堿基結合有偏好性，因此這些序列可能是BBR抑制基因轉錄的主要作用靶點。大腸桿菌啟動子的保守序列有：“-10區序列”、“-35區序列”以及“-10到-35區間序列”[38]。幾乎大腸桿菌所有的啟動子都存在有一個含6個堿基（bp）的保守區域，因其中心通常靠近-10 bp處，而稱為-10區序列。其序列構成TATAAT，其詳細形式為：T80A95T45A60A60T96（下標數字表示堿基出現頻率的百分數）。故-10區序列中最開始的高度保守的TA和最后一個幾乎完全保守的T是最重要的堿基。另一個比較保守的6 bp區域位于-35 bp處，稱為“-35區序列”，大多具有TTGACA（T82T84G78A65C54A45）的相同序列。另外，在-10和-35區的間隔序列直接影響了RNA聚合酶的空間結合幾何擬合度。一般來說，大多數的大腸桿菌啟動子-10到-35區之間序列為16-18 bp。其距離的大小對適應RNA聚合酶的幾何構象有一定影響，這種幾何構象對BBR與這些序列結合、進而阻滯RNA聚合酶結合并抑制基因轉錄的啟動將產生何種影響尚不清楚，有待于進一步研究[39,40]。總之了解上述原核生物的基因轉錄啟動子區的分子特征，將有助于深入認識和探討BBR的抑菌作用的分子機制。原核生物啟動子區相關元件及序列特征綜合示意圖參見圖1。

4 BBR對腸道菌群作用的臨床意義

近年來腸道菌對機體生理功能的影響逐漸為人們所重視，并得到一定的揭示[41]。長期以來BBR作為抗胃腸感染藥而被用于治療腸道疾病，又BBR口服吸收較差，因此BBR對腸道菌的影響進而由此對全身生理及其病理生理功能的影響具有重要的研究價值。現有研究結果表明，其對腸道菌的影響不僅僅局限于腸道感染性疾病，還有可能通過腸道菌的抑制還影響全身。尤其是對于那些與飲食有關的代謝紊亂性疾病，例如高血糖高血脂癥，進而影響肥胖[42-46]。

研究發現腸道菌可以影響機體的營養及其生長發育[47，48]，還可以影響大腦功能，影響一些神經遞質，尤其是神經肽類遞質的生成和釋放，進而影響到腦功能[49,50]，因此也有人提出微生物-腸-腦軸（microbiotagut-brain axis）的模式[51]。鑒于BBR對腸道菌的抑制作用、并由此而對其調控腦功能的作用是未來研究的重要方向[52]。腸道菌對機體功能的影響一方面通過影響一些代謝產物，并通過這些代謝產物的吸收進入體內，而對機體功能產生影響；另一方面，腸道菌及其代謝產物本身直接作用于腸粘膜相關受體，由此進行信號遞呈傳導，進而影響全身功能。BBR對腸道菌的調控作用可以從這兩個方面影響全身功能，BBR也可以直接作用于腸粘膜相應受體而產生直接的調控作用。

所有這些都是建立在BBR長期口服給藥的前提下的。對于急性給藥，例如一些急性腸道感染，這些作用的可能性影響較小。而對于目前所提及的針對糖尿病，高血脂癥，以及未來重點關注的抗神經退行性疾病等，都需要長期給藥。因此，探討BBR對腸道菌的影響進而是否對全身功能進行調控，以及調控的機制等，有著重要的臨床意義[53]。

圖1 RNA聚合酶α亞基和б亞基與原核生物啟動子保守序列相互作用模式示意圖。“+1”表示基因轉錄起始位點

5 小結

綜上，BBR對腸道菌的抑制作用不僅僅是著眼于治療腸道感染，更應該置于通過影響腸道菌生長及其代謝產物、進而影響整體生理病理功能角度考慮。盡管己有一些相關文章發表，但由于腸道菌環境的復雜性，BBR抑菌作用的病理生理意義有待于更多的工作研究，尤其是對于那些需要長期服藥的疾病。由于原核生物中的相關基因啟動子區也存在TATA序列，BBR的這種在真核生物中結合TATA序列進而影響相關基因轉錄表達的作用特性值得借鑒和考慮。由于BBR口服生物利用度較低，且主要集中在腸道，因此BBR對腸道微生物影響的人體的生長發育、代謝、衰老等生理學病理學意義還需更深入全面的研究，此具有挑戰性。

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Berberine Effect ofAnti-microbiota--Possibility and Clinical Significance on Gut Microbiota and Metabolism:AReview

Li Huiyu1,Yuan Zhiyi2,Wang Yugang1,Lei Fan3,Xing Dongming1,Xie Weidong4,Li Jun5,Du Lijun1
(1.Laboratory of Molecular Pharmacology and Pharmaceutical Sciences,School of Life Sciences,Tsinghua University, Beijing 100084,China;2.College of Pharmacy,Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China;3.School of Pharmaceutical Sciences,Tsinghua University,Beijing 100084,China;4.Division of Life Science&Health,Graduate School at Shenzhen,Tsinghua University,Shenzhen 518005,China;5.State Key Laboratory of Innovative Drugs and Efficient Energy-saving Pharmaceutical Equipment,Jiangxi University of Chinese Medicine,Nancang 330006,China)

Berberine(BBR)is known as a classic drug for intestinal infection treatment.BBR inhibits intestinal bacteria,which is the core of its role in the treatment of intestinal infection.With the survival of local intestinal bacteria and its related metabolites on the physiological and pathological functions of the body continue to recognize the impact of it, more and more literatures have presented the effect of BBR through the impact of intestinal bacteria on the body glycollipid metabolism,even brain function.This allows us to re-understand the pathophysiology of BBR in inhibiting gut microbiome.In this paper,the antibacterial activity of BBR was reviewed and analyzed.The possible molecular target of BBR was analyzed according to the characteristics of prokaryotes gene expression,which was helpful to the in-depth study of BBR on intestinal bacteria.Thus,a more comprehensive understanding of the pharmacological effects of BBR is given.

Berberine,gut,microbiota,gene transcription

10.11842/wst.2017.04.009

R285

A

（責任編輯：郭嫦娥，責任譯審：王晶）

2017-02-27

修回日期：2017-04-02

＊國家自然科學基金委重大研究計劃培育項目（項目編號90713043）：基于BBR神經元保護作用探討其PI3-K/AKT作用的始動位點及其信號轉導，負責人：杜力軍；國家自然科學基金委面上項目（項目編號：81374006）：基于BBR作為DNA插入子探討其對正常與缺血再灌神經元基因轉錄作用差異的機制，負責人：邢東明。

＊＊通訊作者：杜力軍，本刊編委，教授，博士生導師，主要研究方向：藥理學。