復方苦參注射液治療結腸惡性腫瘤真實世界臨床應用特征研究＊

劉亞欣，謝雁鳴，張寅＊＊，陳岑，莊嚴

（1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所北京100700；2.中國中醫科學院望京醫院北京100102；3.中國人民大學統計學院北京100872；4.中國人民解放軍海軍總醫院北京100048）

復方苦參注射液治療結腸惡性腫瘤真實世界臨床應用特征研究＊

劉亞欣1,2，謝雁鳴1，張寅1＊＊，陳岑3，莊嚴4

（1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所北京100700；2.中國中醫科學院望京醫院北京100102；3.中國人民大學統計學院北京100872；4.中國人民解放軍海軍總醫院北京100048）

目的：基于醫院信息管理系統電子醫療數據，解析真實世界復方苦參注射液治療結腸惡性腫瘤臨床應用特征，為復方苦參注射液的臨床合理應用提供參考借鑒。方法：基于中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所建立的醫院信息系統電子醫療數據大型集成數據倉庫，對來自全國范圍22家大型三甲醫院使用復方苦參注射液治療結腸惡性腫瘤的3 328例患者電子醫療數據進行提取，對一般特征、診斷特征、品種用藥劑量與療程特征信息、品種聯合用藥特征、出院轉歸特征等進行基于頻數與率的描述性分析。結果：使用復方苦參注射液治療結腸惡性腫瘤的患者平均年齡61.85歲；男性多于女性；主要由消化內科、腫瘤科入院；單次用藥劑量以10-20 mL居多；療程以4-7天為主；臨床常見聯用藥物包括托烷司瓊注射液、胸腺肽注射液、奧沙利鉑注射液、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣注射液等；基于出院轉歸判定的總有效率39.78%。結論：復方苦參注射液治療結腸惡性腫瘤的人群特征明確，符合結腸惡性腫瘤疾病的一般規律；其真實世界臨床用藥劑量、療程范圍基本符合品種說明書相關界定。臨床聯合用藥類型較為廣泛。

復方苦參注射液結腸惡性腫瘤真實世界醫院信息系統電子醫療數據

復方苦參注射液具有涼血解毒、清熱利濕、散結止痛之功效，收載于衛生部部頒藥品標準，是由苦參、白土苓經提取加工精制而成的大品種中藥注射劑[1]，臨床在包括結腸惡性腫瘤在內的多種類型惡性腫瘤治療中得到廣泛應用，臨床療效確切，其藥理作用包括抗腫瘤、抗炎、鎮痛、提高機體免疫力等[2-3]。

結腸惡性腫瘤是常見的消化道惡性腫瘤之一，好發于直腸與乙狀結腸交界處[4]，是結腸黏膜上皮在環境或遺傳等多種致癌因素作用下發生的惡性病變[5-8]。復方苦參注射液的主要成分苦參堿等可通過調控端粒酶對結腸惡性腫瘤細胞發揮直接抑制作用[9]。具體作用機制主要包括抑制結腸惡性腫瘤細胞增殖、誘導細胞凋亡以及抑制結腸惡性腫瘤細胞血管生成等[10,11]。許多研究表明，復方苦參注射液中苦參堿等主要成分不會破壞正常細胞，而且具有升高白細胞、增強免疫功能的作用。因此還可以保護機體免疫功能，增強患者的耐受性，提高臨床治療效果，改善患者生存質量，降低治療過程中的不良反應發生率[12,13]。

鑒于對復方苦參注射液治療結腸惡性腫瘤的真實世界臨床用藥特征解析的重要臨床意義，本研究擬基于中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所（Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Traditional Chinese Medical Sciences，IBRCM）建立的醫院信息系統（Hospital Information System，HIS）大型集成電子醫療數據（Electric Medical Records，EMRs）倉庫，對使用復方苦參注射液治療結腸惡性腫瘤患者臨床數據進行分析，解析應用特征，旨在為復方苦參注射液的臨床合理用藥提供參考借鑒。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究數據來源于中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所基于全國范圍內39家大型三級甲等醫院HIS構建的大型集成數據倉庫[14,15]。從其中22家臨床使用復方苦參注射液的醫院中，進一步抽取3 328例使用復方苦參注射液且入院第一診斷為結腸惡性腫瘤的患者電子數據并納入分析。

1.2 數據庫結構規范化

鑒于不同醫院臨床背景不同、HIS來源構建方法不同、HIS數據結構類型各異，在對各醫院HIS原始數據提取后，為便于數據的集成整合，首先進行數據庫結構規范化，構建固定格式的集成數據倉庫。數據庫基本結構包括一般信息、中西醫診斷信息、醫囑用藥信息、實驗室檢查結果信息、臨床費用信息等。各數據表變量設定統一規范，并以患者之唯一ID作為數據表間關聯索引。

表1 復方苦參注射液使用人群年齡分布

表2 使用復方苦參注射液患者入院病情分布

表3 患者的入院方式分布

1.3 數據標準化

參照ICD-10，結合目標品種適應癥疾病特征，對入院西醫診斷疾病名稱進行數據標準化清理。對于中成藥，對成分相同但劑型不同者進行規范合并，并根據中藥成分及功能主治進行中藥藥理作用分類。對于西藥，參照《中國藥典》對醫囑用藥信息進行標準化，將藥品商品名轉化為化學名，進行規范合并及西藥藥理作用分類。基于標準化后的西醫診斷與醫囑用藥數據開展分析。

1.4 數據分析軟件

應用SAS 9.3統計軟件進行描述性統計分析；應用Excel 2007進行輔助作圖。

1.5 數據分析方法

對使用復方苦參注射液治療結腸惡性腫瘤患者的人口學、臨床診斷、品種應用、品種聯合用藥等特征，開展基于頻數與率的描述性統計分析，具體信息包括EMRs記錄的性別、年齡、入院病情、住院科室、住院天數、西醫診斷、治療結局、聯合用藥品種、聯合用藥藥理作用，以及復方苦參注射液單次使用劑量、用藥療程等信息。

2 結果

2.1 人群特征

3 328例使用復方苦參注射液治療的結腸惡性腫瘤患者，包括男性1 953人，女性1 353人，性別信息缺失22人，男女性別比為1∶0.69。年齡分層以45-65歲患者最多，其次為65-75歲患者，合計占患者總數的71%（表1）。

2.2 基本信息特征

患者多由門診入院，入院病情以一般居多（89.75%），入院科室主要為消化內科、腫瘤科與普通外科，住院費用最常見的區間為1-2萬元、1萬元以下，住院費別多數為醫保，基于出院轉歸判定的總有效率39.78%（表2、表3、表4、表5、表6）。

2.3 臨床診斷特征

患者西醫診斷涉及病種廣泛，除結腸惡性腫瘤外，頻數較高的診斷還包括高血壓、糖尿病、以及肝惡性腫瘤等多種類型腫瘤（表7）。

2.4 復方苦參注射液用藥特征

使用復方苦參注射液單次劑量以10-20 mL的居多，其次為20-30 mL。用藥療程多為4-14天，平均為9.32天；主要聯用西藥品種為托烷司瓊注射液、胸腺肽注射液、奧沙利鉑注射液、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣注射液等，主要聯用西藥藥理作用包括抗腫瘤化療藥、免疫調節藥、抗生素類藥、5-HT受體阻斷藥、營養支持藥等（表8、表9、表10、表11）。

3 討論

復方苦參注射液用藥人群人口學特點，反映的是結腸惡性腫瘤人群的真實世界人口學特點。基于HIS電子醫療數據的分析結果顯示，復方苦參注射液治療結腸惡性腫瘤用藥人群以中老年男性為主。中醫認為結腸惡性腫瘤病機責之正氣不足，導致臟腑功能失調，脾胃運化失司，濕毒內生，久而化熱，邪毒濕熱蘊結，下注浸淫腸道，局部氣血運行不暢，濕毒瘀滯凝結。中老年人多正氣內虛，常兼氣滯，血瘀，痰結，濕聚，熱毒等，各種邪氣相互糾結增加了中老年人罹患結腸惡性腫瘤的風險[16,17]。在入院信息特征方面，復方苦參注射液分布科室較為廣泛，主要分布于消化內科和腫瘤科，符合治療結腸惡性腫瘤的臨床定位特征。住院費以1-2萬元最為多見，而“住院費別”以醫保最為多見。說明多數患者臨床治療的總體經濟負擔在相對可承受的范圍之內。在用藥人群的主要診斷分布方面，可見消化道出血、腸梗阻等多種常見并發癥，原因可能為結腸惡性腫瘤向腸壁各層彌漫侵潤，伴纖維組織異常增生，腸壁增厚，形成環形狹窄，容易引起腸梗阻并且腫瘤侵犯血管，使血管擴張、畸形引發消化道出血。除診斷為結腸惡性腫瘤外，還伴有直腸惡性腫瘤、肝惡性腫瘤其它消化系統腫瘤，主要原因是結腸惡性腫瘤可直接浸潤漿膜層而累及附近組織器官，另外癌腫侵犯血管后，癌栓易通過門靜脈轉移到肝臟，引發肝惡性腫瘤、直腸惡性腫瘤[18]。此外還包括高血壓、糖尿病等人群常見基礎疾病，其一，結腸惡性腫瘤與糖尿病、高血壓發病均有一定遺傳基礎，與基因缺失或基因突變有關，發病都以中老年人為多；其二，結腸惡性腫瘤與糖尿病在細胞、體液免疫改變方面有共同點。結腸惡性腫瘤的發生和預后與細胞及體液免疫紊亂直接相關。長期高糖血癥可致細胞免疫調節功能紊亂，T淋巴細胞比例失調。其三，結腸惡性腫瘤患者紅細胞沉降率、血漿粘度、血栓長度、血小板粘附率明顯增高，提示結腸惡性腫瘤患者血液處于高聚、高粘、高凝狀態，而高血壓患者主要是由于血細胞壓積增高所致全血粘度增高為主，二者相符，這也與結腸惡性腫瘤疾病固有特征相符[19]。患者病情分布結果證實復方苦參注射液在不同病情嚴重程度的結腸惡性腫瘤臨床治療中均得到相對廣泛的應用。

表4 患者入院科室分布（按頻數排序，節選前10位）

表6 患者住院費用類別分布

表7 患者西醫診斷分布（按頻數排序，節選前20位）

表8 患者患者單次用藥劑量分布

表9 患者的療程分布

表10 聯用西藥名稱分布（按頻數排序，節選前20位）

表11 聯用西藥藥理作用分布（按頻數排序，節選前20位）

在用藥劑量、療程方面，復方苦參注射液單次用藥劑量多為10-20 mL，用藥療程多為4-14天，基本符合說明書規定，但亦有個別超出說明書使用情況，如個別患者單次用藥在10 mL以下或30 mL以上。在合并用藥方面，與復方苦參注射液聯用的西藥主要是抗腫瘤化療藥物、免疫調節藥物、抗生素類藥物、5-HT受體阻斷藥、營養支持藥物等。結腸惡性腫瘤藥物治療的目的是緩解癥狀、控制腫瘤生長、提高生活質量和延長患者的生存時間[20]，復方苦參注射液聯用主要西藥特征基本符合《NCCN結腸癌臨床實踐指南》治療方案，包括與氟尿嘧啶、奧沙利鉑注射液等抗腫瘤藥物聯用，與急救用藥和并發感染處理用藥聯用，與消化道出血等結腸惡性腫瘤常見并發癥處理用藥聯合，以及與惡心嘔吐等不適癥狀處理用藥聯用等，從而增進療效，改善癥狀，提高生活質量[21]。

本研究的優勢為：數據來源于全國范圍內數十家大型三甲醫院HIS RMRs，樣本量巨大，維度豐富，可靠性佳，是對醫師臨床診療全過程的真實記錄，是開展真實世界研究的良好載體，可切實反映復方苦參注射液真實世界用藥人群現狀。相關研究模式，可為提升以復方苦參注射液為代表的中藥大品種臨床用藥分析提供有益參考，是本研究的突出優勢。本研究的不足為：各醫院HIS的設計初衷用途并非基于目的性臨床科研導向，而是對臨床一線診療過程的實時記錄，因此HIS數據不可避免將存在數據的混雜、缺失等問題。

4 結論

本研究基于醫院信息系統電子醫療數據，解析了復方苦參注射液治療結腸惡性腫瘤的真實世界臨床用藥特征，相關特征符合結腸惡性腫瘤人群疾病的一般規律；其真實世界臨床用藥劑量、療程范圍基本符合品種說明書相關界定，且聯合用藥相對廣泛。

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2中華中醫藥學會標準,ZYYXH/T136-156-2008.

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Abstract:This study was aimed to analyze the clinical application of Fufang Kushen(FFKS)injection in treating colonic malignant tumors in the real world based on the hospital information system(HIS)database,in order to provide references for clinical application of FFKS injection.The electronic medical records were extracted from 3328 patients with colonic malignant tumors using FFKS injection from 22 large-scale triple-A hospitals nationwide based on the data warehouse of HIS established by the Institute of Basic Research in Clinical Medicine,China Academy of Chinese Medical Sciences. The descriptive analysis of frequency and rate was made on general characteristics,diagnostic characteristics,dosage and characteristics of medication information,characteristics of drug combination,characteristics of discharge outcome and etc.The results showed that the average age of patients treated with FFKS injection for colonic malignant tumors was 61.85 years old,with more males than females.Patients were mainly hospitalized from the department of digestology and oncology.The single dose of medication was usually 10-20 ml.The main course of treatment was 4-7 days.Common clinical medications in combination included Tropisetron injection,thymus peptide injection,oxaliplatin injection, fluorouracil,leucovorin injection and etc.The total efficiency was 39.78%based on the discharge outcomes.It was concluded that the population characteristics of using FFKS injection to treat colonic malignant tumors were clear and in line with the general rule of colonic malignant tumors.The clinical dosage and scope of FFKS injection in the real world of colonic malignant tumors treatment basically meet the medication instruction.The clinical drug combination type is more extensive.

Research on ClinicalApplication of Fufang Kushen Injection in Treating Colonic Malignant Tumor in the Real World

Liu Yaxin1,2,Xie Yanming1,Zhang Yin1,Chen Cen3,Zhuang Yan4
(1.Institute of Basic Research in Clinical Medicine,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100700,China;

2.Wangjing Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100102,China; 3.School of Statistics,Renmin University of China,Beijing 100872,China; 4.The PLA Navy General Hospital,Beijing 100048,China)

Fufang Kushen injection,colonic malignant tumors,real world,hospital information system,electronic medi?cal records

10.11842/wst.2017.04.013

R283.6

A

（責任編輯：默嘯箏，責任譯審：王晶）

2017-03-03

修回日期：2017-04-02

＊科學技術部“重大新藥創制”科技重大專項（2015ZX09501004-001-002）：符合中藥特點的安全用藥風險評控關鍵技術，負責人：謝雁鳴、王連心；科學技術部“重大新藥創制”科技重大專項（2015ZX09501004-001-009）：符合中藥特點的安全用藥風險評控關鍵技術，負責人：謝雁鳴、王志飛；北京市中醫藥管理局北京市中醫藥科技發展專項（JJ2014-53）：中西藥聯合應用評價及機制的方法研究，負責人：王連心；中國中醫科學院自主選題項目（PY1303）：中藥上市后臨床再評價關鍵技術創新團隊，負責人：謝雁鳴、廖星；中國中醫科學院自主選題項目（Z0472）：10萬例以上惡性腫瘤真實世界中西醫結合臨床用藥方案挖掘與評價，負責人：張寅。

＊＊通訊作者：張寅，助理研究員，主要研究方向：中藥上市后再評價與醫療大數據挖掘研究。