重癥肺炎相關性膿毒癥患者臨床特點及中醫證侯特征的研究＊

木其爾，江泳，石怡，陳偉

（上海中醫藥大學附屬龍華醫院上海200126）

重癥肺炎相關性膿毒癥患者臨床特點及中醫證侯特征的研究＊

木其爾，江泳＊＊，石怡，陳偉＊＊

（上海中醫藥大學附屬龍華醫院上海200126）

目的：通過觀察ICU重癥肺炎相關性膿毒癥患者的臨床特點及中醫證候特征，探索重癥肺炎相關性膿毒癥的中西醫結合治療方法。方法：采用臨床流行病學回顧性研究方法，收錄重癥肺炎相關性膿毒癥患者共113例，記錄入院時一般資料、中醫虛實證型、APACHEⅡ評分、檢驗外周血T淋巴細胞分型CD3+、CD4＋、CD8＋百分比。記錄住院總天數和治療結局。結果：納入的113例患者中生存組81例，死亡組32例，總病死率28.32%。兩組在住院天數、APACHEⅡ評分、CD3+百分比、CD4+百分比、CD8+百分比、CD4+/CD8+差異均具有統計學意義（P＜0.05）。死亡組較生存組住院天數長，APACHE II評分高（P＜0.05）；生存組CD3+（%）、CD4+（%）、CD4+/CD8+高于死亡組（P＜0.05）；生存組CD8+（%）低于死亡組（P＜0.05）。虛證組死亡率高于實證組，P＜0.05。APACHE II評分、住院天數、虛證、CD3+（%）與膿毒癥患者死亡結局相關。結論：重癥肺炎相關性膿毒癥死亡率高，入院之初臨床相關指標評價對疾病預后有一定預測作用；中醫證候與病情輕重有一定的相關性，虛證患者死亡率更高。

重癥肺炎膿毒癥證候臨床研究

由重癥肺炎引發的膿毒癥是臨床危重疾病。在美國，膿毒癥是重癥加護病房（Intensive Care Unit，ICU）患者死亡的常見原因[1]，死亡率高達30%以上[2]。多項臨床研究表明，我國ICU膿毒癥患者死亡率與美國相仿[3]。以重癥肺炎為啟動因素的膿毒癥不但與病原體如細菌、病毒、支（衣）原體等不斷攀升的耐藥性有關，也與機體炎癥-抗炎系統的平衡失調、機體免疫功能的紊亂密切相關。膿毒癥發生時，免疫細胞大量凋亡，吞噬細胞功能障礙，以及過度的炎癥反應，機體處于免疫麻痹狀態；膿毒癥好轉后，患者較正常人更易受到致病菌感染，增加了死亡的風險性[4]。因此，近年來膿毒癥免疫療法成為了研究的熱點[5]，然而其療效尚不確切。

重癥肺炎相關性膿毒癥可參考中醫學“咳嗽”、“喘病”、“風溫肺熱病”等進行辨證論治，特別是可以參考以六經辨證為主的《傷寒論》以及以衛氣營血三焦辨證為主的溫病學派中對外感熱病的發生、發展、演變過程的探討。祖國醫學認為，正氣充實，則邪氣不得侵襲機體，而“邪之所湊，其氣必虛”。膿毒癥的病機關鍵離不開“虛”，即正氣之虧虛，包括氣、血、陰、陽的不足。現代研究認為，固有免疫和適應性免疫是機體抵御疾病的重要防線，起到顧護機體、抵抗外邪的作用，因此，膿毒癥發生時出現的機體免疫功能障礙可歸屬于正氣之虧虛。

從中醫整體觀念、辨證論治的角度出發，探討重癥肺炎相關性膿毒癥患者的臨床特點、中醫虛實證候與疾病預后的關系，有助于進一步認識膿毒癥的病理變化，從而為中西醫結合治療重癥肺炎相關性膿毒癥提供新的思路。本研究對2015年5月1日至2017年1月1日間收入我院ICU重癥肺炎相關性膿毒癥患者進行回顧性分析，對其臨床特點及中醫證候特征匯報如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2015年5月1日至2017年1月1日上海中醫藥大學附屬龍華醫院ICU病房收住的重癥肺炎相關性膿毒癥患者，共113例。

1.2 診斷標準

1.2.1 重癥肺炎診斷標準

參考2007 IDSA/ATS重癥肺炎診斷標準[6]，符合主要標準≥1條或次要標準≥3條者，可診斷為重癥肺炎。主要標準：①需有創機械通氣；②需血管活性藥物維持的膿毒癥休克。次要標準：①呼吸頻率＞30 bpm；②PaO2/FiO2＜250 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）；③多個肺葉病變；④意識障礙；⑤尿毒癥（BUN＞20 mg/dl）；⑥WBC計數＜4×109/L；⑦PLT＜100×109/L；⑧T＜36℃；⑨低血容量性休克需要液體復蘇。

1.2.2 膿毒癥診斷標準

參考2016年第三次國際膿毒癥和膿毒癥休克定義共識中提出的膿毒癥診斷標準[7]，對感染或疑似感染患者，膿毒癥相關序貫器官衰竭評分（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）≥2分或符合qSOFA（quick SOFA）≥2項，可診斷為膿毒癥。

1.2.3 中醫辨證分型標準

根據虛實辨證，參照2013年“膿毒癥中西醫結合診治專家共識”[8]，并結合2位主治醫師以上級別專家臨床經驗，將膿毒癥辨證為虛證、實證。在辨證分型前對研究者進行一致性培訓，以保證辨證分型的準確。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組住院天數、APACHE II評分比較()

表2 兩組住院天數、APACHE II評分比較()

注：與死亡組比較，*P＜0.05；與死亡組比較，**P＜0.05。

分組生存組死亡組例數81 32住院天數15.95±4.83*18.50±2.72 APACHE II評分17.99±3.08**21.59±3.58

1.3 納入標準

同時符合重癥肺炎及膿毒癥診斷標準的患者。

1.4 排除標準

本研究的排除標準包括：①肺部腫瘤、肺結核所引起的肺部感染患者；②免疫系統嚴重抑制如艾滋病、腫瘤放化療、風濕結締組織病患者；③入院后24小時內死亡的患者。

1.5 研究方法

記錄患者入院時一般資料、APACHEⅡ評分、中醫證型，檢測外周血T淋巴細胞分型CD3+、CD4＋、CD8＋百分比。檢驗結果由龍華醫院檢驗科提供。所有患者給予中西醫結合常規治療。記錄住院總天數和生存及死亡情況。

1.6 統計學處理

用Excel表格錄入數據資料。統計學處理工具采用SPSS 19.0軟件。采取雙側檢驗，計量資料以均數±標準差（）表示，如數據符合正態分布且具方差齊性，則兩組間比較采用t檢驗，否則采用兩個獨立樣本的非參數檢驗。計數資料采用頻數進行統計描述，兩組比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析進行相關性分析。認為P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

符合納入標準的重癥肺炎相關性膿毒癥患者共113例，其中男性66例（58.40%），女性47例（41.59%）；年齡62-90歲，平均年齡（79.32±9.26）歲；根據此次入院治療情況將患者分為生存組（n=81例）與死亡組（n= 32例），病死率為28.32%。其中生存組男性49例，女性32例；死亡組男性17例，女性15例。生存組平均年齡（79.23±9.54）歲，死亡組平均年齡（79.56±8.65）歲。兩組在性別、年齡方面差異無統計學意義（P＞0.05）見表1。

2.2 兩組患者住院天數、APACHE II評分比較

兩組患者住院天數、APACHE II評分比較結果見表2。生存組住院天數小于死亡組，差異有統計學意義（P＜0.05）；生存組APACHE II評分低于死亡組，差異有統計學意義，P＜0.05（表2）。

2.3 兩組患者T淋巴細胞分型比較

兩組CD3+（%）、CD4+（%）、CD8+（%）、CD4+/CD8+比較，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。生存組CD3+（%）、CD4+（%）、CD4+/CD8+高于死亡組，生存組CD8+（%）低于死亡組。見表3。

2.4 不同中醫證候重癥肺炎相關性膿毒癥患者預后比較

根據患者中醫證候，分為虛證組與實證組，其中虛證組43例，實證組70例；虛證組病死率為46.51%，實證組病死率為17.14%。如表4所示，虛證組死亡率高于實證組，差異有統計學意義（P＜0.05）。說明虛證、實證膿毒癥患者預后不同，虛證組患者預后較差。

2.5 重癥肺炎相關性膿毒癥預后影響因素的Logistic回歸分析

將性別、年齡、APACHE II評分、住院天數、中醫虛證、CD3+（%）、CD4+（%）、CD8+（%）、CD4+/CD8+納入Lo?gistic回歸方程，結果見表5，APACHE II評分、住院天數、中醫虛證、CD3+（%）對應的P值均小于0.05，有統計學意義；性別、年齡、CD4+（%）、CD8+（%）、CD4+/CD8+對應P值均大于0.05，無統計學意義。偏回歸系數有統計學意義，且OR值＞1的自變量為APACHE II評分、住院天數、中醫虛證，是本研究中重癥肺炎相關性膿毒癥患者死亡的相關因素。且APACHE II分值高、住院天數長、辨證為虛證的患者死亡風險高。CD3+（%）的偏回歸系數為-0.107，可見CD3+T細胞百分比與膿毒癥患者死亡呈負相關，說明免疫功能正常的膿毒癥患者死亡風險較低。

3 討論

本研究中重癥肺炎相關性膿毒癥患者體現出病情危重、住院時間長、死亡率高的臨床特點，與患者免疫功能低下密切相關。免疫功能低下與重癥肺炎相關性膿毒癥的發病互為因果，既可能由于免疫功能低下而造成膿毒癥的發病，而膿毒癥發病對機體的打擊同樣可能加重免疫功能障礙。膿毒癥感染發生時，首先激活機體固有免疫，隨之啟動適應性免疫。Aren等研究發現，膿毒癥可導致免疫麻痹，損害患者的固有免疫及適應性免疫功能[9]。膿毒癥初始時期，免疫細胞被激活并分泌大量促炎細胞因子；隨后，免疫細胞過度凋亡，導致了免疫細胞數量及功能的下降，調節性免疫細胞亞群逐步占據優勢，并分泌抑制性細胞因子。T淋巴細胞是機體重要的免疫細胞，T淋巴細胞亞群的監測可以作為評價機體免疫功能的標準。外周血CD3+T細胞的數量可以作為衡量細胞免疫的參考之一，CD3+T細胞數量減低可造成機體細胞免疫功能的下降。本研究中死亡組CD3+百分比、CD4+百分比、CD4+/CD8+均明顯低于生存組，表明重癥肺炎相關膿毒癥死亡患者存在細胞免疫功能低下的情況。根據Logistic回歸分析可知，CD3+T細胞百分比的降低與膿毒癥患者的死亡相關，與陳濤等研究結果相同[10]，表明膿毒癥患者外周血淋巴細胞減少程度與疾病的不良預后相關。因此，在疾病早期，通過對免疫功能的監測，可一定程度對預后進行估計，從而及時調整治療方案，如增加免疫調節治療以降低膿毒癥死亡風險。

盡管西醫集束化治療膿毒癥的研究及應用逐漸深入，膿毒癥依舊存在較高死亡率。中西醫結合治療膿毒癥往往能收獲良好的效果。然而，有的放矢地運用中醫藥方法治療重癥肺炎相關性膿毒癥，需要對膿毒癥證候演變規律有足夠的認識。盡管目前針對重癥肺炎相關性膿毒癥中醫證候的研究相對較少且缺乏統一性，但膿毒癥的發病離不開虛、毒、瘀幾個方面，特別是與正氣虧虛密切相關。“虛”指機體正氣不足、臟腑虛損，在內外毒邪、瘀血的作用下，造成陰陽氣血失衡，甚至氣機逆亂，表現為亡陰、亡陽癥狀，甚至陰陽離決。重癥肺炎相關性膿毒癥病變早期，正邪交爭，正盛邪亦盛，臨床表現以實證為主[11]。隨著病情發展，機體虛實夾雜，或因正衰邪盛，導致臟器功能衰竭；或呈現出正虛邪戀的恢復期狀態。本研究發現，虛證與實證重癥肺炎相關性膿毒癥患者在臨床特點方面有所不同，虛證較實證病情更重，死亡率更高。與他人的研究結果相一致，如宋麥芬等[12]研究發現，辨證屬虛證的膿毒癥患者白細胞計數、中性粒細胞百分比較實證組顯著升高，虛證組病死率顯著高于實證。趙昕等[13]研究表明，虛實夾雜是膿毒癥的主要病理變化，虛證組死亡率高于實證組。這可能是由于虛證患者正氣虧虛，不能驅邪外出，易造成氣機逆亂，陰陽離決。免疫功能低下作為正氣虧虛的一種表現，可嘗試使用中西醫結合的方法進行治療，且臨床研究表明中藥[14]及針灸[15]等中醫療法均可起到一定的輔助作用。因此，臨床治療重癥肺炎相關性膿毒癥可采取中西醫結合的方法，重視扶正的作用，有可能打開重癥肺炎相關性膿毒癥治療的新思路。

表3 兩組患者淋巴細胞分型比較()

表3 兩組患者淋巴細胞分型比較()

注：與死亡組比較，△P＜0.05；與死亡組比較，▼P＜0.05；與死亡組比較，▽P＜0.05；與死亡組比較，▲P＜0.05。

分組生存組死亡組例數81 32 CD3+（%）69.40±9.66△59.59±15.36 CD4+（%）41.016±9.9▼36.10±10.20 CD8+（%）24.80±11.38▽31.70±13.33 CD4+/CD8+2.00±1.02▲1.56±1.03

表4 不同中醫證候重癥肺炎相關性膿毒癥患者預后比較

表5 重癥肺炎相關性膿毒癥預后影響因素的Logistic回歸分析

1Mayr F B,Yende S,Angus D C.Epidemiology of severe sepsis.Viru?lence,2014,5(1):4-11.

2Liu V,Escobar G J,Greene J D,et al.Hospital deaths in patients with sepsis from 2 independent cohorts.JAMA,2014,312(1):90-92.

3趙昕,藍海濤,王穎輝,等.膿毒癥中醫證型證素分布與炎癥指標及預后的關系研究.北京中醫藥,2017,36(1):12-15.

4Arens C,Bajwa S A,Koch C,et al.Sepsis-induced long-term immune paralysis--results of a descriptive,explorative study.Critical Care, 2016,20:93.

5Bermejo-Martin J F,Andaluz-Ojeda D,Almansa R,et al.Definingim?munological dysfunction in sepsis:a requisite tool for precisionmedicine. J Infect,2016,72(5):525-536.

6Mandell L A,Wunderink R G,Anzueto A,et al.Infectious Diseases So?ciety of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults.Clin In?fect Dis,2007,44(Suppl 2):27-72.

7Singer M,Deutschman C S,Seymour C W,et al.The third international consensus definitions for sepsis and septic shock(Sepsis-3).JAMA, 2016,315(8):801-810.

8李志軍,劉清泉,沈洪,等.膿毒癥中西醫結合診治專家共識.中華危重病急救醫學,2013,25(4):194-197.

9Arens C,Bajwa S A,Koch C,et al.Sepsis-induced long-term immune paralysis--results of a descriptive,explorative study.Critical Care, 2016,20:93.

10陳濤,臧彬.膿毒癥及膿毒癥休克患者T淋巴細胞亞群變化研究.臨床軍醫雜志,2017,45(1):46-48.

11李際強,王偉榮,劉擎,等.99例肺炎相關性膿毒癥患者入院初期中醫證候特點分析.中國中醫急癥,2012,21(1):22-24.

12宋麥芬,楊思雯,郭玉紅,等.Sepsis3.0診斷標準下ICU膿毒癥患者中醫虛實證素對預后評估的探討.中國中醫急癥,2016,25(12): 2238-2240,2264.

13趙昕,藍海濤,王穎輝,等.膿毒癥中醫證型證素分布與炎癥指標及預后的關系研究.北京中醫藥,2017,36(1):12-16.

14王評,彭曉洪,黃亞秀,等.溫腎暖脾通下方對嚴重膿毒癥患者免疫麻痹的影響.中國中醫藥科技,2017,24(2):141-144.

15 Xiao Q S,Ma M Y,Zhang X S,et al.Effect of Acupuncture on Prognosis and Immune Function of Sepsis Patients.Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi,2015,35(7):783-786.

Study on Clinical Characteristics and Traditional Chinese Medicine Syndrome of Severe PneumoniaAssociated Sepsis

Mu Qier,Jiang Yong,Shi Yi,Chen Wei
(Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200126,China)

This study was aimed to investigate therapies in combination of traditional Chinese medicine(TCM)and western medicine from the investigation of clinical characteristics and TCM syndromes of patients with severe pneumonia associated sepsis in ICU.A retrospective study was conducted to collect clinical data on 113 patients suffered from severe pneumonia associated sepsis.The basic information on hospital admission,TCM syndrome of deficiency of excess,APACHE II score,CD3+(%),CD4+(%),and CD8+(%)were analyzed.The total days of hospitalization and treatment outcome were recorded.A total of 113 patients who met the diagnostic criteria of severe pneumonia associated sepsis were divided into the survival group and the death group.There were 81 patients in the survival group while 32 patients in the death group.The total mortality rate was 28.32%.There was a statistical difference between two groups on the days of hospitalization,APACHEⅡscore,CD3+(%),CD4+(%),CD8+(%)and CD4+/CD8+(all P<0.05).The days of hospitalization of the death group was longer than that of the survival group,with higher APACHE II score(P<0.05). The survival group showed a higher level of CD3+(%),CD4+(%),CD4+/CD8+(%)than that of the death group(P<0.05). The survival group showed a lower level of CD8+(%)than that of the death group(P<0.05).The deficiency syndrome group showed a higher mortality rate than that of the excess syndrome group(P<0.05).APACHE II score,the days of hospitalization,deficiency syndrome,and CD3+(%)were related to the death outcome of sepsis patients.It was concluded that severe pneumonia associated sepsis predicates a higher mortality rate.The clinical data collected at the beginning of hospital admission shows a certain prediction effects to the disease prognosis.There is a certain correlation between TCM syndrome and the disease severity.The mortality rate of deficiency syndrome is higher.

Severe pneumonia,sepsis,traditional Chinese medicine syndrome,clinical research

10.11842/wst.2017.04.020

R256.1

A

（責任編輯：默嘯箏，責任譯審：王晶）

2017-03-22

修回日期：2017-04-20

＊上海市教育委員會“高峰高原學科”高水平創新團隊建設項目（1507）：中西醫結合防治感染性疾病，負責人：陳偉；上海市生局項目（20124030）：基于轉化醫學理論的感染性休克中西醫結合研究，負責人：陳偉；上海市衛計委中發辦項目（LH01.26.016）：上海市高級中西醫結合人才計劃，負責人：江泳。

＊＊通訊作者：陳偉，主任醫師，主要研究方向：中西醫結合危重疑難疾病研究；江泳，副主任醫師，主要研究方向：中西醫結合危重疑難疾病研究。