雷公藤甲素藥理作用研究新進展

崔進　陳曉　蘇佳燦

[摘要]雷公藤甲素是中藥雷公藤的主要活性成分。目前雷公藤甲素已被用作多種疾病的治療，包括：狼瘡，腫瘤，類風濕性關節炎，腎病綜合征等。雷公藤甲素的主要藥理作用包括：抗炎、抗腫瘤、免疫抑制等，近期研究表明雷公藤甲素對心血管疾病及骨質疏松均有保護作用。該文以近期雷公藤甲素的研究進展為基礎，對雷公藤甲素的藥理作用進行綜述。

[關鍵詞]雷公藤甲素； 藥理作用； 腫瘤； 炎癥； 骨質疏松

[Abstract]Triptolide is an active component in traditional Chinese medicine Tripterygium wilfordii Currently， triptolide has been used to treat various diseases， including lupus， cancer， rheumatoid arthritis and nephritic syndrome Its main pharmacology efficacies include antiinflammation， antitumor， and immunity suppression Recent studies have also demonstrated triptolide′s protective effect on cardiovascular diseases and osteoporosis This paper summarizes the pharmacological efficacy of triptolide based on the advance in studies of triptolide

[Key words]triptolide； pharmacological activity； tumor； inflammation； osteoporosis

雷公藤Tripterygium wilfordii Hook f屬于衛矛科雷公藤屬植物，是一種傳統中藥。雷公藤甲素（triptolide，以下簡稱為TP），又稱雷公藤內酯、雷公藤內酯醇，是從雷公藤中分離出的環氧化二萜內酯化合物，也是中藥雷公藤的主要活性成分之一。雷公藤甲素具有松香烷骨架，并含有獨特的三環氧結構和α，β不飽和五元內酯環[1]，見圖1。雷公藤甲素分子式為C20H24O6，相對分子質量為360，不溶于水，但溶于二甲基亞砜、三氯甲烷、丙酮、乙醇等有機溶劑。

雷公藤作為傳統中藥，其藥效主要包括緩解風濕病癥狀及活血止痛。早在19世紀末期，雷公藤就已被用于治療一些風濕性疾病及免疫系統疾病。目前雷公藤提取物制劑“雷公藤多甙片”已成功上市，其包含雷公藤甲素等多種雷公藤活性成分，可祛風解毒、除濕消腫、舒筋通絡等，常被用于治療類風濕性關節炎、腎病綜合征、自身免疫性肝病等疾病。

眾多體內及體外實驗證實，其活性成分雷公藤甲素具有潛在的免疫抑制作用及抗炎活性，進而被用作治療類風濕性關節炎及一些其他的自身免疫病[2]。此外，近期的研究已經證實雷公藤甲素是一種有效的抗腫瘤藥物，體內及體外實驗均證明其能夠抑制胰腺癌、胃癌、乳腺癌、腎上腺及神經母細胞瘤的生長[34]?；诮诶坠偌姿氐闹饕芯窟M展，本文對雷公藤甲素的藥理作用進行以下綜述。

1抑制腫瘤生長

11調控細胞凋亡熱反應蛋白HSP70在多種惡性腫瘤內均有高表達現象，研究報道TP能夠通過下調HSP70的表達從而抑制多種實質性腫瘤，特別是胰腺腫瘤的生長[5]，其機制為增強Caspase3的表達并促進細胞色素c的釋放，從而激活腫瘤細胞線粒體凋亡途徑，而同時避免影響正常胰腺細胞。

P53在TP誘導腫瘤細胞凋亡中的作用尚不明確。早在2001年就有研究報道TP通過P53的表達誘導腫瘤細胞凋亡，并且得到近期研究證實[6]。然而，同時又有研究證實，即使在P53缺失的腫瘤細胞中，TP依舊可以通過JNK的激活來誘導凋亡[7]。

Akt信號通路與細胞生存、分化、代謝等多種行為相關。早有研究報道，TP對Akt信號通路具有調控作用[8]。Akt信號通路相關的Bcl2蛋白家族可以分為2類：一類促進凋亡，包括Bax，Bik/Nbk，Bid；一類抑制凋亡，包括Bcl2，BclXL，BclW。TP能夠抑制Bcl2的表達，從而誘導腫瘤細胞凋亡[9]。

雙微體2（murine doubleminute2，MMD2）與腫瘤的形成和穩定密切相關，X連鎖凋亡抑制蛋白（Xlinked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）是一種凋亡抑制劑，能夠抑制Caspase活性。研究證明腫瘤細胞中XIAP的表達上調與MDM2相關。TP抑制XIAP表達從而誘導腫瘤細胞凋亡已經得到證實，進一步研究表明TP通過抑制MMD2的表達，從而下調XIAP，并誘導腫瘤細胞凋亡[10]。

12影響細胞自噬細胞自噬是不依賴Caspase激活的包括核固縮、細胞器腫脹、溶酶體降解為特點的細胞自我消化過程。研究證實，細胞自噬與細胞凋亡間存在著相互調節作用，其相關信號通路也相互關聯[11]。TP能夠分別通過細胞凋亡與細胞自噬途徑誘導胰腺癌細胞死亡，包括通過細胞自噬誘導S2013與S2VP10細胞死亡，以及通過細胞凋亡誘導MiaPaca2，BxPC3，Capan1細胞死亡。同時，最近的研究證明，S2013與S2VP10細胞的自噬途徑受到抑制時，TP將激活其細胞凋亡進程。

13與其他抗腫瘤藥物聯合應用TP本身可以單獨作為抗腫瘤制劑使用的同時，與其他抗腫瘤藥物聯用還會具有藥效加成效果。TP與腫瘤壞死因子TNFα聯用能夠抑制其導致NFκB通路激活的主要副作用[12]。與帶氨基酸殘基的血管形成抑制素（VAS）聯用，能夠通過激活Caspase凋亡途徑而提升藥效[13]。更重要的是，抗腫瘤藥物與TP聯用能夠抵抗腫瘤的多藥耐藥性，Li的團隊研究就曾證實，與TP聯用能夠拮抗耐阿霉素的腫瘤細胞耐藥性[14]。

2影響中樞神經系統

多項研究已經證明TP對于神經元和神經膠質細胞均有保護作用，并能夠防治帕金森?。≒D）等神經源性疾病。TP能夠保護LPS導致的神經損傷，其保護作用與抑制炎癥反應、下調TNFα，IL1β和NO的表達，以及抑制JNK，NFκB信號通路的激活相關。Tang等的近期研究表明，TP能夠通過抑制炎癥反應從而緩解神經源性疼痛，其作用機制為抑制疼痛信號通路重要分子NR2B的磷酸化[15]。另外，TP能夠通過降低炎癥因子水平，起到提升神經行為功能，保護創傷性腦損傷的作用[12]。最重要的是，TP還能夠作用于中樞神經系統突觸的胞吞與胞吐行為，從而調節神經信號傳遞。Nie的團隊研究表明TP能夠上調AD模型大鼠海馬神經元的突觸素表達，從而加強突觸的胞吞與胞吐行為，改善神經信號傳遞功能[16]。最近研究表明TP能夠通過抑制中樞神經炎癥抑制慢性疼痛癥狀[17]。

3抑制炎癥反應

TP作為炎癥反應抑制劑的作用已經得到廣泛研究，其抗炎作用途徑可以歸納為以下3種：①調節炎癥因子的水平，如IL1，IL6，IL8，TNFα以及其他趨化因子等；②調節炎癥遞質的水平，如MMP，NO等；③調節核轉錄因子的水平，如NFκB等。TP已經被用于治療類風濕性關節炎，骨關節炎，腎小球腎炎，以及腎病綜合征等炎癥性疾病[18]。目前研究所知其主要抗炎作用機制如下。

31抑制NFκB通路的激活下調炎癥因子的表達在肺部炎癥方面，TP能夠調節A549細胞中P物質（substance P）水平，并抑制中性粒細胞趨化因子KC的表達，從而抑制IL8和NFκB的表達。Zeng的團隊研究證明TP能夠通過上調IκBα的水平從而抑制多發性骨髓瘤RPMI8266細胞NFκB的激活。近期研究還證明，TP能夠通過TLR/NFκB抑制miR155的表達，并降低克羅恩病的炎癥反應[2]。

32直接抑制COX2和前列腺素（PGs）的表達外傷、腫瘤等多種刺激因素都會上調COX2的表達，而COX2進而上調PGs的表達，從而誘導炎癥反應，增加毛細血管通透性。前期研究已經證明TP能夠通過NFκB通路抑制COX2和PGs的表達[19]。其機制為抑制TNFα誘導的COX2表達，并降低COX2因子mRNA的轉錄后穩定性。

33下調基質金屬蛋白酶（MMPs）的表達MMPs與腫瘤形成，腫瘤轉移，及類風濕性關節炎等炎癥性疾病密切相關。在人滑膜成纖維細胞及小鼠巨噬細胞中，TP已被證明能夠分別抑制IL1α和LPS誘導的MMP1及MMP3磷酸化行為[20]。另外，TP還能夠抑制MMP13與MMP3的水平，這2種MMPs降解細胞外基質從而促進膠原誘導的關節炎進展。

34抑制成纖維化TP能夠抑制博來霉素誘導的TGFβ表達，從而改善長期肺部炎癥導致的肺腑纖維化癥狀。另外，TP能夠通過下調Smad2的表達，減少細胞外基質的產生，從而改善腎纖維化癥狀。進一步研究證實，TP還能夠抑制一些其他纖維化疾病的纖維化進展，其機制為減少α平滑肌肌動蛋白，巨噬細胞，TGFβ1，CTGF，MCP1的表達或活性。

35其他機制除了以上提到的作用機制以外，TP還會通過一些其他的方式達到抗炎的作用，比如抑制一系列促炎細胞因子和化學因子的表達。研究表明TP能夠抑制VEGFA及VEGFC的表達[21]，同時TP還能通過抑制氧化應激保護炎癥性腎病[22]。

4免疫調節作用

TP的免疫抑制作用已經得到廣泛研究，TP作為免疫抑制劑，可以用作器官移植后預防免疫排斥。TP的免疫抑制機制主要包括以下2種。

41調節T細胞和樹突狀細胞活性自身免疫疾病的發生與人體免疫環境失調相關，而人體免疫環境的基礎就是各類T細胞亞群間的比例維持在合適而穩定的水平。TP能夠抑制CD4+T細胞亞群Th17細胞的產生，同時還能抑制Th17細胞的發展，抑制IL17細胞因子mRNA的轉錄，以及抑制IL6誘導的STAT3磷酸化。樹突狀細胞是人體最有效的抗原提呈細胞，在T細胞激活以及抗原提呈過程中發揮重要的作用。樹突狀細胞需要遷移到次級淋巴結，進而刺激T細胞完成免疫應答。TP能夠抑制樹突狀細胞向次級淋巴結的遷移，其機制為通過NFκB及PI3KAkt信號通路下調趨化細胞因子CCR7的表達。進一步研究發現，TP能夠調節樹突狀細胞的分化行為，并促進Th1向Th2轉化，同時增加IL10的表達，發揮抗炎的作用[23]。

42調節補體系統補體系統是抗原抗體免疫應答的重要輔助系統，其中最重要的是C3補體。在急性炎癥反應中，C3裂解為C3a和C3b，對于經典補體激活途徑和旁路補體激活途徑均有重要作用。TP能夠在轉錄和翻譯水平抑制近段小管上皮細胞C3的表達。另外，Chen的團隊研究證明，持續性應用TP能夠通過NFκB途徑抑制腎小管上皮細胞B7的表達[24]。

5影響心血管系統

除了對以上提到的系統有重要作用之外，TP同時也對心血管系統具有保護作用，其機制可能與其抑制炎癥反應和阻滯細胞周期的作用相關。TP能夠減少活性氧自由基（ROS）的產生，抑制促炎細胞因子分泌，并且抑制血管平滑肌分化，從而對心血管系統具有保護作用。Tao的團隊研究發現，TP能夠降低ERK1/2和Rb的磷酸化水平，同時提升P21的水平，進而阻滯細胞周期[25]。近期研究表明，TP能夠減少糖尿病性心肌病大鼠和H9C2大鼠心肌細胞的TNFα，IL1β，ICAM1，VCAM1表達，并抑制其纖維化行為，其機制為抑制NFκB信號通路激活[18]。更有研究證明TG對于心血管系統的保護功能源于對炎癥因子表達的抑制[26]。

6影響骨代謝

骨是一個處于動態變化的多功能器官，骨的重塑主要分為骨形成與骨吸收兩部分，骨吸收的過度強化會導致人體骨質流失以及骨質疏松癥的發生。骨質吸收與NFκB和CD4+T細胞的功能相關。雷公藤甲素能夠通過抑制RANKL/RANK信號通路來抑制風濕性關節炎引起的骨質吸收[27]；2014年研究報道，雷公藤甲素能夠抑制RANKL誘導的破骨細胞生成[28]；2015年有研究進一步說明雷公藤甲素能夠抑制RANKL引起的NFκB表達，進而抑制破骨細胞形成[29]。另外，研究證明雷公藤甲素能夠抑制Th17細胞分化，從而抑制膠原誘導的關節炎相關的骨質吸收。最近研究報道體外TP能夠增強調節性T細胞功能而抑制破骨分化[30]。

7總結與展望

雷公藤甲素（TP）是一種具有良好應用前景的中藥活性成分，其主要藥理作用包括：抗腫瘤，保護神經系統，抗炎，免疫調節，保護心血管系統和抑制骨質吸收。TP的抗腫瘤和抗炎作用及其機制得到學者最為廣泛的關注，TP抑制骨質吸收等方面的作用卻仍處于研究初期階段。未來需要更多的體內及體外實驗對雷公藤甲素的多種藥理作用進行更為深入的研究。

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[責任編輯張寧寧]