含揮發(fā)油飲片桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立及探討

鄧哲　馮偉紅　章軍　焦夢(mèng)姣　張國(guó)瑗　王淑慧　程錦堂　劉安

[摘要]制備桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑并建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為配方顆粒等臨床非傳統(tǒng)用藥形式提供質(zhì)量參照，同時(shí)也為含揮發(fā)油的飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑研究提供參考。從市場(chǎng)上收集14批不同質(zhì)量的桂枝飲片，在中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑制備原則基礎(chǔ)上進(jìn)一步完善提取工藝，制備桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑，計(jì)算出膏率、桂皮醛的轉(zhuǎn)移率、pH等參數(shù)，評(píng)價(jià)工藝穩(wěn)定性；建立指標(biāo)成分含量測(cè)定方法和特征圖譜。結(jié)果表明桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑的出膏率為606%～895%，平均出膏率為718%；桂皮醛轉(zhuǎn)移率為296%～543%，平均轉(zhuǎn)移率為432%；pH 433～482。14批桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑特征圖譜與對(duì)照特征圖譜相似度均>09。該研究建立的制備方法穩(wěn)定、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完善，適用于桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑質(zhì)量評(píng)價(jià)。

[關(guān)鍵詞]桂枝飲片； 揮發(fā)油； 標(biāo)準(zhǔn)湯劑； 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

[Abstract]To prepare Cinnamomi Ramulus pieces standard decoction and establish its quality standard， provide quality reference for formula granules and other clinic nontraditional forms of medicines， and lay a foundation for standard decoction research for the pieces containing essential oil 14 batches of Cinnamomi Ramulus pieces with different quality were collected from market and their extraction process was further improved based on the preparation principle of standard decoction to prepare the standard decoction of Cinnamomi Ramulus pieces Then its transfer rate of Cinnamaldehyde， dry extract rate and pH value were calculated to evaluate its process stability； and a method for chromatographic fingerprint and content determination was also established Results revealed that the dry extract rate for standard decoction of Cinnamomi Ramulus pieces was from 606%895%， with an average value of 718%； the transfer rate of cinnamaldehyde was at the range of 296%543%， with an average of 432%； and the pH value was at the range of 433482 The fingerprint similarities between 14 batches of standard decoction of Cinnmomi Rammulus pieces and reference fingerprint were all>09 The established method for standard decoction was stable and its quality standard was perfect， suitable for evaluating the quality of standard decoction of Cinnanomi Ramulus pieces

[Key words]Cinnamomi Ramulus pieces； volatile oil； standard decoction； quality standard

中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑是以中醫(yī)理論為指導(dǎo)、臨床應(yīng)用為基礎(chǔ)，參考現(xiàn)代提取方法，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化工藝制備而成的單味中藥飲片水煎劑，用于標(biāo)化臨床用藥，保障用藥的準(zhǔn)確性和劑量的一致性[1]。中藥標(biāo)準(zhǔn)湯劑作為一種標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和標(biāo)準(zhǔn)體系，可以標(biāo)化所有以水為溶媒的包括配方顆粒在內(nèi)的新型用藥形式。它能夠有效的解決配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一而導(dǎo)致配方顆粒市場(chǎng)“亂”相的問題[2]。2016年8月5日國(guó)家藥典委起草的“中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求（征求意見稿）”也明確提出中藥配方顆粒的所有藥學(xué)研究均須與標(biāo)準(zhǔn)湯劑進(jìn)行對(duì)比，以保證與標(biāo)準(zhǔn)湯劑質(zhì)量一致性。

桂枝來源于樟科植物肉桂Cinnamomun cassia Presl的干燥嫩枝。其辛、溫、甘，歸心、肺、膀胱經(jīng)，具有發(fā)汗解肌、溫通經(jīng)脈、助陽(yáng)化氣、平?jīng)_降氣之功效[3]。臨床多用于風(fēng)寒感冒、脘腹冷痛、血塞經(jīng)閉、關(guān)節(jié)痹痛、痰飲、水腫、心悸等癥。現(xiàn)代藥理研究表明它有抑菌、抗炎、抗過敏、抗腫瘤、抗病毒、利尿、解熱、鎮(zhèn)痛、擴(kuò)張血管等多種藥理活性[4]。桂枝主要含有揮發(fā)性成分、有機(jī)酸類、香豆素類等化學(xué)成分，其中以桂皮醛為主的揮發(fā)性成分是其發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，它是《傷寒論》中繼甘草臨床應(yīng)用第二多的藥物。結(jié)合文獻(xiàn)，有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)湯劑研究的報(bào)道主要集中在不含揮發(fā)油的中藥飲片上，如黃芩[5]、甘草[6]、白芍[7]、人參[8]、紅花[9]、葛根[10]等。而對(duì)于含揮發(fā)油、指標(biāo)成分水溶性差的飲片鮮有文章報(bào)道。本文開展了桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，以期為含揮發(fā)油類成分的中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑研究提供參考。

1材料

11儀器與試劑

Waters Alliance高效液相色譜儀（美國(guó)Waters公司，2695四元溶劑管理器，2996二極管陣列檢測(cè)器，Empower 3色譜工作站），XS205型1/10萬(wàn)電子分析天平（瑞士，梅特勒托利多儀器有限公司）；KQ250 DE型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）；桂皮醛對(duì)照品（成都克洛瑪生物科技有限公司，經(jīng)HPLC面積歸一化法測(cè)定，純度> 98%，批號(hào)CHBG029），甲醇、乙腈均為HPLC級(jí)（美國(guó)，F(xiàn)isher公司），水為娃哈哈純凈水，其他試劑為均分析純。

12樣品

本研究共收集了14批桂枝飲片，其來源于市場(chǎng)上7家中藥飲片企業(yè)，包含3個(gè)不同產(chǎn)地及不同品質(zhì)的飲片。經(jīng)DNA條形碼鑒定，14批樣品均為樟科植物肉桂C cassia的干燥嫩枝。其具體信息見表1。

2方法與結(jié)果

21桂枝飲片桂皮醛含量測(cè)定

按照2015年版《中國(guó)藥典》方法測(cè)定14批桂枝飲片中桂皮醛的含量，見表2。結(jié)果表明14批桂枝飲片均符合桂皮醛不得少于10%的限量要求。

22桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑的制備

將符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的飲片，在《中藥標(biāo)準(zhǔn)湯劑研究策略》一文中建議枝干皮藤類煎煮工藝的基礎(chǔ)上，稍作改進(jìn)，進(jìn)行桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑的制備。其具體工藝參數(shù)為：取桂枝飲片100 g，加8倍量的水浸泡30 min后，置揮發(fā)油提取器中提取2 h，接出揮發(fā)油，水提液濾過，藥渣再加7倍量的水，于揮發(fā)油提取器中繼續(xù)提取30 min，接出揮發(fā)油，水提液濾過。合并2次水提液，濃縮至適量，合并2次提取的揮發(fā)油，加入濃縮液中，并加入適量的聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯（吐溫80），混勻，定容至500 mL，搖勻，得到規(guī)格為02 g·mL-1的桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑。

23桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑中桂皮醛含量測(cè)定

231色譜條件Chromegabond WR C18色譜柱（46 mm×250 mm，5 μm），乙腈（A）水（B），梯度洗脫（0 ～ 30 min，10% ～ 40% A；30 ～ 45 min，40% A），柱溫30 ℃，流速1 mL·min-1，檢測(cè)波長(zhǎng)290 nm，進(jìn)樣量10 μL。在此條件下，供試品溶液中的桂皮醛與其他成分分離良好，見圖1。

232對(duì)照品溶液的制備取經(jīng)五氧化二磷減壓干燥器中干燥36 h的桂皮醛對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1 mL含24 μg的溶液，即得。

233供試品溶液的制備取桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑搖勻，精密吸取量取1 mL，置10 mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，過022 μm微孔濾膜，取續(xù)濾液，即得。

234線性關(guān)系考察精密吸取232項(xiàng)下的桂皮醛對(duì)照品溶液02，2，3，4，5，6，7，8，9 mL，分別置于10 mL量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，按231項(xiàng)下方法進(jìn)樣，測(cè)定桂皮醛的峰面積，以桂皮醛的進(jìn)樣量（μg）為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)，得到回歸方程Y=108×107X+325×104，R2= 0999 9，線性范圍0024 0～108 μg。

235精密度試驗(yàn)取同一桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯供試品溶液，按231項(xiàng)下色譜條件方法連續(xù)進(jìn)樣6次，計(jì)算供試品溶液中桂皮醛的峰面積的RSD為020%，表明儀器精密度良好。

236重復(fù)性試驗(yàn)平行制備6份桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑供試品溶液，按231項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣，結(jié)果桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑中桂皮醛的平均含量為083 g·L-1，RSD 為11%，表明該方法的重復(fù)性良好。

237穩(wěn)定性試驗(yàn)取桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑供試品溶液，分別于供試品溶液制備后0，2，4，8，12，24 h按231項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，計(jì)算桂皮醛的峰面積的RSD為030%，表明供試品溶液在制備后24 h內(nèi)穩(wěn)定。

238加樣回收試驗(yàn)取已知含量的桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑（099 g·L-1），根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)湯劑中桂皮醛的含量按約1∶1的量添加桂皮醛對(duì)照品（0495 9 mg），平行制備6份供試品溶液，按231項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行試驗(yàn)，計(jì)算供試品溶液中桂皮醛的平均加樣回收率為9520%，RSD為045%，表明該方法的準(zhǔn)確度較好。

239樣品測(cè)定精密吸取對(duì)照品溶液20 μL、桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑供試品5 μL按231項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，按外標(biāo)一點(diǎn)法計(jì)算桂皮醛含量，測(cè)定14個(gè)批次，每批次平行2份，結(jié)果見表2。

24桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑轉(zhuǎn)移率計(jì)算及其他參數(shù)測(cè)定

241轉(zhuǎn)移率計(jì)算以桂皮醛為指標(biāo)，計(jì)算其轉(zhuǎn)移率，得出桂皮醛轉(zhuǎn)移率為296%～543%，平均轉(zhuǎn)移率為432%，結(jié)果見表2。

242其他參數(shù)測(cè)定pH用pH計(jì)（sartorius PB10）測(cè)定，pH 433～482，結(jié)果見表2。出膏率取桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑適量，搖勻，精密吸取10 mL置已恒重的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，105 ℃烘3 h，取出，置干燥器中冷卻30 min，稱定質(zhì)量，每批平行2份，出膏率為606%～895%，平均出膏率為718%。結(jié)果見表2。

25特征圖譜的建立

251色譜條件同231項(xiàng)色譜條件，稍有不同是特征圖譜檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm。

252供試品溶液制備同233項(xiàng)下供試品溶液制備方法。

253精密度試驗(yàn)取同一批桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑（GZ09）供試品溶液，按231項(xiàng)下方法連續(xù)進(jìn)樣6次，以桂皮醛峰（7號(hào)峰）為參照峰，計(jì)算各共有峰相對(duì)保留時(shí)間和相對(duì)峰面積的RSD，結(jié)果表明各峰相對(duì)保留時(shí)間RSD<01%，相對(duì)峰面積RSD<20%，表明儀器精密度良好。

254重復(fù)性試驗(yàn)平行制備6份桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑（GZ09）供試品溶液，按231項(xiàng)下方法進(jìn)樣，測(cè)定桂枝標(biāo)準(zhǔn)湯劑供試品溶液中各特征峰的保留時(shí)間和峰面積。以桂皮醛峰為參照峰，計(jì)算各共有峰相對(duì)保留時(shí)間和相對(duì)峰面積的RSD，結(jié)果表明各峰相對(duì)保留時(shí)間的RSD<030%，相對(duì)峰面積的RSD<20%，表明該方法的重復(fù)性較好。

255穩(wěn)定性試驗(yàn)取桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑（GZ09）供試品溶液，分別于供試品溶液制備后第0，2，4，8，12，24 h按231項(xiàng)下方法進(jìn)樣測(cè)定，以桂皮醛為參照峰，計(jì)算各共有峰相對(duì)保留時(shí)間和相對(duì)峰面積的RSD。結(jié)果各峰相對(duì)保留時(shí)間的RSD<020%，相對(duì)峰面積的RSD<19%，表明桂枝標(biāo)準(zhǔn)湯劑供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

256樣品檢測(cè)與分析分別取14批桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑，按233項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按251項(xiàng)下色譜條件分別測(cè)定，記錄HPLC圖，見圖2。將14批供試品色譜圖導(dǎo)入中藥色譜指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)系統(tǒng)軟件（2004A），采用中位數(shù)法，時(shí)間窗為01，進(jìn)行相似度計(jì)算，見圖3，表3。結(jié)果發(fā)現(xiàn)14批桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑與對(duì)照特征圖譜相似度均>09，表明各批次桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑具有較好的一致性。

26工藝穩(wěn)定性驗(yàn)證

取同一批飲片樣品（GZ09），按22項(xiàng)下桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑制備方法平行制備3份標(biāo)準(zhǔn)湯劑試樣，分別按233項(xiàng)下供試品溶液制備方法制備供試品，依照231項(xiàng)下色譜條件測(cè)定桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑中桂皮醛的含量，計(jì)算轉(zhuǎn)移率，并進(jìn)行其他參數(shù)的測(cè)定。3次試驗(yàn)中桂皮醛的平均質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1012 g·L-1，RSD為95%；平均轉(zhuǎn)移率為464%，

3討論

31不同品質(zhì)的樣品

本研究收集了廣西、廣東、湖北3個(gè)產(chǎn)地的桂枝飲片，以廣西居多，其中廣西既是道地產(chǎn)區(qū)也是主產(chǎn)區(qū)。同時(shí)這些桂枝飲片來源于7個(gè)幾乎分散全國(guó)的不同廠家，包含有不同規(guī)格、不同生產(chǎn)日期的飲片。所研究的樣品基本能代表市場(chǎng)上所有流通的桂枝飲片。

32供試品處理考察

對(duì)桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑前處理重點(diǎn)考察了溶劑種類和稀釋倍數(shù)。溶劑種類中考察了純水、無水乙醇、甲醇3種溶媒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甲醇處理效果最優(yōu)，測(cè)得的桂皮醛含量最高。稀釋倍數(shù)考察了5，10，25，50倍，不同稀釋倍數(shù)，桂皮醛含量接近，10倍稍高點(diǎn)，因此選擇稀釋10倍。所以桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑前處理為取1 mL樣品，用甲醇稀釋10倍。

33桂枝飲片外觀形態(tài)與標(biāo)準(zhǔn)湯劑中指標(biāo)成分含量、轉(zhuǎn)移率和出膏率的相關(guān)性

桂枝飲片目前主要是切斜片和切段2種形式。桂枝飲片的同外觀形狀是否直接影響到湯劑中桂皮醛含量、轉(zhuǎn)移率及出膏率？從研究結(jié)果分析，轉(zhuǎn)移率及出膏率與外觀形狀沒有顯著的關(guān)系，而與湯劑中桂皮醛含量相關(guān)。一般個(gè)小的桂枝飲片其湯劑中桂皮醛含量相對(duì)較高。這與藥典規(guī)定的桂枝來源于嫩枝以及桂皮醛主要分布在桂枝皮部[11]結(jié)果相一致。同時(shí)，這也為感官鑒別桂枝飲片質(zhì)量提供了參考。

34工藝改進(jìn)

前期預(yù)實(shí)驗(yàn)中隨機(jī)選取了GZ08樣品，嚴(yán)格按照《中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑研究策略》給定的工藝參數(shù)，采取回流提取，不單獨(dú)提取揮發(fā)油，分別制備濃縮前和濃縮后的樣品，發(fā)現(xiàn)濃縮后桂皮醛的轉(zhuǎn)移率偏低，為104%；而濃縮前轉(zhuǎn)移率為462%。從中可以推斷，濃縮過程顯著的影響桂皮醛的含量。為解決濃縮后轉(zhuǎn)移率偏低問題，經(jīng)查文獻(xiàn)[1214]，發(fā)現(xiàn)以桂皮醛為指標(biāo)成分含量測(cè)定時(shí)，桂枝的提取大多是用揮發(fā)油提取器提取或水蒸氣蒸餾的方法。因考慮到水蒸氣蒸餾同時(shí)會(huì)帶有大量的水，后期可能還是面臨濃縮過程。因此，選擇了揮發(fā)油提取器提取的方法。桂枝揮發(fā)油是重油，因此采用重油揮發(fā)提取器按照標(biāo)準(zhǔn)湯劑工藝參數(shù)提取。將所得的湯劑濃縮至適量，兌入提取出的揮發(fā)油。通過提取揮發(fā)油后兌入的方法，桂皮醛的轉(zhuǎn)移率與濃縮前相當(dāng)。有文獻(xiàn)報(bào)道[15]桂枝配方顆粒的研究也需要單獨(dú)提取出揮發(fā)油，將提取出的揮發(fā)油經(jīng)過β環(huán)糊精包合后，然后濃縮、干燥、制粒。因此，對(duì)于檢測(cè)指標(biāo)為揮發(fā)性成分且含有揮發(fā)油的，應(yīng)針對(duì)品種特性，重視揮發(fā)油的提取。對(duì)于一煎提取時(shí)間的確定，依據(jù)文獻(xiàn)[16]確定為2 h，加8倍水量，每100 g飲片可提出069 mL揮發(fā)油。對(duì)于二煎提取時(shí)間的確定，考察了20，30，60 min揮發(fā)油的體積，結(jié)果30 min較為合適。因此，確定一煎為2 h，二煎為30 min。

35出膏率問題

出膏率是指固體物得率，一般方法為取適量溶液，105 ℃烘3 h，置干燥器冷卻30 min，稱定質(zhì)量。而對(duì)于桂枝飲片，為快速簡(jiǎn)便，仍可以采用這種方法。因?yàn)楣鹬︼嬈崛〉膿]發(fā)油量少，對(duì)出膏率的結(jié)果幾乎沒有影響。但是，對(duì)于含揮發(fā)油量多的飲片，必須把溶液和揮發(fā)油分開，建議做法為取適量溶液（未兌入揮發(fā)油），105 ℃烘3 h，置干燥器冷卻30 min，加入揮發(fā)油，稱定質(zhì)量。這樣就可以避免干燥過程中揮發(fā)油損失而造成出膏率結(jié)果不恰當(dāng)?shù)膯栴}。

36桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑的應(yīng)用

為滿足現(xiàn)代人生活方便、快捷的需求，中藥飲片出現(xiàn)了多種創(chuàng)新形式，如超微顆粒、破壁飲片、配方顆粒。這些新型飲片形態(tài)上失去了傳統(tǒng)飲片的鑒別特征，內(nèi)在質(zhì)量又缺失統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，不利于市場(chǎng)監(jiān)管和流通。中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑正是為了解決上述問題應(yīng)運(yùn)而生，它從定量和定性2個(gè)方面共同把控包括配方顆粒在內(nèi)的新型用藥形式質(zhì)量。定量指標(biāo)包括轉(zhuǎn)移率范圍、出膏率范圍、pH范圍，它能為內(nèi)在質(zhì)量評(píng)價(jià)提供合理的參照數(shù)值；定性指標(biāo)為飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑特征圖譜，它能從譜圖信息上彌補(bǔ)對(duì)傳統(tǒng)飲片的鑒別。因此，定量和定性指標(biāo)之間是相輔相成，共同構(gòu)成了一個(gè)完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)體系。本文對(duì)桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑也著重從定量和定性兩方面加以研究，建立了一套完整的桂枝飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑質(zhì)量評(píng)價(jià)體系。因此，它對(duì)桂枝配方顆粒在內(nèi)的新型飲片形式具有標(biāo)準(zhǔn)參照的作用。

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[責(zé)任編輯孔晶晶]