尤瑞克林聯(lián)合氯吡格雷治療急性進(jìn)展性腦梗死有效性的Meta分析

徐佳亮， 藺慕會(huì)， 王 昆， 王 浩， 徐 維

治 療

尤瑞克林聯(lián)合氯吡格雷治療急性進(jìn)展性腦梗死有效性的Meta分析

徐佳亮1， 藺慕會(huì)1， 王 昆1， 王 浩1， 徐 維2

目的 通過Meta分析評(píng)價(jià)尤瑞克林聯(lián)合氯吡格雷治療進(jìn)展性腦梗死的有效性及安全性。方法 通過計(jì)算機(jī)檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)采集，使用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，樣本數(shù)為517例，其中治療組(尤瑞克林聯(lián)合氯吡格雷)252例，對(duì)照組265例。Meta分析結(jié)果顯示尤瑞克林聯(lián)合氯吡格雷組對(duì)急性進(jìn)展性腦梗死的療效較對(duì)照組顯著提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；同時(shí)改善神經(jīng)功能缺損程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)其中3項(xiàng)研究惡化率的Meta分析結(jié)果顯示，尤瑞克林聯(lián)合氯吡格雷組較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 尤瑞克林聯(lián)合氯吡格雷能有效地改善急性進(jìn)展性腦梗死的神經(jīng)功能缺損癥狀，且無明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)。受納入研究質(zhì)量所限，上述結(jié)論仍需更多大樣本、多中心、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究加以驗(yàn)證。

進(jìn)展性腦梗死； 尤瑞克林； 氯吡格雷； Meta分析

急性進(jìn)展性腦梗死是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征在常規(guī)治療后仍漸進(jìn)性加重的一種臨床過程，一般認(rèn)為在發(fā)病后6 h～1 w內(nèi)進(jìn)展，多數(shù)在起病48 h內(nèi)出現(xiàn)。急性進(jìn)展型腦梗死占腦梗死的10%～40%。進(jìn)展性腦梗死可明顯增加不良神經(jīng)功能預(yù)后及遠(yuǎn)期死亡率[1～3]。目前其機(jī)制依然未能明確，研究認(rèn)為腦梗死進(jìn)展由多種危險(xiǎn)因素及機(jī)制共同參與形成。針對(duì)進(jìn)展性腦梗死的治療已成為各國(guó)卒中防治中的難點(diǎn)。目前尚缺乏安全且療效確切的藥物治療。尤瑞克林是近年上市的國(guó)家一類新藥，其聯(lián)合氯吡格雷治療進(jìn)展性腦梗死已取得了較為滿意的臨床療效，但多數(shù)樣本量較小，因此有必要盡可能全面收集國(guó)內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，采用Meta分析方法對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行定量綜合分析。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與臨床分組 采用機(jī)對(duì)照研究，納入急性腦梗死患者為研究對(duì)象，年齡、性別不限。腦梗死的定義符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議的診斷標(biāo)準(zhǔn)，或符合WHO卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭部CT和(或)MRI排除腦出血。且起病6 h后經(jīng)正規(guī)治療在1 w內(nèi)病情仍有進(jìn)行性加重者[4]。將所有受試對(duì)象分為兩組，具體分組方法如下：(1)治療組：尤瑞克林聯(lián)合氯吡格雷+其他治療；(2)對(duì)照組：其他治療(兩組其他治療一致)。其他治療定義為除尤瑞克林和氯吡格雷外的任何其他藥物或非藥物治療。尤瑞克林聯(lián)合氯吡格雷治療7～21 d)，選取14 d患者的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分。

1.2 結(jié)局指標(biāo) 治療總有效、治療14 d神經(jīng)功能缺損評(píng)分變化、日常生活活動(dòng)能力評(píng)分變化、不良反應(yīng)。其中神經(jīng)功能缺損評(píng)分采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表( NIHSS)評(píng)估。治療總有效率定義為：基本治愈：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少91%～100%，病殘程度0級(jí)；顯著進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少46%～90%，病殘程度1～3級(jí)；進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少18%～45%；無變化：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少17%；惡化：神經(jīng)功能缺損評(píng)分增加18%以上。總有效率= (基本治愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步) /總例數(shù)[5，6]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)除常規(guī)用藥外，治療組聯(lián)用其他藥物的；(2)未注明診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；(3)綜述、基礎(chǔ)研究實(shí)驗(yàn)及病例報(bào)告，或未能提供相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的研究；(4)重復(fù)性研究；(5)入選標(biāo)準(zhǔn)未排除以下情況者：合并腦出血或全身有活動(dòng)性出血或出血傾向；有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全，意識(shí)障礙；已知服用或?qū)⒈仨毷褂醚芫o張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物的患者[7]。

1.4 檢索策略 采用進(jìn)展性腦梗死、進(jìn)展性卒中、尤瑞克林、人尿激肽原酶、氯吡格雷等中文檢詞，以progressive cerebral infarction、progressive stroke、urinary kallidinogenase、clopidogrel為英文檢索詞。采用關(guān)鍵詞和主題詞相結(jié)合的方法，計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、重應(yīng)維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、PubMed、Embase等。檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2015年12月，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)[8]。

1.5 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)估 由2位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，遇分歧討論解決，必要時(shí)由第3位研究者判定。按照Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)(主要是隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法等)[9]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI表示效應(yīng)量大小，計(jì)量資料采用均數(shù)差( MD)及其95%CI表示。采用卡方檢驗(yàn)對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.05，I2<50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.05，I2≥50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；計(jì)算95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)并做統(tǒng)計(jì)推斷，只有當(dāng)95%CI不包含零時(shí)，效應(yīng)大小才具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚[8]。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過檢索，初檢出10篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，然后按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文題及摘要并進(jìn)一步閱讀全文后，最后納入6篇文獻(xiàn)進(jìn)行有效率的Meta定量分析，對(duì)其中5篇文獻(xiàn)進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分的Meta定量分析，對(duì)其中3篇文獻(xiàn)進(jìn)行惡化率的Meta定量分析。

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入6個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，其中尤瑞克林聯(lián)合氯吡格雷治療組252例，對(duì)照組265例。6個(gè)研究均未采用隨機(jī)方法，分配隱藏及盲法均未描述。各研究基本特征(見表1) 。

表1 入選文獻(xiàn)的臨床信息

NHISS：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療有效率 共納入6個(gè)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.98，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型Meta分析。結(jié)果顯示尤瑞克林聯(lián)合氯吡格雷組有效率(91.7%) 高于對(duì)照組(71.6%)，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.28，95%CI(1.17，1.4)](見圖1)。

2.3.2 神經(jīng)功能缺損評(píng)分 5個(gè)試驗(yàn)在治療前后判定了神經(jīng)功能缺損情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.9，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示治療14 d時(shí)尤瑞克林聯(lián)合氯吡格雷組NIHSS評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-3.87，95%CI(-4.79，-2.95)](見圖2)。

2.3.3 惡化率 對(duì)文獻(xiàn)[10，12～13]3個(gè)試驗(yàn)的惡化率進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.97，I2=0%)，故使用固定效應(yīng)模型分析；結(jié)果顯示，尤瑞克林聯(lián)合氯吡格雷組惡化率(3.25%)低于對(duì)照組(8.06%)，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.4，95%CI(0.13，1.25)](見圖3)。

2.3.4 發(fā)表偏倚 治療有效率結(jié)局的漏斗圖顯示結(jié)果對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚的可能性小(見圖4)。

圖1 尤瑞克林聯(lián)合氯吡格雷組和對(duì)照組有效率的Meta分析

圖2 尤瑞克林聯(lián)合氯吡格雷組和對(duì)照組NIHSS評(píng)分的Meta分析

圖3 尤瑞克林聯(lián)合氯吡格雷組和對(duì)照組惡化率的Meta分析

圖4 尤瑞克林聯(lián)合氯吡格雷組和對(duì)照組有效率的漏斗圖

3 討 論

進(jìn)展性腦梗死是影響腦梗死患者預(yù)后的一個(gè)特殊類型，使腦梗死病死率增加4倍以上，是死亡的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。進(jìn)展性腦梗死發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，文獻(xiàn)報(bào)道提出進(jìn)展性腦梗死為多種病理機(jī)制所產(chǎn)生的一種臨床表現(xiàn)。腦梗死后早期神經(jīng)功能缺損加重是由于局部腦灌注血量減少，缺血半暗帶側(cè)支循環(huán)代償差及血栓逐漸擴(kuò)大所導(dǎo)致；而晚期病情加重多由于全身性因素所致，如發(fā)熱、感染、離子紊亂等。目前認(rèn)為盡早控制血栓擴(kuò)展，限制梗死灶向缺血半暗帶擴(kuò)展和維持這個(gè)區(qū)域的血液供應(yīng)是治療的關(guān)鍵[16]。

尤瑞克林即人尿激肽原酶(HUK)是近年來國(guó)內(nèi)研發(fā)的Ⅰ類新藥。HUK是一種絲氨酸蛋白水解酶，可使激肽原酶釋放具有舒張血管效應(yīng)的激肽，促進(jìn)閉合血管的再通，促進(jìn)新生血管床的形成，靶向性擴(kuò)張缺血區(qū)小動(dòng)脈，恢復(fù)缺血腦組織血流灌注，改善側(cè)支循環(huán)，挽救缺血半暗帶，進(jìn)而使患者的神經(jīng)功能得到改善。缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭凶C實(shí)HUK能夠保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，提高內(nèi)皮細(xì)胞存活率，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，減少缺血區(qū)炎癥細(xì)胞侵潤(rùn)，從而縮小梗死面積及減輕腦水腫。氯吡格雷通過選擇性的抑制二磷酸腺苷(ADP)與其血小板表面受體結(jié)合，及繼發(fā)ADP介導(dǎo)的纖維蛋白原與糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，從而不可逆地抑制血小板的聚集。尤瑞克林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用能夠在抗血小板聚集的同時(shí)，有效地改善缺血部位的側(cè)支循環(huán)，促進(jìn)血管再生，提高缺血區(qū)域的血液供應(yīng)，挽救缺血半暗帶區(qū)神經(jīng)細(xì)胞，從而更好地起到防止血栓形成或擴(kuò)大的效果，兩者聯(lián)用具有一定的互補(bǔ)性[17～20]。

我們納入的6個(gè)研究的Meta分析顯示，尤瑞克林聯(lián)合氯吡格雷可有效地改善急性進(jìn)展性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損預(yù)后，且惡化事件發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。但是Meta分析屬于觀察性研究，因而其結(jié)果可能會(huì)受到偏倚、混雜等因素的影響。本研究檢索雖不限文種，但檢索后納入的文獻(xiàn)均為中文，均未明確指出是否采用分配隱藏及盲法等，其研究設(shè)計(jì)及質(zhì)量可能存在部分不足，且來自不同層次醫(yī)療機(jī)構(gòu)，對(duì)急性腦梗死的基礎(chǔ)治療差異較大，因此本研究可能存在樣本量偏小，臨床偏倚等不足。盡管該Meta分析提示幾乎所有納入的研究均顯示尤瑞克林聯(lián)合氯吡格雷組治療有效率高于對(duì)照組，但仍有必要開展相關(guān)的大樣本、高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究。

綜上所述，尤瑞克林聯(lián)合氯吡格雷治療急性進(jìn)展性腦梗死可以顯著改善患者的神經(jīng)功能缺損預(yù)后。二者聯(lián)合治療的有效率明顯高于對(duì)照組，且惡化率明顯低于對(duì)照組，提示兩種藥物在治療進(jìn)展性腦梗死具有協(xié)同作用，療效明顯，安全可靠，值得臨床推廣和進(jìn)一步深入研究。

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A Meta-analysis of the effects and safety of Urinary Kallidinogenase combined with clopidogrel in acute progressive cerebral infarction treatment

XUJialiang，LINMuhui，WANGKun，etal.

(SevenDepartmentofNeurology，LiaoningProvincePeopleHospital，Shenyang110000，China)

Objective To assess the effects and safety of Urinary Kallidinogenase combined with clopidogrel for patiens with progressive cerebral infarction using Meta-analysis. Methods We retrieved relevant databases through computer and two independent researchers conducted literature screening and data collection. We used RevMan5.3 software for Meta-analysis. Results A total of 7 randomized controlled trials were included in this Meta-analysis. The sample number was 517 cases with including 252 cases in treatment group(Urinary Kallidinogenase combined with clopidogrel)and 265 cases in control group. Meta-analysis results showed that the effect of Urinary Kallidinogenase combined clopidogrel group on acute progressive cerebral infarction was significantly higher than control group，and the difference was statistically significant(P<0.05)；The degree of Urinary Kallidinogenase combined with clopidogrel group improving neural function defect was better than control group，and the difference was statistically significant (P<0.05). The deterioration rate Meta-analysis result of 3 study showed that Urinary Kallidinogenase combined with clopidogrel group was significantly lower than control group，and the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion Acute progressive cerebral infarction treatment of Urinary Kallidinogenase combined with clopidogrel could effectively improve nerve system function defect degree and have no obvious adverse reactions. By the limitation of study quality，the above conclusions still needed to be verified by much more large sample，multi-center，and prospective randomized controlled study. Key words： Progressive cerebral infarction； Urinary Kallidinogenase； Clopidogrel； Meta-analysis

1003-2754(2017)07-0641-04

2017-01-10；

2017-06-18

遼寧省社會(huì)發(fā)展基金(遼寧省科技攻關(guān)計(jì)劃)

(1.遼寧省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)七科，遼寧 沈陽(yáng) 110000；2.吉林市昌邑區(qū)通江街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，吉林 吉林 132000) 通訊作者：徐佳亮，E-mail：batistol@126.com

R743.3

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