年輕患者子宮內膜癌組織中ER、PR、P53病理表達情況及其臨床意義*

宋揚，廖予妹

（鄭州大學第二附屬醫院婦產科，河南 鄭州 450003）

新進展研究·論著

年輕患者子宮內膜癌組織中ER、PR、P53病理表達情況及其臨床意義*

宋揚，廖予妹

（鄭州大學第二附屬醫院婦產科，河南 鄭州 450003）

目的探討年輕子宮內膜癌患者臨床資料及組織中ER、PR、P53病理表達情況及其臨床意義。方法選取鄭州大學第二附屬醫院子宮內膜癌患者，以年齡45歲為界分為A、B兩組，回顧性分析其臨床病理資料。結果與年齡≥45歲子宮內膜癌患者比，年齡<45歲內膜癌患者孕次及產次、是否有合并癥、組織學分級、肌層浸潤深度、PR陽性率及P53陽性率差異有統計學意義（<0.05）。ER，PR表達與年齡呈負相關，P53陽性表達與組織學分級呈正相關（=0.289，<0.05），與肌層浸潤深度呈負相關（=-0.345，>0.05）。結論①年輕子宮內膜癌患者應加強子宮內膜監控及自身健康管理；②年輕患者子宮內膜癌組織中ER、PR表達較高，為其選擇激素治療可行性提供證據支持；③年輕患者子宮內膜癌組織中P53陽性表達率低，P53陽性表達與內膜癌組織學分級、肌層浸潤深度相關，可作為推斷預后的指標。

子宮內膜癌；高危因素；雌激素受體；孕激素受體；P53

子宮內膜癌是女性生殖系統常見的惡性腫瘤之一，且發病率在世界范圍內持續上升，嚴重威脅著女性患者的健康[1]，子宮內膜癌多發生于圍絕經期及絕經后婦女，而育齡期婦女常被忽視，以往研究顯示子宮內膜癌的發病有年輕化趨勢[2]，臨床上多表現為月經紊亂、不孕等。目前主要治療方法為手術治療，手術方式多為筋膜外全子宮切除術＋雙側附件切除術，必要時行淋巴結清掃，子宮全切術嚴重影響年輕婦女的身心健康及生活質量。

目前年輕子宮內膜癌患者保留生育功能的治療方式仍有爭議，激素治療易被年輕婦女接受。研究表明，子宮內膜癌的發生與雌、孕激素水平密切相關，也與原癌基因的異常激活、細胞異常增殖有關[3]，正常子宮內膜中的雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（prosgestogen receptor，PR）陽性率可達90%～100%[4]，對激素具有識別功能，而子宮內膜癌患者中ER、PR低于正常組織[5]，但年輕子宮內膜癌患者中ER、PR表達情況未有相關研究，本文通過回顧性分析，了解年輕子宮內膜癌患者組織中受體表達情況，以期對年輕子宮內膜癌患者保留生育功能行激素治療的可行性提供依據。與此同時，了解抑癌基因或癌基因的表達等有助于分析腫瘤性質、了解腫瘤組織分化關系，從而推斷其預后。因此，本文探討年輕子宮內膜癌患者的發病高危因素及ER、PR、P53的表達情況，以期對年輕子宮內膜癌患者治療及預后的推斷提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取鄭州大學第二附屬醫院2010～2016年收治經病理證實的子宮內膜癌患者424例，所有患者術前均無放化療史，其中年齡<45歲者29例，占6.84%，取<45歲子宮內膜癌患者29例為A組，≥45歲子宮內膜癌患者142例為B組，回顧性分析其臨床及病理資料，對兩組進行對比分析。

表1 兩組子宮內膜癌臨床病理因素比較例（%）

1.2 結果判定

ER、PR、P53陽性表達均位于細胞核，呈棕黃色顆粒，組織切片于高倍鏡下隨機選定癌巢視野，鏡下計數100個細胞，按陽性細胞所占的百分比為：①強陽性：陽性細胞數>50%，顆粒粗，染色深；②陽性：陽性細胞數26%～50%，顆粒稍細，染色稍淺；③弱陽性：陽性細胞數10%～25%，顆粒細，染色淺；④陰性：陰性細胞數<10%[6]。

1.3 統計學方法

應用SPSS23.0統計軟件進行數據分析，定性資料應用χ2檢驗或Fisher確切概率法，有序等級資料采用Spearman等級檢驗，<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床表現及生育史

如表1所示，年齡<45歲子宮內膜癌患者，即A組患者為29例，臨床癥狀多表現為月經失調，陰道不規則出血及不孕。主訴為經量增多伴經期延長、月經紊亂者16例（55.2%），陰道不規則出血9例（31.0%），陰道流液2例（6.9%）。其中合并子宮腺肌癥、多囊卵巢等導致不孕者11例（37.9%），未生育者8例（27.6%）；A、B兩組平均年齡分別為（39.75±4.67）歲和（58.06±7.02）歲；A、B兩組平均孕次、產次分別為A組（1.96±1.67）次、（1.10±1.05）次和B組（3.20±1.61）次、（2.27±1.13）次，A、B兩組平均孕次、產次比較，差異有統計學意義（<0.05）。

2.2 臨床病理因素的比較

兩組均以子宮內膜樣腺癌為主，不同年齡組中組織學分級（χ2=11.656，=0.003）、肌層浸潤深度（χ2=5.113，=0.028）及是否有高危因素（χ2=5.306，=0.021）、PR陽性表達（χ2=7.546，=0.023）及P53陽性表達（χ2=7.386，=0.025）差異有統計學意義。

2.3 免疫組織化學結果分析

將患者年齡與免疫組織化學指標陽性表達級別進行Spearman等級相關分析得出，ER表達與年齡呈負相關（=-0.91，>0.05），PR表達與年齡呈負相關（=-0.338，<0.05），即年齡越大，ER、PR表達越低。將<45歲組患者免疫組化指標與組織學分級及肌層浸潤深度進行Spearman等級相關分析得出，ER、PR、P53陽性表達與組織學分級呈正相關[ER（=0.33，>0.05），PR（=0.54，>0.05）、P53（=0.85，>0.05）]；與浸潤深度相比，肌層浸潤深度與ER、PR無相關性[ER（=0.182，>0.05）、PR（=0.185，>0.05）]，與P53陽性表達呈負相關性（=-0.345，>0.05）。見表2。

表2 不同組織學分級和肌層浸潤深度與免疫組織化學指標的關系例（%）

3 討論

子宮內膜癌是一組原發于子宮內膜的女性惡性腫瘤，治療方法為全子宮和雙附件切除，子宮全切術嚴重影響年輕婦女的身心健康及生活質量。本院45歲以下子宮內膜癌患者占內膜癌的6.84%，與以往研究相似[7]；目前認為子宮內膜癌變機制為兩型[8]：I型內膜癌-激素信賴性癌；激素不平衡-內膜增生-基因突變克隆擴增-內膜不典型增生-內膜癌Ⅰ級，預后較好；Ⅱ型內膜癌-非激素信賴性癌-絕經或更年期-內膜萎縮-上皮內癌變-基因的不穩定性-漿液性乳頭狀癌，預后較差。年輕子宮內膜癌患者多為Ⅰ型，常合并未產、原發不孕、月經不規則、多囊卵巢[9]。本研究中子宮內膜癌病理類型中子宮內膜樣癌占96.55%，即大部分患者為Ⅰ型內膜癌，<45歲內膜癌組中月經不規則患者占55.1%，合并不孕及多囊卵巢者占37.9%，未孕者占27.6%，且兩組間孕產次比較差異有統計學意義。研究表明[10]，子宮內膜厚度對診斷子宮內膜增生和子宮內膜癌有意義，可作為臨床鑒別月經紊亂和子宮內膜癌的手段，年齡<45歲內膜癌患者臨床表現易與月經不規則混淆，當出現月經紊亂時應及時就醫。未經處理的卵巢功能失調如多囊卵巢綜合征，使子宮內膜長期暴露于無拮抗雌激素環境中，進一步導致內膜增生，子宮內膜癌的發生。不孕、較少孕產次使子宮內膜得不到及時更新，發生子宮內膜增生概率增加，可以認為，合并多囊卵巢綜合征、不孕是年輕婦女子宮內膜癌發病的高危因素；同時，兩組間內膜癌的發生與是否存在合并癥差異有統計學意義，A組存在合并癥者少于B組，子宮內膜癌的發病與肥胖、高血壓、糖尿病等代謝綜合征相關因素關系密切[11]，年輕婦女應增強自我健康的監控，從而一定程度上預防子宮內膜癌的發生。

正常子宮內膜的生長和維持依靠卵巢周期性分泌雌、孕激素的刺激，組織受激素調節呈現周期性變化，其機制多為激素與相應受體結合，以活化形式結合到染色體相應部位，從而活化基因，啟動新的mRNA的合成，繼而引起新的蛋白質合成，完成子宮內膜組織細胞的生長和代謝。而女性生殖器官的組織細胞癌變后，受體的產生和作用受到抑制，當癌細胞惡性程度達一定水平時，組織內相應激素受體會減少甚至消失。ER、PR表達率較高，可引起蛋白合成基因，合成結合活性受體蛋白，從而獲得了依賴激素生長的特性，其高表達與分化好、期別早及預后好相關[12-13]。本研究顯示，ER、PR表達與年齡呈負相關，即年齡越大，ER、PR表達越低，且兩組間PR陽性表達差異有統計學意義，說明年輕子宮內膜癌患者ER、PR表達較年長者高，提示年輕子宮內膜癌患者預后較好；同時，子宮內膜癌對激素治療反應取決于腫瘤組織的受體水平，ER、PR表達水平較高的子宮內膜癌患者，內分泌治療反應較好[14]；故臨床對于年輕子宮內膜癌患者，采取激素治療從而保留生育功能具有可行性。

同于其他腫瘤的發生、發展，子宮內膜癌的發生與抑癌基因失活或突變、原癌基因激活、抗凋亡基因過程表達有關，P53是一種腫瘤抑制蛋白，其編碼基因定位于人染色體17p13.1，在細胞周期調控和凋亡中起著重要作用[15]。研究發現P53突變表達可能導致子宮內膜不經過增生而迅猛發展為癌[16]。LEE等[17]經過多因素分析，結果顯示P53是獨立的預后因素，P53陽性者的死亡率是陰性者的11倍。本文中得出不同年齡組中P53陽性表達差異有統計學意義，且P53陽性與年齡呈正相關，即年齡越小，P 53陽性表達率越低；腫瘤的組織分化、肌層浸潤深度與腫瘤的預后密切相關[18]，A組高分化內膜樣腺癌所占比例高于B組、同時肌層浸潤深度小于B組，即45歲以下的子宮內膜癌分化程度較好，肌層浸潤深度較淺；同時P53陽性表達與腫瘤組織學分級呈正相關性，與肌層浸潤深度呈負相關，即年齡越大、P53基因突變增加，P53蛋白失活加劇，細胞更易惡性轉化，腫瘤組織學分級越高，肌層浸潤深度越大，是判斷預后的重要指標。

本研究通過回顧性分析得出，年輕患者子宮內膜癌臨床癥狀常與月經紊亂混淆，合并多囊卵巢及不孕者較多，低孕產次及存在合并癥是子宮內膜癌發生的高危因素，提示年輕女性月經紊亂者應及早就醫，合并多囊卵巢、不孕及其他合并癥者應加強子宮內膜的監控及自身健康的管理；年輕患者子宮內膜癌組織中ER、PR表達較高，為年輕子宮內膜癌患者選擇激素治療保留生育功能可行性提供證據支持；年輕患者子宮內膜癌組中肌層浸潤、腫瘤分化程度較年齡較大者好，提示預后較好，可能與腫瘤組織中P53表達較高有關，而P53的陽性表達程度與腫瘤浸潤深度、組織學分級相關，可作為推斷預后的指標。

[1]CRlSTlNAM,NU RlA E,MARlA A D,et al.An induclble knockout mouse to model the cell-autonomous role of PTEN in initiating endometrial,prostate and thyrold neoplasias[J].Dis Model Mech,2013,6(3):710-720.

[2]OTA T,YOSHlDA M,KlMURA M,et al.Clinicopathologic study of uterlne endometrial carcinoma in young women aged 40 years and younger[J].lnt J Gynecol Cancer,2005,15(4):657-662.

[3]ITO K,SASANO H,YABUKl N,et al.Immunohls to chemical study of Kl-67 and DNA topoisomeraseⅡin human endometrium[J].Mod Pathol,1997,10(4):289-294.

[4]劉寧.子宮內膜癌雌、孕激素受體,p53表達及其意義[D].濟南:山東大學,2010.

[5]劉淳,楊蘊,劉雙靜,等.子宮內膜癌中ER、PR、MK、VEGF的表達及與病理特征的關系[J].河北醫藥,2010,32(11):1363-1365.

[6]尹香花,成艷,隋玉梅等.聯合檢測p53及雌孕激素受體在評估子宮內膜癌預后中的意義[J].中國現代醫學雜志,2011,21(2):201-203.

[7]SLEGEL R L,MLLLER K D,JEMAL A.Cancer statistics,2016[J].CA Cancer J Clln,2016(66):7-30.

[8]SHERMAN M E.Theorles of endometrial carcinogenesis:a multidisciplinary approach[J].Mod Pathol,2000,13(3):295-308.

[9]NlWA K,lMAl A,HASHlMOTO M,et al.A case-control study of uterine endometrial cancer of pre-and post-menopausal women[J].Oncol Rep,2000(7):89-93.

[10]劉麗麗,劉志梅,王麗.45歲以下子宮內膜癌32例臨床分析[J].現代預防醫學,2008,35(12):2375-2378.

[11]湯堅梅,肖群,方燕飛.子宮內膜癌與代謝綜合征高危因素的相關研究[J].浙江預防醫學,2012,24(6):69-81.

[12]GUO T,Ll B,GU C.Expression of hPEBP4 negatively correlates with estrogen and progesterone receptor in endometrial carcinoma[J].J BUON,2013,18(2):465-470.

[13]李美艷,陳利芳,陳輝,等.子宮內膜癌中Maspln、uPA、ER、PR的表達及臨床意義[J].河北醫藥,2015,37(12):1765-1768.

[14]ELlT L,HlRTE H.Current status and future innovations of hormona agents,chemotherapy and investigational agents inendometrial cancer[J].Curr Opln Obstet Gynecol,2002,14(1):67.

[15]KURMAN R J,ELLENSON L H,RONNETT B M.Biaustein's pathology of the female genital tract[M].6th ed.Berlln:Soringer,2011:15-37.

[16]The Concer Genome Atlas Research Netucrk.lntegrated genomic characterization of endometrial carcinoma[J].Nature,2013,497(53):67-73.

[17]LEE E,KlM T,KlM D,et al.P53 alteration independently predicts poor outcomes in patients with endometrial cancer:A clinicopathologic study of 131 cases and literature review[J].Gynecol Oncol,2010,116(3):533-538.

[18]MARKOVá L,PLLKA R,DUSKOVá M,et al.Prognostlc significance of clinic pathological and selected immunohistochemical factors in endometrial cancer[J].Ceska Gynekol,2010,75(3):193-199.

（張西倩編輯）

Expressions of ER,PR and p53 in young patients with endometrial carcinoma and clinical significance*

Yang Song,Yu-mei Liao
(Department of Gynecology and Obstetrics,the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou,Henan 450003,China)

ObjectiveTo retrospectively analyze the clinical data of endometrial cancer in young patients,and study the expressions of ER,PR and p53 in the cancer tissues,in the order to know the clinical significance.MethodsA total of 424 cases of endometrial carcinoma were divided into two groups by age of 45 years.Their clinical and pathological data were retrospectively analyzed,and the incidence of endometrial cancer in the young patients and prognostic factors were studied.ResultsThere were significant differences in the gravidity and parity history,the presence of complications or not,the histological grade,the depth of myometrial invasion and the positive rates of PR and p53 between the patients≥45 years of age and those<45 years of age(<0.05).In the endometrial cancer patients<45 years of age,ER and PR expressions were negatively correlated with age;p53 expression was positively correlated with histological grade(=0.289,<0.05)but negatively correlated with depth of myometrial invasion(=-0.345,<0.05).ConclusionsEndometrial cancer monitoring and health management should be strengthened in young patients with endometrial cancer.Higher expressions of ER and PR in young patients with endometrial carcinoma provide evidence for the feasibility of hormone therapy.In young patients with endometrial cancer,p53 expression is low;positive expression of p53 is correlated with histological grade and depth of myometrial invasion,therefore,p53 can be used as an index of prognosis.

young endometrial carcinoma;high risk factor;estrogen receptor;progestrone receptor;p53

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.16.010

1005-8982（2017）16-0049-04

R711.74

A

2016-12-10

河南省基礎與前沿技術研究計劃項目（No：122300410409）

廖予妹，E-mall：Liaoyumel99@163.com