瑞他莫林的合成研究*

吳毅武，朱稱水，江 嬋，翟 睿

(1 廣州市恒諾康醫藥科技有限公司，廣東廣州 510535； 2 廣東環境保護工程職業學院，廣東佛山 528216)

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瑞他莫林的合成研究*

吳毅武1，朱稱水2，江 嬋2，翟 睿1

(1 廣州市恒諾康醫藥科技有限公司，廣東廣州 510535； 2 廣東環境保護工程職業學院，廣東佛山 528216)

以托品醇為原料，經過磺?；玫絋RP-MS，乙基磺原酸鉀取代后得到中間體TRP-XAN，水解后產物TRP-THI與截短側耳素-22-對甲苯磺酸酯(PLM-TS)縮合反應得到抗菌藥物瑞他莫林，總收率91.2%。該合成工藝綠色環保、安全，操作簡便，成本低，適合規模生產。

瑞他莫林，托品醇，縮合反應，合成

瑞他莫林(Retapamulin)，{(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-2-(exo-8-甲基-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-巰基)乙酸-1-氧-4，6，9，10-四甲基-5-羥基-6-乙烯基-3a，9-正丙基-環戊烷并環辛烷-8-基酯}，是由葛蘭素史克公司開發的首個局部人用截短側耳素類抗生素，于2007年4月被美國FDA批準上市，主要用于金黃色葡萄球菌和釀膿鏈球菌感染引起的膿皰性皮炎，且適用人群廣泛[1-3]。

已報道瑞他莫林的合成方法主要分為兩類：第一類是以截短側耳素為原料，通過磺?；频媒囟虃榷?22-甲磺酸酯，同時托品醇(TRP)經過一系列取代、水解反應得到托品硫醇(TRP-THI)，托品硫醇與截短側耳素-22-甲磺酸酯反應得到瑞他莫林[4-5]；第二類則是以托品醇為原料磺?；玫酵衅反技谆撬狨?TRP-MS)，另截短側耳素通過取代水解等反應得到巰基截短側耳素(PLM-THI)，二者通過親核取代反應生成目標產物瑞他莫林[6]。上述兩類方法均由于反應時間長，產品難以純化以及中間體穩定性導致質量不穩定等因素難以用于規模工業生產。

本課題組對以上合成方法進行分析與改進，以對甲苯磺酰氯代替甲磺酰氯與截短側耳素進行縮合得到截短側耳素-22-對甲苯磺酸酯(PLM-TS)，并與托品硫醇(TRP-THI)進行親核取代反應得到瑞他莫林(RTa)，合成工藝路線見圖1。該方法操作簡便、對環境友好，同時各步中間體純度與質量易于控制，適合于瑞他莫林的工業化生產。

圖1 瑞他莫林(RTa)的合成路線

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

IKA磁力攪拌器；IKA旋蒸蒸發儀；burker 400MHz核磁共振；梅特勒FE20K臺式pH計；ZF-1型三用紫外分析儀；青島海洋GF254薄層分析硅膠板。

采購自市售分析純試劑；純水自制。

1.2 合成

(1)截短側耳素-22-對甲苯磺酸酯(PLM-TS)的制備

將起始原料截短側耳素(189.25g，0.50mol)與對甲苯磺酰氯(104.86g，0.55mol)溶解在946mL二氯甲烷中，冰水浴至10℃以下，逐滴加入三乙胺溶液(55.65g溶解于55mL二氯甲烷)，滴加完畢后繼續在10℃以下反應2h。反應液先后用去離子水、飽和食鹽水萃取，得到的有機相減壓蒸出二氯甲烷得到粗產品，最后通過無水乙醇重結晶得到高純度目標產物PLM-TS(253.03g，產率95.0%)。1H NMR (400MHz，CDCl3)：0.62(d，J=7.0Hz，3H)，0.87(d，J=7.0Hz，3H)，1.16(s，3H)，1.40(s，3H)，2.45(s，3H)，1.37～1.82(m，16H)，2.04～2.39(m，5H)，3.34(d，J=6.5Hz，1H)，4.48(s，2H)，5.19(dd，J=17.4，1.5Hz，1H)，5.33(dd，J=10.1，1.4Hz，1H)，5.76(d，J=8.5，1H)，6.41(dd，J=17.4，11.0Hz，1H)，7.35(d，J=8.0，2H)，7.81(d，J=8.3，2H)；ESI-MS(m/z)：555.5[M+H]+。

(2)托品醇甲磺酸酯(TRP-MS)的制備

稱取托品醇200.0g(1.42mol)，三乙胺158.1g(1.56mol)溶于1000mL二氯甲烷溶液中，降溫至-10℃～0℃，氮氣保護下滴加甲基磺酰氯溶液(178.9g溶解于200mL二氯甲烷)，滴加完畢后，保持此溫度繼續反應2h，TLC監測反應完全后，加入10%的碳酸鉀溶液300mL淬滅反應，分出有機相，飽和食鹽水300mL洗滌，無水硫酸鈉干燥后，旋干有機溶劑，用正己烷重結晶，過濾，干燥得到中間體TRP-MS 243.20g，收率78.1%。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.90～2.10(m，6H)，2.23(dt，J=4.4，8.3Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.98(s，3H)，3.16(brs，2H)，4.93(t，3H)，1.37～1.82(m，16H)，2.04～2.39(m，5H)，3.34(d，J=5.1Hz，1H)；ESI-MS(m/z)：220.1[M+H]+。

(3)托品醇乙基磺原酸酯硫酸鹽(TRP-XAN)的制備

稱取TRP-MS 219.30g(1mol)，溶于658mL水中，稱取乙基磺原酸鉀 208.40g (1.30mol)，溶于 61.20mL水中，室溫25℃±5℃，將乙基磺原酸鉀的水溶液倒入至TRP-MS的水溶液中進行反應，2h后，TLC監測反應完全，過濾，濾餅溶于500mL二氯甲烷溶液中，用200mL 5% 的氫氧化鈉溶液洗滌，分出有機相旋干，加入無水乙醇溶解，向無水乙醇溶液中滴加濃硫酸調 pH值至6～7，析出固體，過濾，干燥，得到托品醇乙基磺原酸酯的硫酸鹽(TRP-XAN)294.00g，收率85.6%。1H NMR(400MHz，DMSO)：1.37(t，J=7.1Hz，3H)，1.98(m，4H)，2.14(s，4H)，2.56(brs，3H)，3.74(brs，2H)，3.94(ddd，J=5.6，12.1，17.9Hz，1H)，4.62(q，J=7.1Hz，1H)；ESI-MS(m/z)：246.1[M+H]+。

(4)巰基托品醇鹽(TRP-THI)的制備

稱取TRP-XAN 250.00g(0.73mol)溶于1250mL無水乙醇中，加入氫氧化鈉固體87.6g(2.19mol)，在40℃下進行水解反應，1h后TLC監測反應完全，滴加硫酸調pH值至1～2，過濾，溶液旋干得到白色固體，用無水乙醇進行重結晶得到巰基托品醇的硫酸鹽(TRP-THI)142.20g，收率76.3%。1H NMR(400MHz，DMSO)：1.80～2.05(m，4H)，2.06～2.25(s，4H)，2.58(brs，3H)，3.21(dq，J=5.7，12.3Hz，1H)，3.78(brs，2H)；ESI-MS(m/z)：158.0[M+H]+。

(5)瑞他莫林(RTa)的合成

稱取TRP-THI 120.50g(0.47mol)，碳酸鉀196.26g(1.42mol)，PLM-TS 275.40g(0.52mol)溶于600mL丙酮中，在45℃下反應20h，TLC監測反應完全，過濾，濾液旋干后加乙酸乙酯500mL和300mL水，用10%鹽酸調pH值至6～7，分出有機相，再用1%的鹽酸萃取有機相，水相用10%氫氧化鈉溶液調pH值至9～10，乙酸乙酯(300mL)萃取三次，旋干乙酸乙酯，用無水乙醇重結晶得到最終產物瑞他莫林212.44g，收率87.3%。mp：133℃～134℃(文獻[7]mp：127℃～129℃)。純度99.88%[HPLC歸一化法：色譜柱Waters Xbridge C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流動相乙腈：0.05mol/L磷酸氫二鉀溶液(60∶40)；檢測波長210nm；柱溫30℃；流速1mL/min]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.73(d，J=7.0Hz，3H)，0.87(d，J=7.0Hz，3H)，1.19(s，3H)，1.46(s，3H)，2.30(s，3H)，1.37～1.82(m，16H)，2.04～2.39(m，7H)，3.00(m，1H)，3.12(d，J=3.2，2H)，3.18(m，2H)，3.36(dd，J=10.6，6.6Hz，1H)，5.20(dd，J=17.4，1.5Hz，1H)，5.33(dt，J=14.2，7.1Hz，1H)，5.75(d，J=8.5，1H)，6.46(dd，J=17.4，11.0Hz，1H)；ESI-MS(m/z)：518[M+H]+。

2 結果與討論

在最后一步瑞他莫林(RTa)的合成中，反應溫度、反應時間的控制對產率有較大的影響。運用正交試驗法對其探索，反應溫度在35℃、40℃、45℃之間測試，反應時間分別選擇12h、20h、24h，實驗結果表明，該反應在45℃的溫度下反應20h得到最佳產率。

3 結論

一個片斷以截短側耳素為起始原料，與對甲苯磺酰氯進行縮合反應得到PLM-TS，另一個片斷以托品醇為原料與甲磺酰氯反應得到TRP-MS，TRP-MS以水為溶劑與乙基磺原酸鉀進行取代反應后與硫酸酸化得到中間體TRP-XAN，TRP-XAN在乙醇氫氧化鈉溶液中水解再與硫酸酸化得到中間體TRP-THI，兩個片斷TRP-THI與PLM-TS在堿性條件下進行縮合反應得到最終產物瑞他莫林。該合成方法簡便、對環境友好、易于控制各步中間體質量，適合于工業化生產。

[1] Champney WS，Rodgers WK. Retapamulin inhibition of translation and 50S ribosomal subunit formation in Staphylo-coccus aureus cells [J]. Antimicrob Agents Chemother，2007，51(9)：3385-3387.

[2] 葉立.治療皰疹病毒的新藥-瑞他莫林 (Retapamulin) [J].天津藥學，2008，20(6)：75-76.

[3] Shawar R，Scangarella-Oman N，MaryBeth Dalessandro，et al.Topical retapamulin in the management of infected traumaticskin lesions[J]. Ther Clin Risk Manag.，2009，5(1)：41-49.

[4] Breen G F，Forth M A，Kopelman S S H，et al. Novel Process，salts，compositions and use：WO，2005023527[P]. 2004-08-03.

[5] 黃火明，郝群，李洪雁，等.瑞他莫林的合成[J].中國醫藥工業雜志，2014，45(12)：1101-1103.

[6] 王力強，馮文化，張越.截短側耳素類抗生素Retapamulin的合成工藝改進[J]. 合成化學，2011，19(4)：554-556.

[7] 肖立，趙傳猛，張春桃，等.瑞他妙林的合成[J].中國醫藥工業雜志，2012，43(8)：641-643.

Study on the Synthesis of Retapamulin

WU Yi-wu1，ZHU Cheng-shui2，JIANG Chan2，ZHAI Rui1

(1 Guangzhou Henovcom Bioscience Co.Ltd.，Guangzhou 510535，Guangdong，China；2 Guangdong Vacational College of Environmental Protection Engineering，Foshan 528216，Guangdong，China)

Retapamulin was synthesized in a total yield of 91.2% by sulfonylation of tropic alcohol to get TRP-MS.Then TRP-MS was reacted with ethyl sulfonic acid potassium to obtain TRP-XAN. After hydrolysis，the TRP-THI was condensed with PLM-TS to prepare retapamulin.The process is environmentally friendly，safe，easy to operate，and also with low cost，and is suitable for scale production.

retapamulin，tropic alcohol，condensation，synthesis

廣東省高職教育品牌專業建設項目(項目編號：2016gzpp036)；佛山市科技創新項目計劃資助(項目編號：2016AG100522)

朱稱水，碩士研究生，工程師，主要研究方向為環保合成工藝開發；E-mail：zhuchengshui@126.com；Tel：13823401101

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