磷酸二酯酶抑制劑apremilast治療銀屑病的研究進展

李磊?李新芳

[摘要] Apremilast是一種可口服的小分子磷酸二酯酶抑制劑。因其能提高細胞內cAMP水平，抑制促炎因子和趨化因子的生成，有助于銀屑病等自身免疫性疾病的治療。本藥吸收迅速，半衰期適當，臨床研究表明apremilast對銀屑病及銀屑病關節炎的治療有一定的療效，不良反應較輕，耐受性好。

[關鍵詞]磷酸二酯酶抑制劑；Apremilast；銀屑??；銀屑病關節炎

[中圖分類號] R758.62 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2017）14-25-04

Research progress of phosphodiesterase inhibitor apremilast in treatment of psoriasis

LI Lei1 LI Xinfang2

1.Outpatient Department，People's Liberation Army Academy of Art，Beijing 100081，China；2.Bethune International Peace Hospital，Shijiazhuang 050082，China

[Abstract] Apremilast is an oral small molecule phosphodiesterase inhibitor. It can improve intracellular cAMP level，inhibit generation of promotion inflammation cytokine and chemotactic factor and help to treat autoimmune diseases such as psoriasis.This drug is absorbed quickly and of proper half-life.Clinical studies showed apremilast has certain curative effect on treatment of psoriasis and psoriatic arthritis.It also has slighter adverse reactions and good tolerance.

[Key word] Phosphodiesterase inhibitor；Apremilast；Psoriatic；Psoriatic arthritis

Apremilast抑制PDE4，增加了細胞內環一磷酸腺苷（cAMP）的水平，因而減少了促炎因子的產生，明顯地抑制了表皮細胞的增殖，降低了表皮的厚度，減少了銀屑病的組織病理學表現，因而可用于治療治療銀屑病（psoriasis，PsO）和銀屑病關節炎（psoriatic arthritis，PsA）。

1 作用機制

免疫系統在正常情況下是穩態的，在慢性炎癥時具有關閉免疫反應、避免組織損傷的機制[1]。環一磷酸腺苷（cAMP）是調節炎癥反應的關鍵性第二信使，通過調節促炎和抗炎介質的網絡有助于維持穩態[2]。PsO和PsA顯示了類似的炎癥介質介導的類似炎癥過程。銀屑病因為涉及促炎細胞因子IFN-γ、TNF-α，被認為是Th1介導的自體免疫性皮膚疾病。而且銀屑病可以被各種環境因素，如細菌和病毒激發和加重，還與特異性遺傳相關。銀屑病免疫反應涉及單核細胞、樹突狀細胞和T細胞，所有的這些細胞共同促進角質形成細胞的異常增殖[3]。cAMP受細胞內磷酸二酯酶（PDE）調節，是將cAMP降解為AMP的唯一方式[4]，因而增加促炎癥介質的產生并減少抗炎介質的產生。PDEs依據氨基酸順序同源性、對抑制劑敏感性和生物化學性質至少組成了11個酶家族。而PDE4 家族內的每一個酶又以其降解的cAMP 為靶目標并構成了4個亞型（PDE4A 到 PDE4D）。這些酶位于腦內和免疫活性細胞如中性粒細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞和嗜酸性細胞[5]。在這一群體內，PDE4 家族（4-基因的酶）在降解炎癥細胞以及內皮細胞、平滑肌細胞和角質形成細胞的cAMP起著關鍵的作用。因此這使得PDE4成為藥物研發非常重要的靶目標。PDE4抑制劑是一類具有明顯特征的藥物，PDE4抑制劑使細胞內第二信使聚集，使下游的蛋白激酶A（PKA）活化，進而使轉錄因子cAMP-反應成分結合蛋白（CREB）磷酸化。這個通路的激活調節眾多細胞因子的基因轉錄，并使TNFα生成受到抑制和最終減弱它們的促炎作用及其他的有害作用[6]。在體外和體內臨床前模型如哮喘、關節炎、炎癥性腸病、多發性硬化、骨質疏松癥等自身免疫性疾病等均呈現抗炎活性[7]。在過去的十年，PDE4抑制劑已經在慢性阻塞性肺部疾病、哮喘和潰瘍性結腸炎 進行了臨床研究[8]。PDE4抑制劑通過降解cAMP而抑制促炎細胞因子TNF-α、IFN-γ和IL-2從外周單核細胞和T細胞產生，已經用于治療銀屑病。PDE4抑制劑Ro 20-1724 1%霜劑治療銀屑病有效。另一個PDE4抑制劑CP-80633（0.5%軟膏）明顯的改善了特應性皮炎的臨床計分（紅斑、硬結和表皮脫落）。然而，PDE4抑制劑系統治療比局部用藥更有效。Apremilast是由Celgene研發的、一個新的具有抑制TNF-α活性的、可口服的、小分子PDE4抑制劑，因此受到廣大患者和醫生的關注。

2 化學結構

Apremilast化學機構為（S）-N-{2-[1-（3-乙氧基-4-甲氧苯基）-2-甲磺酰乙基]-1，3-二氧基-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-yl}乙酰胺。英文為（S）-N-{2-[1-（3-ethoxy-4-methoxyphenyl）-2-methanesulphonylethyl]-1，3-dioxo-2，3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}acetamide。分子量：460.5。見圖1。

3 藥理學

PDE4具有多種細胞功能，包括在細胞凋亡和脂類代謝中的作用，其還通過控制細胞內cAMP水平和下游蛋白激酶通路調節免疫和炎癥過程[9]。PDE4抑制劑能夠減少LPS誘導的人類外周單核細胞生成TNFα[10]，抑制單核細胞和T細胞分泌IFN-γ和IL-2。有趣的是，這種效應不僅限于對促炎介質的控制。PDE4的抑制還經過蛋白激酶A-介導的蛋白與cAMP反應成分相互作用促進或增加了IL-10基因的表達，已經證明能提高抗炎細胞因子IL-10合成[11]。PDE4抑制劑減少抗原誘導的T細胞增殖和細胞因子的生成，減少中性粒細胞主要的化學誘導劑IL-8的生成，抑制中性粒細胞的激活和向炎癥部位游走。因此選擇性PDE4抑制劑有可能控制異常的免疫反應，即所謂的自體免疫反應。PDE4激活影響PsO和PsA的許多細胞因子，如上所述，PDE4特異性抑制劑可期望有效地治療PsO和PsA[12]。

Celgene研發了apremilast（CC-10004；Celgene Corporation），一種新的能夠口服的以PDE4為靶目標的小分子藥物。眾周所知，脂多糖（LPS）能夠刺激人類外周生成并釋放許多細胞因子包括IFNγ、TNFα、IL-2、IL-12及IL-23和趨化因子包括CXCL9（monokine由IFN-γ或MIG誘導）及CXCL10（IFN-γ誘導的10kDa蛋白或IP-10）的生成[12]，apremilast能抑制單核細胞的這些功能。Apremilast還抑制 巨噬細胞炎性蛋白（MIP）-1α、單核細胞誘導蛋白（MCP）-1、外周血單核細胞（PBMC）產生的粒細胞巨噬細胞菌落刺激因子（GM-CSF）和誘導多形核（PMN）細胞的反應的IL-8和LTB4等細胞因子的生成。

重要的是，研究還證明了apremilast抑制角質形成細胞和天然殺傷細胞（NK）產生銀屑病皮膚損傷的主要成分TNF-α，證明這兩種類型的細胞在第一時間加入了銀屑病病理生理學，直接受PDE4抑制劑的影響。在經典性的臨床前銀屑病模型apremilast能明顯減少表皮的厚度并減輕銀屑病斑塊的組織病理學特點[12]。在體外的抗炎活性，特別是對TNF-α，IL-12和IL-23的抑制作用以及在體內抑制銀屑病樣的損傷表明這種化合物通過多種機制治療銀屑病，是一個非常有用的藥物。

4 藥代動力學

已經對新的最有希望的PDE4 抑制劑 apremilast的藥代動力學和口服后的處置進行了評價。每天多劑量顯示吸收迅速（Tmax=2h）和適度的半衰期（T1/2=8.2h）[13]。檢測研究發現健康男性口服單劑量20mg后，apremilast經過多個途徑廣泛代謝，不變的藥物占循環放射活性的45%。排泄的放射活性占7%。分析總的放射活性表明吸收迅速、血漿Tmax值在2h。平均Cmax和AUC為333ng/mL和1970ng·h/mL。apremilast代謝清除率為主要的消除途徑，關鍵代謝物的藥理學活性比apremilast小50倍[14]。

5 臨床研究

有關apremilast的臨床研究包括一個小的臨床觀察和三個II期臨床試驗一個Ⅲ期臨床試驗。

在這項小規模的臨床研究中，有19個患者入組，其中17例完成了試驗。在用藥的第29天與基線相比表皮厚度平均降低了20.5%。在有反應的病例中，真皮和表皮的T細胞分別減少了28.8%和42.6%，CD11c細胞分別減少了18.5%和40.2%。19例中有14例（73.7%）患者的展示了的銀屑病面積和嚴重程度（PASI）評分的改善[15]。證明apremilast能成功地、安全地治療一些銀屑患者。

第一個II期臨床試驗為期12周的、多中心、雙盲、安慰劑對照、平行組、劑量比較研究的II期臨床試驗，259例中、重度銀屑患者按1：1：1隨機分為安慰劑組、apremilast 20mg QD組或apremilast 20mg BID組。結果顯示apremilast 20mg BID組有更多的受試者（24.4%）達到了銀屑病面積和嚴重程度指數減少≥75%（PASI-75）的目標，與安慰劑10.3%相比相差顯著（P=0.023）。接受apremilast 20mg QD組和安慰劑組在12周達到PASI-75者均為9/87（10.3%）。在12周時，安慰劑組與基線相比銀屑病面積和嚴重程度（PASI）評分減少了17.4%，apremilast 20mg QD組減少30.3%（與安慰劑組相比P=0.021）；apremilast 20mg BID組減少52.1%（與安慰劑組相比P<0.001）。最常見的不良事件是頭痛、鼻咽炎、腹瀉和惡心，為輕度和中度，均能較好的耐受。以上結果提示Apremilast治療銀屑病有效性呈劑量依賴性[16]。

第二個II期臨床試驗對352個中度到重度的銀屑患者進行了10、20、30mg BID對安慰劑的研究。主要終點為PASI-75，研究期間為16周。試驗終點安慰劑總共有6%的患者達到了PASI-75，與此相比，10，20和30mg BID組分別達到了11%、29%和41%。兩個高劑量與安慰劑相差顯著（P<0.0001），再一次提示了apremilast的療效與劑量的線性關系[17]。

第三個II期臨床試驗204例PsA患者被隨機分為安慰劑組、apremilast 20mg BID治療組、apremilast 40mg QD治療組，165例患者完成了試驗。在治療的第12周，實現了ACR20反應的患者在安慰劑組11.8%，20mg BID為43.5%（P<0.001），40mg QD組為35.8%（P=0.002）。治療延長到24周，每組患者（接受apremilast 20mg BID治療組、apremilast 40mg QD治療組、安慰劑組患者重新隨機接收apremilast治療者）實現ACR20水平改進的患者都>40%。大多數患者在隨機治療階段（84.3%）和延長階段（68.3%）報告≥1項的不良事件。其中腹瀉、頭痛、惡心、疲勞和鼻咽炎報道最頻繁，大多數事件是輕度或中度。沒有臨床相關的實驗室或心電圖異常報告。以上結果表明apremilast 20mg BID 、40mg QD治療PsA有效且耐受性良好，值得進一步研究[18]。

PALACE-I研究是由504個活動性銀屑病PsA（3個以上的關節觸痛和腫脹）患者入選的Ⅲ期臨床研究，他們按等比隨機分配到安慰劑組、apremilast 20 mg BID組和 apremilast 30 mg BID組，這些患者大約3/4用過TNF抑制劑。在16周時達到ACR20標準的在安慰劑組、apremilast20mg BID組和30mg BID 組分別為19.4%，31.3%，和41%。在24周時時各組相應的反應為13%，36%和45%。在24周時也報告了皮膚反應率，達到PASI-75的百分比在安慰劑組、apremilast20mg BID組和30mg BID組分別為5%，18% 和21%。牙周膿腫不良反應非常罕見，不良事件主要是消化系統（腹瀉和惡心）和頭痛，還有少數的上呼吸道感染[19]。

6 不良反應

PDE4也是在中樞神經系統表達的主要的磷酸二酯酶同工酶，因此惡心和嘔吐是用藥后的常見的不良反應。新的PDE4抑制劑，apremilast，在I和II期臨床研究中有較少的副作用而且耐受性良好。最常報道的不良事件仍然頭痛、惡心和咽炎 [16-19]。研究人員在公認的PDE4抑制劑rolipram和roflumilast以及正在研發的apremilast的藥效結構的在基礎上，添加一系列沙利度胺類似物以努力優化其作用并減少在早期見到的的PDE4抑制劑的經典性副作用。由于研發PDE4抑制劑，主要擔心是它的不良事件，這些副作用主要影響消化系統，引起惡心和嘔吐以及頭痛。已經證明這些不良反應是由于抑制了PDE4A、PDE4B、PDE4C同工酶所引起，有趣的是apremilast并不是選擇性抑制特異性 PDE4D同工酶，但是這些并發癥較以前的PDE4抑制劑減輕了許多[20]。

7 展望

銀屑病是免疫炎癥性皮膚疾病，最常見的癥狀紅色或銀白色脫屑性紅斑。大約30%的患者合并PsA。免疫抑制劑如糖皮質激素、環孢菌素、維A酸類雖然有效，但因不良反應等被更有效生物制劑如抗腫瘤壞死因子α（TNF-α）的治療所代替。生物制劑必須靜脈或者皮下注射給藥，通常需要有規律的隨訪以便及時調節劑量。這給病人帶來了不便，連同生物制劑較高的制造費用一起，迫使研發新的、口服有效的、價格便宜的小分子抑制劑。磷酸二酯酶抑制劑apremilast符合這一要求。該藥通過增加環一磷酸腺苷水平起作用，最終抑制了TNF-α的生成，對治療銀屑病等自身免疫性疾病有效，是一個值得進一步研究的藥物。

[參考文獻]

[1] Van Parijs L，Abbas AK.Homeostasis and self-tolerance in the immune system：turning lymphocytes off[J].Science，1998，280（5361）：243-248.

[2] Serezani CH，Ballinger MN，Aronoff DM，et al.Cyclic AMP：master regulator of innate immune cell function[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2008，39（2）：127-132.

[3] Lowes MA，Bowcock AM，Krueger JG.Pathogenesis and therapy of psoriasis[J].Nature，2007，445（7130）：866-873.

[4] Conti M，Beavo J.Biochemistry and physiology of cyclic nucleotide phosphodiesterases：essential components in cyclic nucleotide signaling[J].Annu Rev Biochem，2007，76（1）：481.

[5] Pieretti S，Dominici L，Di Giannuario A，et al.Local anti-inflammatory effect and behavioral studies on new PDE4 inhibitors[J].Life Sci，2006，79（8）：791-800.

[6] Spina D.PDE4 inhibitors：current status[J].Br J Pharmacol，2008，155（3）：308.

[7] Press NJ，Banner KH.2 PDE4 inhibitors–a review of the current field[J].Prog Med Chem，2009，47（8）：37-74.

[8] Giembycz MA.Can the anti-inflammatory potential of PDE4 inhibitors be realized：guarded optimism or wishful thinking[J].Br J Pharmacol，2008，155（3）：288-290.

[9] Page CP，Spina D.Phosphodiesterase inhibitors in the treatment of inflammatory diseases[J].Handb Exp Pharmacol，2011，204（204）：391.

[10] Seldon PM，Barnes PJ，Meja K，et al.Suppression of lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha generation from human peripheral blood monocytes by inhibitors of phosphodiesterase 4：interaction with stimulants of adenylyl cyclase[J].Mol Pharmacol，1995，48（4）：747-757.

[11] Eigler A，Siegmund B，Emmerich U，et al.Anti-inflammatory activities of cAMP-elevating agents：enhancement of IL-10 synthesis and concurrent suppression of TNF production[J].J Leukoc Biol，1998，63（1）：101-107.

[12] Schafer PH，Parton A，Gandhi AK，et al.Apremilast，a cAMP phosphodiesterase-4 inhibitor，demonstrates anti-inflammatory activity in vitro and in a model of psoriasis[J].Br J Pharmacol，2010，159（4）：842-855.

[13] Gottlieb A，Strober B，Krueger J，et al.An open-label，single-arm pilot study in patients with severe plaque-type psoriasis treated with an oral anti-inflammatory agent，apremilast[J].Curr Med Res Opin，2008，11：1529-1538.

[14] Hoffmann M，Kumar G，Schafer P，et al.Disposition，metabolism and mass balance of [14C] apremilast following oral administration[J].Xenobiotica，2011，11：1063-1075.

[15] Gottlieb AB，Strober B，Krueger JG，et al.An open-label，single-arm pilot study in patients with severe plaque-type psoriasis treated with an oral anti-inflammatory agent，apremilast[J].Curr Med Res Opin，2008，24（5）：1529-1538.

[16] Papp KA，Kaufmann R，Thai D，et al.Efficacy and safety of apremilast in subjects with moderate to severe plaque psoriasis：results from a phase II，multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled，parallel-group，dose-comparison study[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2013，27（3）：e376-383.

[17] Papp K，Cather JC，Rosoph L，et al.Efficacy of apremilast in the treatment of moderate to severe psoriasis： a randomised controlled trial[J].Lancet，2012，380（9843）：738-746.

[18] Schett G，Wollenhaupt J，Papp K，et al.Oral apremilast in the treatment of active psoriatic arthritis：results of a multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled study[J].Arthritis Rheum，2012，64（10）：3156-3167.

[19] Kavanaugh A，Mease PJ，Gomez-Reino JJ，et al. Apremilast，an oral phosphodiesterase 4 inhibitor，in patients with psoriatic arthritis：results of a phase 3，randomised，controlled trial.Paper presented at：American College of Rheumatology，annual meeting，vol.64 supplement[J].Arthritis and Rheumatism，2012.

[20] Samrao A，Berry TM，Goreshi R，et al.A pilot study of an oral phosphodiesterase inhibitor （apremilast） for atopic dermatitis in adults[J].Arch Dermatol，2012，11：v1.

（收稿日期：2017-04-12）