吡嗪酰胺不同給藥方案治療新發涂陽肺結核的療效觀察

曾瑞通??陳文勝??劉振揚??趙梅桂??黃文焰

[摘要] 目的 探討吡嗪酰胺不同給藥方案對新發涂陽肺結核臨床療效及不良反應的影響，從而優化給藥方案。 方法 采用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇治療肺結核患者90例，按照吡嗪酰胺的給藥方案，按照總用藥量相同，分為1天1次給藥組（A組）、1天2次給藥組（B組）、1天3次給藥組（C組），每組各30例，分析三組患者的療效和不良反應發生情況。 結果 經過2個月的治療，A組痰菌陰轉率為90.0%，B組為83.3%，C組為80.0%。X線胸片好轉率分別為93.3%、80.0%、80.0%。A組的痰菌陰轉率和X線胸片好轉率均優于B組及C組，差異有統計學意義（P<0.05）。三組患者的不良反應情況主要有肝功能損害、尿酸升高和消化道癥狀，但三組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。A組及B組患者依從性良好，均能按時服藥，C組患者中有3例患者出現偶有漏服藥情況。 結論 吡嗪酰胺1天1次給藥方案治療有效率高，雖轉氨酶異常有所升高，但較輕且可控，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞] 肺結核；吡嗪酰胺；療效；肝損傷

[中圖分類號] R521 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2017）12-32-04

Curative effect observation of pyrazinamide different dosing regimens for the treatment of new smear positive tuberculosis

ZENG Ruitong CHEN Wensheng LIU Zhenyang ZHAO Meigui HUANG Wenyan

Baoan District Chronic Disease Prevention and Treatment Hospital， Guangdong， Shenzhen 518101， China

[Abstract] Objective To explore the effect of pyrazinamide different dosing regimens for the treatment of new smear positive tuberculosis， and then， to optimize the dosage regimen. Methods 90 patients with pulmonary tuberculosis cured with isoniazid， rifampicin， pyrazinamide and ethambutol were selected. According to pyrazinamide regimen， according to the total dosage of the same，they were divided into 1 days， 1 times group （A group）， 1 days， 2 times group （B group）， 1 days， 3 times group （group C）， with 30 cases in each. Efficacy and adverse reactions of the three groups were analyzed. Results After 2 months of treatment， the sputum negative conversion rate was 90.0% in group A， 83.3% in group B， and 80.0% in group C. The improvement rate of chest X-ray was 93.3%， 80.0% and 80.0% respectively. The sputum negative conversion rate and the improvement rate of chest X-ray in group A were better than those in group B and group C， the difference was statistically significant （P<0.05）. The adverse reactions of the three groups were mainly liver function impairment， uric acid elevation and digestive tract symptoms， but there was no significant difference between the three groups （P>0.05）. The patients in group A and group B had good compliance and could take the medicine on time. In C group， 3 patients had occasional leakage of medicine. Conclusion Pyrazinamide with 1 days dosing 1 times has high efficiency. Although transaminase abnormal increases， but it is light and controllable， it is worthy of clinical application.

[Key words] Pulmonary tuberculosis； Pyrazinamide； Curative effect； Liver injury

肺結核是全球最常見的慢性傳染性疾病之一，尤其以發展中國家為甚，致殘率、致死率高，對人民群眾的身體健康及經濟和社會發展造成沉重的負擔。目前，肺結核的短程強化治療多采用異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺聯合用藥。吡嗪酰胺能轉化為具有活性的吡嗪酸，而具有活性的吡嗪酸

能綁定結核分枝桿菌的核糖體蛋白S1，阻止該蛋白編碼結核桿菌的脫氧核糖核酸，最終阻止維系結核桿菌生存的其他蛋白的生成。通過該種方式，吡嗪酰胺最終可以將9 ～ 12個月的抗結核病化療療程縮短到數個月[1]。

利福平、異煙肼等抗結核藥物的臨床給藥方法均是每日1次頓服，但關于吡嗪酰胺的臨床用法目前尚未統一[2]。WHO推薦劑量當 1次/d 給藥時，按15～30mg/kg給藥；而間歇用藥時，如果是3次/d 給藥，則按照 25～35mg/kg給藥。但國內多數地區的抗結核聯合治療方案中，吡嗪酰胺的給藥方式均以2～3次/d為多見[3]。基于此，本研究擬探討吡嗪酰胺不同給藥方案對治療肺結核臨床療效的影響，比較不同給藥方案時肝功能損害等臨床常見不良反應的發生率及嚴重程度，為臨床治療肺結核提供最優化的方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2015年1月～2016年6月在我院就診的90例初治涂陽肺結核患者作為研究對象，90例患者中，男60例，女30例，年齡20～60歲，平均（39.6±11.2）歲。本研究方案經醫院倫理委員會批準。納入標準：（1）納入對象均符合國家衛生部2008年制定的《肺結核診斷標準》[4]，且為初治；（2）所有患者均充分了解研究方案并簽署知情同意書；（3）年齡≥18歲；（4）治療前肝腎功能、尿酸正常。排除標準：（1）非初治肺結核患者；（2）肝腎功能不全的患者；（3）孕期或哺乳期婦女；（4）資料不全、中途退出治療或隨訪失聯患者；（5）拒絕簽署知情同意書患者；（6）合并乙肝、肝硬化、糖尿病、高血壓、高脂血癥、高尿酸血癥患者；（7）肺結核合并結核性腦膜炎、結核性腹膜炎、腸結核患者。

1.2 分組及給藥方案

入選患者按隨機數字表法分為3組，每組30例。按照吡嗪酰胺的給藥頻次，分別為1天單次給藥組（A組）、1天2次給藥組（B組）、1天3次給藥組（C組），各組間患者的年齡、性別、體重等無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

治療方案均采用2HRZE/4HR，組間患者除吡嗪酰胺用藥頻率不一致外（總量均為1.5g/d），余藥物服用方法及總量均一致。2HRZE方案（強化期）：異煙肼，成都錦華藥業有限責任公司生產，國藥準字H51020788，用法：所有患者均為每次0.3g，每日1次，口服，療程2個月。利福平膠囊（沈陽紅旗制藥有限公司，H21021905），用法：所有患者均為每次0.45g，每日1次，口服，療程2個月。鹽酸乙胺丁醇膠囊（沈陽紅旗制藥有限公司，H2102909），用法：所有患者均為每次0.75g，每日1次，療程2個月。吡嗪酰胺片（成都錦華藥業有限責任公司，H51020877）。用法，A組患者采用每次1.5g，每日1次方案；B組患者采用每次0.75g，每日2次方案；C組患者采用每次0.5g，每日3次方案，療程均為2個月。4HR方案（鞏固期）：異煙肼（成都錦華藥業有限責任公司，H51020788），用法：所有患者均為每次0.3g，每日1次，口服，療程4個月。利福平膠囊（沈陽紅旗制藥有限公司，H21021905），用法：所有患者均為每次0.45g，每日1次，口服，療程4個月。

1.3 療效評價

參照中華醫學會結核病學分會制定的《肺結核診斷和治療指南》[5]評價方法，每周行痰涂片檢測結核分枝桿菌，每月攝胸片1次，評價肺部病灶變化情況，每2周復查血、尿常規及肝腎功能，結合臨床表現，評價其不良反應。以連續3次痰涂片均為陰性而且不再轉為陽性定義為細菌學檢測陰性。

胸片顯效定義為：胸片上病灶較原來吸收50%及以上；胸片好轉定義為：胸片上病灶范圍有縮小，但吸收范圍小于50%；胸片無效定義為：胸片上病灶無明顯變化；如胸片上病灶較前播散或擴大則定義為胸片病情惡化。以治療2個月后痰結核菌陰轉率和X線胸片好轉率作為其臨床療效的主要評價指標，比較三組患者的服藥依從性。

1.4 不良反應觀察

所有患者在服藥前常規檢查肝腎功能，服藥后每兩周復查肝腎功能。比較用藥期間患者各種不良反應發生情況，統計患者的胃腸道反應發生率，肝腎功能損害發生率及程度，比較各組患者血尿酸濃度變化情況。

1.5 統計學分析

研究資料均采用SPSS18.0軟件進行統計學分析，三組患者計量資料的比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；三組患者計數資料的比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組治療方案療效比較

治療2個月后，A組痰菌陰轉率為90.0%，B組為83.3%，C組為80.0%。X線胸片好轉率分別為93.3%、80.0%、80.0%。A組的痰菌陰轉率和X線胸片好轉率均優于B組及C組，差異有統計學

2.2 三組治療方案不良反應比較

治療過程中，A組中有6例患者出現肝功能損害，轉氨酶升高，3例患者出現尿酸升高；B組中有5例患者出現肝功能損害，2例患者出現尿酸升高；C組中有6例患者出現肝功能損害，3例患者出現尿酸升高，予護肝治療及降尿酸治療后，三組患者的轉氨酶及尿酸均能恢復正常。A組中有12例患者，B組10例患者、C組13例患者出現腹脹、納差等消化道癥狀，予對癥治療后好轉。見表3。三組患者白細胞及腎功能未見明顯異常改變。

2.3 三組患者服藥依從性比較

A組及B組患者依從性良好，均能按時服藥，C組患者中有3例患者出現偶有漏服藥情況，經電話隨訪督促后能按時服藥。

3 討論

結核病是呼吸道傳播的嚴重危害人民群眾身體健康的慢性傳染病之一，在全球，尤其是發展中國家，廣泛流行，已經成為全球重大的公共衛生問題和社會問題。我國是全球22個結核病高負擔國家之一，肺結核患病率高居世界第2位，每年因結核病死亡人數高達13萬人。2000年我國第4次結核病流行病學抽樣調查結果顯示，全國活動性肺結核和痰涂陽性肺結核的患病率分別為 367/10萬和 122/10萬，由此推算，全國活動性肺結核人群高達450余萬例。據統計資料顯示，我國結核病的病死率居所有死因的第9位，排在傳染病死因的第一位，給我國的醫療衛生事業帶來沉重的負擔。規范、合理、有效治療結核病，刻不容緩[3，6]。

吡嗪酰胺與異煙肼、利福平、乙胺丁醇等藥物組合，是目前使用最廣泛的抗癆化療方案。由于吡嗪酰胺在酸性環境中能有效發揮殺菌、抑菌作用，尤其是對干酪樣壞死病灶內的結核桿菌，其滅菌效果尤為顯著。一直以來，均廣泛應用于各種類型的肺結核及肺外結核病治療，對各種初發或復發的肺結核及肺外結核，均有顯著的療效。

抗結核化療方案是結核病防控的基礎，但抗結核藥物的各種副作用，尤其是其所誘導的藥物性肝損傷，是影響抗結核方案能否順利實施的最重要的因素[7-9]。異煙肼、利福平及乙胺丁醇等藥物服用劑量及服用方法均已得到統一的認識。然而，由于吡嗪酰胺具有胃腸道反應、肝功能損害、尿酸升高等相對較多的毒副作用，導致該藥在臨床使用中有各種不同的方案[3，10-11]。有學者認為，吡嗪酰胺一日頓服的單次給藥可能會引起更嚴重的肝功能損害[12]。但迄今為止，尚未見有大規模的臨床研究支持這一理論。Sharma等[13]的研究表明，吡嗪酰胺給藥方案和肝毒性之間并無明確的相關性。當吡嗪酰胺的劑量不高于25mg/（kg·d）時，并不產生相關的肝毒性。

本研究結果表明，與吡嗪酰胺分次服用相比，單次頓服2個月后的痰菌陰轉率較高，胸片好轉率也較分次服用為高，差異有統計學意義（P<0.05）。推測可能與單次頓服后血藥峰濃度高有關。有研究表明，吡嗪酰胺單次服用的血藥峰濃度較分次服用高3倍以上，而較高的血藥峰濃度對吡嗪酰胺的有效殺菌及抑菌作用均有促進作用。動物實驗上的藥代動力學研究表明，吡嗪酰胺3次/d給藥會對異煙肼、利福平產生拮抗效應[14]。而且，吡嗪酰胺單次頓服的患者其依從性較分次服用為好。

不良反應方面，藥物性肝損害是抗結核化療藥物臨床使用中最常見的不良反應。有研究報道，長期大量使用吡嗪酰胺可引起肝功能異常、黃疸、尿酸升高等，因此，肝功能異常患者慎用。本研究結果表明，抗結核藥物確可引起肝功能異常，在總藥量一致的前提下，單次頓服吡嗪酰胺后轉氨酶異常患者有所增加，但均較輕，而且經護肝治療后均能恢復正常。胃腸道不良反應、尿酸異常等各組間比較未見統計學差異，而且經過治療，均可改善。白細胞下降、腎功能損害等三組患者均未見明顯異常，考慮可能與本研究樣本量較小有關。

因此，本研究認為，吡嗪酰胺1天1次給藥能提高抗結核治療的療效，提高患者的服藥依從性，雖肝功能異常發生率有所提高，但均較輕，經護肝治療后均能恢復，值得臨床推廣應用，但仍需進一步擴大樣本量。

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（收稿日期：2017-04-10）