二仙湯加味對更年期患者血清E2、TPH2及5—HT的干預作用研究

宋維華

摘要：目的從血清E2、TPH2、5-HT水平的改變入手，探討二仙湯加味對陰虛火旺型更年期綜合征患者的改善作用，以進一步探討其作用機制。方法選取2016年3月1日—2017年2月28日莒縣中醫醫院婦科符合診斷、納入標準的門診及住院女性患者60例，采用隨機數字法將60例患者分為二仙湯加味中藥治療組和利維愛西藥對照組，每組30例，治療12個月。2組患者均在治療前后進行Kupperman量表評分并抽取靜脈血2～3 mL，采用ELISA法檢測血清E2、TPH2、5-HT水平。結果①臨床療效比較：治療組的總有效率為933%，對照組的總有效率為80%，治療組的療效優于對照組（P<005）；②Kupperman量表積分比較：治療組與對照組對改善患者Kupperman量表積分方面均有顯著的療效（P<001），且治療組效優于對照組（P<005）；③在血清E2水平中，2組治療前后自身比較均有極顯著性差異（P<001）；且治療組效優于對照組（P<005）。④在血清TPH2水平中，2組治療前后自身比較均有極顯著性差異（P<001）；且治療組效優于對照組（P<005）。⑤血清5-HT水平中，2組治療前后自身比較均有極顯著性差異（P<001）；且治療組效優于對照組（P<005）。結論二仙湯加味可顯著增加更年期綜合征患者血清E2、TPH2、5-HT含量，從而起到防治更年期綜合征的作用。

關鍵詞：二仙湯；陰虛火旺型；更年期綜合征；E2；TPH2；5-HT

中圖分類號：R2855文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2017）08-0040-03

更年期綜合征是婦科常見病之一，又稱“圍絕經期綜合征”。在絕經過渡時期約75%～90%的婦女會出現輕重不一的癥狀，如月經紊亂、神經精神癥狀、心血管系統和骨骼系統等方面的改變[1-2]。隨著社會壓力的增大，流行病學研究表明，絕經期婦女因卵巢功能衰退引發冠心病的幾率增加二三倍，引發骨質疏松的幾率達到174%[3]，極大的影響了患者的工作和生活。因此，更年期綜合征的防治已成為醫學界關注的熱點問題。目前現代醫學治療本病普遍使用激素療法，其短期內療效確切，但長期使用的受益/風險比尚未肯定，存在誘發陰道出血、肝功能異常、子宮內膜癌、乳腺癌等危險[4]。近年來采用中醫藥防治本病，以其療效較好、副作用少的特點被廣大患者所接受，筆者根據多年臨床經驗，以陰陽雙補原則，采用二仙湯加味治療更年期綜合征并取得很好的療效。國內外研究證實[5]，內源性雌激素及神經遞質的變化與更年期綜合征的發生關系密切，而E2、TPH2和5-HT作為效應因子均參與其代謝環節，本研究在前期研究的基礎上，旨在進一步探索二仙湯加味對患者E2、TPH2和5-HT水平的影響，以完善二仙湯加味治療更年期綜合征的作用機制，為中醫治療尋找科學依據。

1臨床資料

11一般資料本研究所收集的病例均來自2016年3月1日—2017年2月28日莒縣中醫醫院婦科符合診斷、納入標準的門診及住院女性患者60例，采用隨機數字法將符合納入標準的60例患者分為治療組和對照組，每組30例。分組方法：計算機產生隨機數字，分配卡片放入密封不透光信封，隨機分配卡由專人保管，合格受試者進入研究時抽取，根據抽取的序號確定組別和治療方案。完成療程者共60例，無脫落病例。其中治療組30例，年齡最大57歲，最小42歲，平均年齡（4739±421）歲；病程最短2個月，最長23個月，平均病程（1036±729）月；對照組30例，年齡最大59歲，最小45歲，平均年齡（5013±572）歲；病程最短3個月，最長30個月，平均病程（1341±932）月。對2組受試者年齡、病程進行比較，差異均無統計學意義（P>005），2組具有可比性。

12診斷標準

121西醫診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]相關內容擬定。①年齡40～60歲的女性患者；②除月經失調或閉經外，潮熱汗出是典型的特異性癥狀，可伴有煩躁易怒、心悸失眠、胸悶頭痛、情志異常、記憶力減退、血壓波動，腰腿酸痛等；③內分泌測定：雌二醇、促卵泡激素和促黃體生成素。以上癥狀中，月經失調或閉經、潮熱汗出為必備，根據年齡、癥狀及輔助檢查，并排除內、外科及婦科器質性疾病即可診斷。

122中醫診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]，符合陰虛火旺證。主癥：頭[HJ2.3mm]部面部陣發性烘熱汗出，月經紊亂，咽干口燥，頭痛。次癥：五心煩熱、月經量失調，絕經前后、或崩或漏，經色鮮紅，眩暈耳鳴（排除梅尼爾綜合癥），腰膝酸疼（排除外傷），心悸失眠，皮膚干燥瘙癢，尿少色黃，舌紅少苔，脈細數。具備主癥3項以上，次癥2項以上，舌脈相同即為確診。

13納入標準①符合以上西醫診斷標準；②年齡為40～60歲的女性患者③近3個月內未使用雌激素類藥物及避孕藥物；④知情同意者。

14排除標準①不符合本病西醫診斷標準者；②雙側卵巢切除、卵巢腫瘤或卵巢早衰者；③年齡在40歲以下或60歲以上者；④合并有嚴重心、肝、腎和造血系統、免疫系統等疾病的患者；⑤近3個月內使用雌激素類藥物及避孕藥物者；⑥正在參與其他臨床試驗者；⑦不同意簽署知情同意書者。

15剔除和脫落病例標準①誤診；②未按規定接受治療者；③無任何檢測記錄者；④由于采用某種禁用的療法，以致無法評估療效；⑤采用該法有效，但患者為加速療效，合并使用其他療法或藥物而無法判定療效；⑥受試者依從性差、發生嚴重不良事件、發生并發癥或特殊生理變化不宜繼續受試、自動退出者均為脫落病例。

2研究方法

21治療方案

211治療組處方組成：山萸肉12 g，仙茅9 g，仙靈脾9 g，巴戟天9 g，當歸9 g，黃柏6 g，知母6 g，玄參9 g，澤瀉9 g。服用方法：中藥水煎，日1劑，溫服。療程：4周為1個療程，連續服用3個療程。

212對照組藥物：利維愛25 mg（南京歐加農制藥有限公司，生產批號：LG-2005-10）。主要成分：7-甲基異炔諾酮。服用方法：口服，每次25 mg，每日1次。療程：連續服用12周。

22觀察指標①國內改良的Kupperman量表評分[7]。輕度者總積分15～20分，中度者總積分21～35分，重度者總積分>35分。總計分為0～63分。于治療前及最后一次治療結束后由專業人員各進行1次評分。②對患者血清E2、TPH2、5-HT水平測定。于治療前及最后1次治療結束后各進行1次抽取前臂靜脈血。

23檢測方法血清E2、TPH2、5-HT這3個指標均在濟南新豐檢驗中心進行檢測。治療組及對照組患者在未進行任何治療之前及最后1次治療后抽取靜脈血2～3 mL。以上標本離心去除懸浮物，避免溶血和高血脂標本，所有樣本以無菌試管留取，室溫放置待凝固后3000 r/min離心10 min，分離血清，置于-20°C冰柜內保存，待所有標本采集完成后一次性成批監測。采用雙抗體夾心酶聯免疫分析（ELISA）法，具體按照試劑盒說明書操作步驟進行。

3療效觀察

31療效評定參考《中藥新藥臨床研究指導原則》并結合本研究實際情況制定。計算公式：N=[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。治愈：臨床癥狀消失，療效指數N≥95%；顯效：癥狀明顯好轉，70%≤療效指數N<95%；有效：癥狀有所好轉，30%≤療效指數N<70%；無效：癥狀無好轉或惡化，療效指數N<30%。

32統計學處理將臨床收集到的病例資料交由專業的統計人員保管，采用雙人雙錄入的方法進行數據校正，以確保原始數據的完整、準確。所有數據均在SPSS180統計軟件包進行統計。計量資料符合正態分布則采用t檢驗；不符合正態分布、方差不齊則采取非參數檢驗；計數資料采用卡方檢驗。確定以P<005差異具有統計學意義，以P<001為具有極顯著性差異。

33結果分析

3312組臨床療效比較見表2。

3322組Kupperman量表積分比較見表3。

333雌二醇（E2）水平比較見表4。

3342組治療前后色氨酸羥化酶2（TPH2）水平比較見表5。

3352組治療前后5-羥色胺（5-HT）水平比較見表6。

336安全性觀察各組在治療過程中均未出現嚴重的不良反應和不良事件。

4討論

更年期綜合征屬于中醫學“絕經前后諸證”范疇，婦女七七斷經之年，腎氣漸衰，天癸將絕而導致的沖任二脈空虛，臟腑氣血失調。本人根據多年婦科臨床經驗，認為更年期綜合征患者初期多為腎陰不足，久之真陰真陽雙虧，虛火上炎，病機以腎氣不足，陰虛火旺在臨床多見。二仙湯加味既能補充真陰真陽，又可內瀉虛火，真正達到陰陽雙補之功效。其中山茱萸、仙茅、仙靈脾為君，溫而不燥，行以溫補腎陽，補益肝腎；巴戟天可補腎陽、壯筋骨；知母、黃柏入腎經，瀉相火而堅腎陰；當歸補血養血，調理沖任；玄參可清熱養陰生津；澤瀉亦可清瀉腎火。9味藥辛溫與苦寒同用，溫補與寒瀉并舉，共奏陰陽雙補，調和沖任之功。現代研究亦表明[8-9]二仙湯可延緩下丘腦-垂體性腺軸（HPG軸）衰老并能刺激下丘腦促性腺激素釋放GnRH的功能增強。也有動物實驗證實二仙湯可明顯改善卵巢功能，增強血漿雌二醇的合成能力，使血清黃體生成素（LH）及卵泡刺激素（FSH）的含量降低[10-11]。

雌二醇（E2）是維持女性性功能及第二體征最重要的激素，是性激素紊亂疾病的評定指標之一。目前一致認為卵巢功能及下丘腦-垂體功能低下是引起更年期綜合征的主要原因，其平衡失調可導致E2分泌減少并影響植物神經中樞及其支配下的各個臟器功能。5-羥色胺又稱血清素（Serotonin），是一種重要的單胺類神經遞質，廣泛分布于人體的中樞神經系統，具有調節情志的作用，當雌激素降低時，神經介質分泌異常，神經內分泌-免疫功能失調，進而導致情志的變化。國外研究表明[12]，E2可通過中縫核ERbeta影響5-HT的神經元細胞，繼而影響5-HT的代謝。也有基礎研究顯示[13]，E2可以增加哺乳類動物體內的TPH2含量，而5-HT水平與TPHmRNA呈正相關，因此推斷E2或許是通過增加TPH2的表達提高5-HT的水平。有其他相關研究結果還包括Bancroft等[14]認為人體內催乳素是5-HT水平變化的標志性物質，研究人員對在黃體期的患者給予TPH2后，體內催乳素濃度顯著升高，提示TPH2可以增加人體內5-HT的含量。本實驗結果表明二仙湯加味可顯著增加更年期綜合征患者血清E2、TPH2、5-HT的水平，與此假設相符合。

綜上所述，二仙湯加味通過刺激E2分泌進而促進TPH2的表達最終增高5-HT水平，可能是二仙湯通過刺激雌激素產生作用的機制之一，但由于條件有限，其發生的具體環節仍有待闡明。

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