益氣補腎活血通絡法治療糖尿病周圍神經病變的系統評價

安春耀 張喜 李昌玲 寧魯寧 張芳 劉德山

摘要：目的運用Meta分析方法評價益氣補腎、活血通絡法治療糖尿病周圍神經病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）的臨床療效。方法檢索中國知網、中國生物醫學期刊引文數據庫、萬方醫學網、中國重要會議論文全文數據庫、Cochrane Library、MEDLINE、ProQuest、PubMed等數據庫中運用益氣補腎活血通絡法治療糖尿病周圍神經病變的隨機對照臨床試驗文獻，嚴格按照納入標準篩選合格研究，應用stata120軟件進行Meta分析統計相關數據，獲得相對可靠的臨床治療證據。結果7篇文獻符合納入標準，共643例患者，Meta分析結果顯示：試驗組患者的總有效率[OR=153，95%CI（120，195），Z=348，P<001]，正中神經運動神經傳導速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）[MD=420，95%CI（377，463），P<00001]，腓神經 MNCV[MD=212，95%CI（186，283），P<00001]，腓神經感覺神經傳導速度（sensory nerves conduction velocity，SNCV）[MD=281，95%CI（248，314），P<00001]。結論益氣補腎、活血通絡法治療糖尿病周圍神經病變有一定的臨床療效，但目前研究質量偏低，總體研究例數較少，仍需大數據、多中心的隨機雙盲臨床研究的進一步補充。

關鍵詞：益氣補腎；活血通絡；糖尿病；糖尿病周圍神經病變；Meta分析

中圖分類號：R587文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2017）08-0015-06

[WT5HZ][JZ]Systematic Evaluation of Yiqi Bushen Huoxue Tongluo Method in the[JZ]Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy

[WT5BZ][JZ]An Chun-yao1，ZHANG Xi2，LI Chang-ling2，NING Lu-ning1，ZHANG Fang1，LIU De-shan3

[WT5"BX][JZ]（1Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250014，China；2Shandong University，Jinan 250012，Shandong，China；[JZ]3Qilu Hospital of Shandong University，Jinan 250012，Shandong，China）

[WT5HZ]【Abstract】[WTBZ]Objective：To evaluate the clinical effect of Yiqi Bushen Huoxue Tongluo method in the treatment of diabetic peripheral neuropathy（DPN）by meta-analysisMethods：Randomized controlled clinical trial literature about diabetic peripheral neuropathy treated by Yiqi Bushen Huoxue Tongluo method was retrieved through CNKI，reference database of Journal of Chinese Biomedical Medicine，Wanfang Medical Science Network，conference database of Chinese Important Conference，Cochrane Library，MEDLINE，ProQues and PubMed，strictly in accordance with the inclusion criteria screening qualified research，and stata120 software was used for meta-analysis of statistical data to access to relatively reliable clinical treatment evidenceResults：Seven papers were accorded with the criteria in which there were 643 patientsThe Meta analysis showed the total effective rate of the patients in the trial group [OR=153，95% CI（120，195），Z=348，P<001]，the median（MD=220，95% CI（186，283），P<00001]，peroneal nerve MNCV [MD=212，95% CI（186，283），P<00001]，and nervus peronaeus sensory nerves conduction velocity（SNCV）[MD=281，95% CI（248，314），P<00001].Conclusion：Yiqi Bushen Huoxue Tongluo Method has certain clinical curative effect on the treatment of diabetic peripheral neuropathyHowever，the current research quality is low and the number of the overall study cases is smallLarge data，and multi-center randomized double-blind clinical study need further supplement

[WTHZ]【Key words】[WTBZ]Yiqi Bushen，Huoxue Tongluo，diabetes mellitus，diabetic peripheral neuropathy，meta-analysis

在DM的諸多大血管、微血管并發癥中，DPN是最常見的，治療也比較困難[1]。DPN在臨床上主要表現為麻木，燒灼，刺痛，頑固性疼痛等異常感覺[2]。DPN會引起神經傳導速度的減慢，繼而導致保護性感覺的喪失，腱鞘的損害，這些都會增加患者截肢的風險，影響患者的生活質量[3-8]。通常認為DM遷延的病程、體內不穩定的高血糖是導致DPN的主要原因[9，10]。目前對于DPN的研究更加深入，其發病途徑主要包括多元醇途徑、晚期糖基化終末產物（advanced glycation end products，AGEs）途徑、絲裂原活化蛋白激酶途徑、Na+/K+-ATPase 通路、多聚ADP核糖聚合酶（PARP）途徑、環氧合酶-2（COX-2）途徑、炎癥信號通路等[11-16]。目前首要治療是嚴格控制血糖，西醫多采用對癥治療以及對各治病通路的干預作用，以緩解患者的不適，但效果均不佳。DPN在中醫學中屬消渴伴發痹癥、痿癥等范疇，當屬不通、不榮，消渴總癥屬陰虛燥熱，病久灶著下焦，陰陽兩虛，腎為陰陽之本，補腎當為首要；出現疼痛、麻木不仁等癥狀當屬濁邪阻絡，血瘀不行，營不榮四肢，出現痹癥、痿癥等并發癥，氣行則血行，血營四肢肌膚，不通、不榮得到緩解，由此，益氣補腎、活血通絡當可指導臨床治療DPN。經文獻查閱發現，現暫無運用益氣補腎、活血通絡法治療DPN的Meta分析。因此，本研究選用益氣補腎、活血通絡法干預DPN的文獻研究，旨在對用益氣補腎、活血通絡法干預DPN的隨機對照試驗進行系統評價，為其臨床應用提供循證醫學證據。

1資料與方法

11納入標準（1）所有評價益氣補腎、活血通絡法治療糖尿病周圍神經病變隨機對照試驗都被納入。研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否應用盲法；（2）所有DPN病例均符合WHO“糖尿病”診斷標準；患者有四肢末端感覺異常和（或）感覺障礙，膝、跟腱反射減弱或消失；神經電生理檢查傳導速度減慢；排除導致周圍神經病變的其他疾病；（3）試驗干預包括以益氣補腎、活血通絡法應用的治療，對照干預為西醫對癥治療和替代治療、空白對照、安慰劑；（4）結局評價指標包括臨床總體癥狀改善情況、糖尿病型周圍神經病變評分、神經傳導速度，以及不良反應的發生情況。

12排除標準（1）研究類型為隊列研究、橫斷面研究或病例對照研究設計；（2）雖然為臨床對照研究，但是分組缺乏隨機；（3）缺乏相關結局指標的研究結果；（4）文獻為綜述、評述、社論、病例報告、原始研究的延伸研究或非人群試驗；（5）治療總則非益氣補腎、活血通絡法；（6）重復發表或重復檢出的文獻；（7）納入病例只限于特殊中醫證型。見圖1。

13檢索策略計算機檢索中國知網、中國生物醫學期刊引文數據庫和萬方醫學網、中國重要會議論文全文數據庫、Cochrane Library、MEDLINE、ProQuest、PubMed等數據庫。檢索范圍包括：主題或關鍵詞或摘要或全文。中文檢索詞為“益氣補腎”、“活血通絡”“糖尿病周圍神經病變”“糖尿病”，英文檢索詞為“Diabetic”，“peripheral neuropathy”，“yiqibushen”，“huoxuetongluo”，“DPN”。[HJ2.8mm]檢索年限從各個數據庫建庫日期到2017年2月10日，語種不限。同時手工檢索雜志刊登的相關文獻，檢索未發表的灰色文獻，對文獻進行質量評價，納入應用益氣補腎、活血通絡法治療DPN的合格文獻。

14方法學質量評估采用Jadad 3項5分制方法對納入的資料進行質量評價。（1）隨機：文中描述為隨機計1分，有具體的隨機分組方法計1分；（2）雙盲：文中描述為雙盲計1分，有具體的雙盲實施方法計1分；（3）退出和失訪：說明參與者退出情況得1分。1～2分為低質量文獻，3～5 分為高質量文獻。兩名評價人按照上述標準獨立評價，如有分歧，討論解決。討論意見仍不一致，則由第三方評論員決定。

15療效判斷標準顯效：自覺癥狀明顯好轉，神經傳導較前增加5m/s以上或者恢復正常；有效：自覺癥狀改善，神經傳導較前增加小于5m/s；無效：癥狀沒有減輕甚至加重，神經傳導較前無變化。顯效和總有效數據合并為總有效數據。

16資料信息提取用辦公軟件Excel表格管理和提取研究資料，資料提取項目包含：（1）第一作者和文獻發表年份；（2）試驗和對照措施的方法；（3）結局指標：總有效率，不良反應，正中神經、腓神經、尺神經、脛神經的治療改善情況；（4）文獻的質量評價和研究方法學質量信息。

17統計學方法提取納入文獻的主要數據信息，采取雙人核查錄入的方式，stata120軟件進行Meta 分析。各研究間異質性檢驗采用卡方檢驗（取α=005為檢驗水準），若各研究間無異質性，采用固定效應模型；若研究間存在異質性，盡可能找出異質性來源，如不存在臨床或方法學異質性，則采用隨機效應模型分析。結果總有效率采用比值比（odds ratio，OR）表示，同時計算95%可信區間（confidence interval，CI），發表性偏倚采用倒漏斗圖顯示。

2結果

21納入研究的基本特征共檢索出中文文獻205篇，英文文獻5篇，根據納入標準和排除標準，最終納入7篇中文RCT研究[17-23]（共643例患者）進行Meta分析。文獻篩選流程及結果見圖1。所有納入文獻對照組與試驗組均進行血糖控制、營養神經（維生素B、彌可保等）的基礎治療，試驗組在此前提下加用益氣補腎、活血通絡法干預。納入研究的基本特征見表1。各研究均比較了對照組與試驗組的基線治療，顯示差異無統計學意義。納入文獻均為低質量文獻。其中2項研究[19，20]描述了具體隨機方法，均采用隨機數字表法。其余研究僅提及運用隨機方法，而為描述具體隨機方法。所有研究均未提及盲法及有無失訪或退出。其中正中神經SNCV[19，20]，脛神經MVCV[18，21]、SNCV[21]，尺神經MNCV[19]、SNCV[19]涉及納入文獻數量偏少，沒有納入Meta分析。方法學質量評價結果見表2。[FL）]

22Meta分析結果

221總有效率所有納入RCT研究均對總有效率進行了報道，包括643例患者。對納入的RCT進行異質性檢驗分析，結果顯示各個研究間具有同質性（P=0918，I2=0%），故采用固定效應模型統計分析。Meta分析結果顯示，2組療效差異具有統計學意義[OR=153，95%CI（120，195），Z=348，P<001]。說明益氣補腎、活血通絡法可以提高DPN的臨床治療的總有效率，見圖2。

[JZ][XC20170805.TIF][HT6H][JZ]圖22組總有效率分析[HT5SS]

222正中神經MNCV共3項RCT[18，19，20]對正中神經MNCV進行了報道，包括341例患者。對納入的RCT進行異質性檢驗分析，結果顯示存在異質性（P<0001，12=986%），但是各個試驗具有臨床同質性（各組患者治療正中神經MNCV情況基本一致），導致異質性的具體原因不清楚，故采用隨機效應模型進行統計分析，Meta分析結果顯示，2組患者療效有統計學差異[MD=420，95%CI（377，463），P<00001]。說明益氣補腎、活血通絡法可以提高正中神經MNCV，見圖3。

[JZ][XC20170806.TIF][HT6H][JZ]圖3正中神經MNCV[HT5SS]

223腓神經MNCV4項RCT[18，19，20，21]對腓神經MNCV進行了報道，包括401例患者。對納入的RCT進行異質性檢驗分析，結果顯示異質性（P<00001，I2=968%），但各個試驗具有臨床同質性（各組患者治療腓神經MNCV情況基本一致），導致異質性的具體原因不清楚，采用隨機效應模型進行統計分析，Meta分析結果顯示，2組患者療效具有統計學差異[MD=212，95%CI（186，238），P<00001]。說明益氣補腎、活血通絡法可以提高腓神經MNCV，見圖4。

[JZ][XC20170807.TIF][HT6H][JZ]圖4腓神經MNCV[HT5SS]

224腓神經SNCV3項RCT[19，20，21]對腓神經SNCV進行了報道，包括365例患者。對納入的RCT進行異質性檢驗分析，結果顯示異質性（P<00001，I2=987%），但各個試驗具有臨床同質性（各組患者治療腓神經SNCV情況基本一致），導致異質性的具體原因不清楚，采用隨機效應模型進行統計分析，Meta分析結果顯示，2組患者療效具有統計學差異[MD=281，95%CI（248，314），P<00001]。說明益氣補腎、活血通絡法可以提高腓神經SNCV，見圖5。

[JZ][XC20170808.TIF][HT6H][JZ]圖5腓神經SNCV[HT5SS]

23發表偏倚選取所有納入的RCT的總有效率為指標進行“Begg”分析。漏斗圖分布均在區間范圍之內，基本對稱，提示不存在發表偏倚，見圖6。

[JZ][XC20170809.TIF][HT6H][JZ]圖6發表偏倚[HT5SS]

3討論

DPN是DM患者體內高血糖或波動性高血糖破壞大小血管，進而激活各種致病途徑引起，由此嚴格控制血糖是首要治療。研究顯示，DPN患者早期嚴格血糖控制，可延緩其疼痛不適感[24]。高血脂已被證明是DPN的獨立危險因素，通過降脂治療可以保護雪旺細胞的功能，改善血供[25，26]。目前的對癥治療藥物主要包括三環類抗抑郁藥（TCA），抗驚厥藥（普瑞巴林和加巴噴丁），阿片類藥物，曲馬多（弱阿片類藥物）等，但這也只能緩解癥狀卻不能延緩DPN的進展[27，28]。

《素問·通評虛實論》：“凡治消癉、仆擊、偏枯、痿厥，氣滿發逆，肥貴人，則膏粱之疾也。”由此引申出糖尿病的發病誘因，膏粱厚脂是源頭。《靈樞·五變》云：“五臟皆柔弱者，善病消癉。”柔弱則易致病。健康飲食，適時運動對于消渴的治療意義重大。糖尿病周圍神經病變，在祖國醫學中屬于消渴并發痹癥、痿癥等范疇，多為病情遷延日久，本虛標實，肝腎虧損，血脈凝滯，脈管不通，四肢不榮所致疼痛、麻木不仁等異常感覺，如若病情不能得到很好的控制，四肢肌肉不能得到濡養，營衛無源，潰爛病重。由此筆者認為，益氣補腎、活血通絡大法，本則灌溉肝腎枯涸之源，標則活血通絡，有生有行，四肢榮潤，既通亦榮，方可緩解痛、麻、木等諸多不適感，并可進一步防治它病。

Meta分析表明：所有DPN病例在控制血糖的基礎治療基礎上，加以運用益氣補腎、活血通絡法，在總有效率、正中神經（運動神經）、腓神經（運動神經、感覺神經）速度改善上均有統計學意義，試驗組均優于對照組，納入的7篇RCT中，無文獻述及不良反應、失訪或退出、盲法，僅有2篇文獻提及隨機化隱藏方法，Jadad評分均為低質量研究。患者總樣本量偏少，對各項結局指標進行分析時，不同RCT結果類目不同，這可能都會導致各種偏倚的產生。

綜上所述，運用益氣補腎、活血通絡法治療DPN有較明顯療效，可以作為臨床治療DPN的參考。本文納入文獻質量普遍偏低，且各研究針對DPN的治療評價也不盡相同，總體研究病例數較少，對整體評價的效度有一定干預作用。這還需要大數據臨床隨機對照多中心雙盲試驗進一步佐證。[KH*1D]

參考文獻：

[1]Boulton AJ，Vinik AI，Arezzo JC，et alDiabetic neuropathies：a statement by the American Diabetes Association[J].Diabetes Care，2005，28（4）：956-62

[2]Vinik AI，Mehrabyan ADiabetic neuropathies[J].Med Clin North Am，2004，88（4）：947-99

[3]Vinik AI，Park TS，Stansberry KB，et alDiabetic neuropathies[J].Diabetologia，2000，43（8）：957-73

[4]Valls-Canals J，Povedano M，Montero J，et alDiabetic polyneuropathyAxonal or demyelinating？[J].Electromyogr Clin Neurophysiol，2002，42（1）：3-6

[5]Malik RA，Tesfaye S，Newrick PG，et alSural nerve pathology in diabetic patients with minimal but progressive neuropathy[J].Diabetologia，2005，48（3）：578-85

[6]Herman WHDiabetes epidemiology：guiding clinical and public health practice：the Kelly West Award Lecture，2006[J].Diabetes Care，2007，30（7）：1912-9

[7]Boulton AJ，Vileikyte L，Ragnarson-Tennvall G，et alThe global burden of diabetic foot disease[J].Lancet，2005，366（9498）：1719-24

[8]Tesfaye S，Boulton AJ，Dyck PJ，et alDiabetic neuropathies：update on definitions，diagnostic criteria，estimation of severity，and treatments[J].Diabetes Care，2010，33（10）：2285-93

[9]UK Prospective Diabetes Study Group（UKPDS）Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes（UKPDS 33）[J].Lancet，1998，352（9131）：837-53

[10]Diabetes Control and Complications Trial Research GroupThe effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus[J].N Engl J Med，1993，329（14）：977-86

[11]Oates PJAldose reductase，still a compelling target for diabetic neuropathy[J].Curr Drug Targets，2008，9（1）：14-36

[12]Schmid U，Stopper H，Heidland A，et alBenfotiamine exhibits direct antioxidative capacity and prevents induction of DNA damage in vitro[J].Diabetes Metab Res Rev，2008，24（5）：371-7

[13]Purves T，Middlemas A，Agthong S，et alA role for mitogen-activated protein kinases in the etiology of diabetic neuropathy[J].FASEB J，2001，15（13）：2508-14

[14]Forbes JM，Cooper MEMechanisms of diabetic complications[J].Physiol Rev，2013，93（1）：137-88

[15]Negi G，Kumar A，Kaundal RK，et alFunctional and biochemical evidence indicating beneficial effect of Melatonin and Nicotinamide alone and in combination in experimental diabetic neuropathy[J].Neuropharmacology，2010，58：585-592

[16]Pop-Busui R，Marinescu V，Van Huysen C，et alDissection of metabolic，vascular，and nerve conduction interrelationships in experimental diabetic neuropathy by cyclooxygenase inhibition and acetyl-L-carnitine administration[J].Diabetes，2002，51（8）：2619-28

[17]楊曉波補腎活血痛痹湯治療糖尿病周圍神經病變88例療效觀察[J].中國醫藥指南，2013，11（11）：708-709

[18]李宇中西醫結合治療糖尿病周圍神經病變18例臨床觀察[J].中醫藥導報，2009，15（4）：27-29

[19]代蓮，陳少強，肖紹堅中西醫結合治療糖尿病周圍神經病變100例[J].海峽藥學，2016，28（12）：103-105

[20]溫宏斌，安俊梅中西醫結合治療糖尿病周圍神經病變臨床研究[J].河南中醫，2014，34（3）：504-505

[21]羅試計補腎活血通絡法治療糖尿病周圍神經病變臨床研究[J].遼寧中醫藥大學學報，2007，9（6）：116-117

[22]陳軍，劉圳奮補腎活血通痹湯治療糖尿病周圍神經病變88例療效觀察[J].中國社區醫師（醫學專業），2012，14（17）：222

[23]周勁勇補腎活血通絡湯治療糖尿病周圍神經病變臨床觀察[J].湖北中醫雜志，2009，31（5）：36-37

[24]The Diabetes Control and Complications Trial Research GroupThe effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy[J].Ann Intern Med，1995，122：561–568

[25]Ii M，Nishimura H，Kusano KF，et alNeuronal nitric oxide synthase mediates statin-induced restoration of vasa nervorum and reversal of diabetic neuropathy[J].Circulation，2005，112（1）：93-102

[26]Balendiran GK，Rajkumar BFibrates inhibit aldose reductase activity in the forward and reverse reactions[J].Biochem Pharmacol，2005，70（11）：1653-63

[27]Ziegler DPainful diabetic neuropathy：advantage of novel drugs over old drugs？[J].Diabetes care，2009，32（Suppl 2）：S414-9

[28]Mendell JR，Sahenk ZClinical practicePainful sensory neuropathy[J].The New England journal of medicine，2003，348（13）：1243-1255