慢性乙型肝炎抗病毒治療的挑戰與策略
——如何實現臨床治愈最大化

王偉靜， 謝 青

(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院北院 感染科， 上海 200021)

慢性乙型肝炎抗病毒治療的挑戰與策略
——如何實現臨床治愈最大化

王偉靜， 謝 青

(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院北院 感染科， 上海 200021)

HBV感染是全球重要的公共衛生問題，抗病毒治療是阻止慢性乙型肝炎(CHB)患者疾病進展和改善預后的關鍵治療方案。全球多個指南均推薦強效低耐藥核苷和核苷酸類藥物(NAs)及長效干擾素(PEG-IFN)為一線抗病毒治療方案。但長期服用NAs存在療程長、較低的HBeAg血清學轉換率、極低的HBsAg清除或血清學轉換率、安全性及耐藥性等一系列弊端。因此，提高NAs經治患者的HBeAg和HBsAg血清學轉換率，實現臨床治愈是目前CHB治療中需要關注的一個重要問題。近年來，多項全球性隨機臨床試驗如OSST、Switch及ARES等均提示NAs聯合或者序貫PEG-IFN能夠提高CHB患者HBeAg及HBsAg的血清學轉換率，實現臨床治愈，為NAs治療CHB患者提供了新方向。

肝炎， 乙型， 慢性； 抗病毒藥； 核酸類， 核苷酸類和核苷類； 干擾素類； 述評

慢性乙型肝炎(CHB)是世界上主要的公共衛生問題，近十幾年來隨著規范的抗病毒治療，大量CHB患者的病情得到有效控制和緩解。但每年仍有部分患者會進展至肝硬化或肝惡性腫瘤，甚至出現肝衰竭，需要行肝移植才能存活。全球多個指南包括美國肝病學會、歐洲肝病學會、亞太肝病學會及我國CHB防治指南均指出：持續抑制病毒復制即抗病毒治療是阻止CHB患者疾病進展和提高預后的關鍵治療手段。目前指南推薦的一線抗病毒治療方案仍為核苷和核苷酸類藥物(NAs)及長效干擾素(PEG-IFN)。由于良好的耐受性及便捷的給藥方式使得NAs成為我國大部分CHB患者的首選抗病毒方案，其在抑制病毒復制及改善肝臟炎癥方面的作用已得到廣泛認可。然而NAs治療也存在一定的弊端，包括需要長期服用、難以停藥、較低的HBeAg血清學轉換率、極低的HBsAg清除或血清學轉換率、部分患者仍有肝細胞腫瘤發生、長期使用帶來的藥物安全性及耐藥等，這些均是臨床應用NAs亟待解決的難題。在人類生活及健康水平日益提高的新時代，如何實現NAs經治患者臨床治愈最大化，無疑是醫師面臨的新挑戰。

1 CHB治療的目標及現有的抗病毒治療方案

我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》中提出對于CHB新的治療目標：最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，達到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌及其他并發癥的發生，從而改善生化質量和延長生存時間。在治療過程中，對于部分適合的患者應盡可能追求CHB的臨床治愈。目前指南推薦的一線抗病毒治療方案仍為NAs及PEG-IFN。NAs抗病毒機制在于其作用于HBV逆轉錄酶，選擇性抑制病毒復制，從而快速降低血液中HBV DNA載量。具有抗病毒效果好、不良反應少、口服給藥較為便捷等優點，但難以實現HBsAg消失或血清轉換，很難達到治療的理想終點，因此需要長期服用，給患者造成一定的經濟及心理負擔。PEG-IFN能與受體結合，誘導宿主產生一系列細胞因子，通過調節機體自身免疫從而發揮抗病毒的作用。具有有限的療程、較高的HBsAg血清學轉換等優點，但由于其骨髓抑制、神經癥狀、誘發自身免疫紊亂等副作用，加之皮下注射的給藥方式，目前在臨床應用中不如NAs普及。二者從作用機制上比較，NAs無法直接清除cccDNA，而cccDNA的持續存在必將持續產生HBsAg，因此NAs治療的患者難以實現CHB臨床治愈。而以IFN為基礎的治療則可通過調節自身免疫，誘導細胞溶解機制從而清除肝細胞內cccDNA，更容易實現HBsAg下降及抗-HBs陽轉[1]。

2 NAs治療CHB在控制病情、阻止疾病進展方面成效顯著，但實現臨床治愈仍很有限

我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》中首次提出對于部分適合的患者應盡可能追求CHB的臨床治愈。何為臨床治愈？即持續病毒學應答且HBsAg陰轉或伴有抗-HBs陽轉、ALT正常、HBV DNA持續陰轉、肝組織學輕微或無病變，從而實現患者降低肝硬化、肝癌風險，減少死亡及肝移植發生率。臨床治愈已成為現階段可以追求的目標，也是更好改善CHB患者最終臨床結局的關鍵。縱觀抗病毒治療歷經20余年，NAs的問世為CHB治療開辟了一個新時代。但在取得顯著成果的同時，也發現了NAs治療CHB實現臨床治愈的希望較小。相關研究[2-5]提示HBeAg陽性患者抗病毒治療1年后的HBV DNA陰轉率為：拉米夫定36%～40%，阿德福韋63%，恩替卡韋67%，替諾福韋76%～93%；HBeAg血清學轉換率為：拉米夫定18%～23%，阿德福韋54%，恩替卡韋21%，替諾福韋68%；HBsAg清除率為：拉米夫定<1%，阿德福韋0，恩替卡韋0～2%，替諾福韋0～3%。即使延長NAs的治療療程，對HBsAg清除率的提升效果也不顯著。Chevaliez等[6]研究入組30例接受不同NAs治療的CHB患者，中位隨訪時間102個月(8.5年)，根據HBV DNA和HBsAg水平動力學建立數學模型，推算已實現HBV DNA不可測的NAs治療患者，清除HBsAg的中位時間為52.2年。因此，NAs治療CHB難以實現臨床治愈。此外，部分NAs長期應用還存在一些副作用，如阿德福韋及替諾福韋長期應用所致的腎功能損傷、血磷下降，替比夫定引起的肌酸激酶升高等。因此對CHB患者的臨床治療不應僅僅局限于NAs。

3 PEG-IFN治療CHB更有望實現臨床治愈

從作用機制的角度出發：以IFN為基礎的治療可通過調節自身免疫，誘導細胞溶解機制從而清除肝細胞內cccDNA，更容易實現HBsAg下降及抗-HBs陽轉[1]。大量的臨床試驗證明IFN尤其是長效IFN更容易實現HBsAg清除。早在2005年Lau等[7]即研究過HBeAg陽性CHB患者在治療24周時單用PEG-IFNα-2a 180 μg，比單用拉米夫定有更高的HBeAg血清學轉換(32% vs 19%)、HBV DNA陰轉率(32% vs 22%)以及HBsAg轉換(6例 vs 0例)。李明慧等[8]納入81例經NAs(包括拉米夫定、恩替卡韋和阿德福韋)治療且HBV DNA和HBeAg均為陽性的患者接受PEG-IFNα-2a個體化治療，PEG-IFNα-2a治療中位時間19.6個月，8.6%獲得HBsAg清除或血清學轉換，HBeAg清除率為40.7%，轉換率為38.3%。2011年Liaw等[9]對IFN治療HBeAg陽性患者的劑量及療程進行了研究，發現IFN 180 μg應用48周較90 μg應用24周可獲得更高的HBeAg血清學轉換率，且發現基線HBsAg低于1500 IU/ml的患者更容易獲得HBeAg血清學轉換，而HBsAg高于20 000 IU/ml的患者治療效果較差。近年來，PEG-IFN單用治療CHB患者方面的研究取得了許多進展，為CHB患者實現臨床治愈提供了新方向。

4 NAs聯合PEG-IFN治療CHB取得的進展

NAs單藥抗病毒能夠快速降低血清HBV DNA載量，達到肝功能生化學復常，但沒有明確的療程，難以實現臨床治愈。PEG-IFN雖然相比NAs有較高的臨床治愈率，但在CHB急性發作時(HBV DNA載量較高，肝損傷較嚴重)可能存在禁忌證。是否可以利用PEG-IFN和NAs的優勢，將二者結合起來發揮各自優點，回避各自缺點，從而使更多患者獲得應答甚至治愈？近年來，多項全球性隨機臨床試驗如OSST、Switch及ARES等均提示NAs聯合或者序貫PEG-IFN能夠提高CHB患者HBeAg及HBsAg的血清學轉換率，實現臨床治愈，為治療CHB患者提供了新方向。4.1 New Switch研究：PEG-IFN治療NAs經治HBeAg消失患者的療效與預測因素 New Switch研究[10]是一項隨機、多中心、開放性的研究。該研究入組接受NAs(包括拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋)經治1～3年，已實現HBV DNA<200 IU/ml且HBeAg清除的患者。受試者按1∶1隨機分配至PEG-IFNα-2a 180 μg治療48周組或PEG-IFNα-2a 180 μg治療96周組。治療過程中發現，隨著IFN治療時間的延長，血清HBsAg清除率的比例逐漸提高，分別為12周1%，24周8%，48周18%，96周21%。基線HBsAg<1500 IU/ml且24周時<200 IU/ml的患者HBsAg清除率較高，基線HBsAg≥1500 IU/ml且24周時≥200 IU/ml的患者HBsAg清除率低。因此，綜合基線與24周HBsAg水平可預測48周治療后HBsAg清除機會，通過應答指導治療策略可實現超過50%的HBsAg清除，進一步提高療效(圖1)。New Switch研究最新數據顯示，96周療程PEG-IFN治療較48周療程可提高患者HBeAg及HBsAg的清除/轉換率。

圖1 New Switch研究患者HBsAg清除率

4.2 OSST研究：恩替卡韋經治患者序貫PEG-IFN治療HBeAg及HBsAg轉換率高 OSST[11]是一項隨機、多中心、開放性研究。該研究入組恩替卡韋經治9～36個月且實現HBV DNA≤103拷貝/ml、HBeAg<100 IU/ml的CHB患者。患者被隨機分為繼續服用恩替卡韋抗病毒治療組和恩替卡韋聯合PEG-IFNα-2a 180 μg治療8周后改用IFN單藥治療組。48周后比較上述兩組患者的HBeAg血清學轉換率及HBsAg清除率等指標。研究結果顯示，PEG-IFN序貫治療組HBeAg轉化率為38.7%，HBsAg清除率為8.5%；而恩替卡韋單藥組HBeAg轉化率為17.7%，HBsAg轉化率為0。研究同時發現PEG-IFN序貫治療組在HBeAg清除且初始HBsAg低水平(<1500 IU/ml)的患者中，HBsAg 清除率可達到25%。進一步證明NAs經治患者序貫PEG-IFN能夠提高患者HBsAg清除/轉換率，以實現CHB患者的臨床治愈。4.3 ARES研究:恩替卡韋經治患者聯合PEG-IFN可提高HBeAg轉換率及實現恩替卡韋停藥后的病毒持續應答 ARES研究[12]是一項全球多中心、開放性、隨機藥物試驗。該研究納入175例恩替卡韋經治HBeAg陽性CHB患者，隨機分配至恩替卡韋單藥治療48周組(90例)及恩替卡韋治療24周后再聯合PEG-IFNα-2a 180 μg/周治療24周組(85例)。48周后評估兩組患者，實現HBeAg清除且HBV DNA< 200 IU/ml的患者定義為治療應答者。48周時聯合治療組治療應答率為19%(16/85)，恩替卡韋組治療應答率為10%(9/90)。上述25例治療應答者繼續服用恩替卡韋至72周，然后停藥并隨訪至96周。96周隨訪比較兩組病毒持續率分別為聯合治療組13%(11/85)，恩替卡韋組2%(2/90)；HBeAg轉換率分別為26%(22/85)及13%(13/90)。結果表明，恩替卡韋聯合PEG-IFN可提高HBeAg及HBV DNA的陰轉率，更易實現恩替卡韋停藥后的持續病毒應答。

4.4 PEG-IFN聯合恩替卡韋更易實現HBsAg清除及HBeAg血清學轉換 Li等[13]納入192例接受至少2年恩替卡韋治療未實現HBeAg消失或血清學轉換的CHB患者，隨機分為繼續使用恩替卡韋組(109例)和PEG-IFNα-2a聯合恩替卡韋組(83例)治療至48周，停藥后隨訪至72周。48周分析顯示，聯合治療組(44%)HBeAg血清轉換率顯著高于恩替卡韋單藥組(6%)。聯合治療組中有2例患者實現HBsAg消失，而恩替卡韋單藥組無一例患者實現HBsAg消失。研究同時還發現，基線HBsAg<1000 IU/ml的患者HBsAg清除率高達31.8%，而基線HBsAg≥1000 IU/ml的患者HBsAg清除率僅為3.4%。治療12周時HBsAg下降>0.5 lg或治療24周時HBsAg下降>1 lg的患者更容易實現HBsAg清除。因此，治療早期HBsAg下降水平可以預測HBsAg清除率。

5 實現CHB治愈的新藥研發以及未來的方向

新型抗病毒制劑主要針對的靶點包括以下幾個環節：HBV入胞、cccDNA的產生及加工、病毒復制以及病毒蛋白的表達等。幾種抑制病毒復制的新藥已經比較成熟，在臨床試驗取得突出成績。大家較為熟悉的吉列德公司TAF的2個Ⅲ期臨床均獲得成功，在低于替諾福韋酯的1/10劑量時，就具有非常高的抗病毒效果，有望取代替諾福韋酯。近日召開的2017年歐洲肝病學會大會上，丁艷華、牛俊奇兩位教授團隊公布兩種抗HBV新藥—甲磺酸莫非賽定(GLS4JHS)和帕拉德福韋的一期臨床試驗，入選大會最佳亮點。其中GLS4JHS是我國自主研發的新一代二氫嘧啶類藥物，通過干擾HBV病毒衣殼體組裝抑制病毒復制，其抗病毒效果明顯優于拉米夫定，且對拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩替卡韋耐藥株均有明顯的抑制作用。

近幾年研究較多的還有入胞抑制劑myrcludex-B、靶向cccDNA的藥物等。其中入胞抑制劑myrcludex-B可被用于阻斷HBV暴露后感染的蔓延、CHB感染者接受肝移植后再感染以及HBV陽性的母親對新生兒的傳播。已公布的數據顯示Ⅰ期及Ⅱa期目前的安全性及耐受性較好。而能實現CHB治愈的藥物多把目標指向cccDNA。靶向cccDNA的藥物旨在阻止cccDNA的合成，消除已有的cccDNA或停止cccDNA的轉錄，從而實現根治CHB。目前研究較熱的包括：酪胺酰-DNA-磷酸二酯酶2、CRISPR/Cas系統等。

6 小結

2015年我國慢性乙型肝炎防治指南首次提出對于部分合適患者應盡可能追求臨床治愈，而HBsAg清除則被認為是實現臨床治愈的重要血清標志。眾多研究提示PEG-IFN貫序或聯合NAs可以實現更高的HBV DNA、HBeAg及HBsAg陰轉率。接近但未達到HBeAg清除的CHB患者可嘗試PEG-IFN聯合NAs的治療策略，以實現更滿意的治療目標，甚至臨床治愈。NAs經治優勢患者特征如下：(1)初診為HBeAg陽性；(2)HBV DNA低于檢測下限且HBeAg清除；(3)HBsAg<1500 IU/ml。綜合基線HBsAg及治療早期HBsAg下降水平，可以預測PEG-IFN療效，通過應答指導治療策略可實現更高的HBsAg清除率。

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引證本文：WANG WJ, XIE Q. Challenges and strategies of antiviral therapy for chronic hepatitis B-how to achieve the maximization of clinical cure?[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1415-1418. (in Chinese) 王偉靜， 謝青. 慢性乙型肝炎抗病毒治療的挑戰與策略——如何實現臨床治愈最大化[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1415-1418.

(本文編輯：邢翔宇)

Challenges and strategies of antiviral therapy for chronic hepatitis B-how to achieve the maximization of clinical cure ?

WANGWeijing,XIEQing.

(DepartmentofInfectiousDiseases,NorthernBranchofRuijinHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200021,China)

Hepatitis B virus infection is still a major public health issue in the world, and antiviral therapy is the key therapeutic regimen to delay disease progression and improve outcome in patients with chronic hepatitis B (CHB). Various international guidelines recommend nucleos(t)ide analogues (NAs) and long-acting interferon as the first-line antiviral therapy. However, long-term administration of NAs has the disadvantages of long course of treatment, low HBeAg seroconversion rate, extremely low HBsAg clearance or seroconversion rate, low safety, and drug resistance. Therefore, it is an important issue to increase the seroconversion rates of HBeAg and HBsAg in treatment-experienced patients and realize clinical cure in the treatment of CHB. In recent years, many global randomized clinical trials including OSST, Switch, and ARES have shown that a combination of NAs and PEG-IFN or sequential therapy with NAs and PEG-IFN can increase the seroconversion rates of HBeAg and HBsAg in CHB patients and realize clinical cure, which provides a new direction for NAs in the treatment of CHB patients.

hepatitis B, chronic; antiviral agents; nucleic acids, nucleotides, and nucleosides； interferons; editorial

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.002

2017-06-29；

2017-06-30。

上海市公共衛生三年行動計劃(15GWZK0102)；上海市級醫院臨床技能與臨床創新三年行動計劃(16CR1002A)

王偉靜(1983-)，女，主要從事病毒性肝炎、脂肪肝診治等方面的研究。

謝青，電子信箱：xieqingrjh@163.com。

R512.62

A

1001-5256(2017)08-1415-04