HBsAg水平在慢性HBV感染者疾病進展中的動態監測價值

鮑 騰， 胡慶剛， 葉 珺， 陶 奔， 郜玉峰

(安徽醫科大學第二附屬醫院 肝病科， 合肥 230601)

HBsAg水平在慢性HBV感染者疾病進展中的動態監測價值

鮑 騰， 胡慶剛， 葉 珺， 陶 奔， 郜玉峰

(安徽醫科大學第二附屬醫院 肝病科， 合肥 230601)

目的 探討HBsAg水平在慢性HBV感染者疾病進展監測中的臨床價值。方法 收集2011年5月-2015年12月在安徽醫科大學第二附屬醫院門診及住院時未進行抗病毒治療的1107例不同臨床階段的慢性HBV感染者的臨床資料，并根據疾病狀態分為HBeAg陽性慢性乙型肝炎組(HBeAg陽性CHB組，n=356)、HBeAg陰性慢性乙型肝炎組(HBeAg陰性CHB組，n=264)、乙型肝炎肝硬化代償期組(LC-C組，n=116)、乙型肝炎肝硬化失代償期組(LC-D組，n=201)、原發性肝癌組(PLC組，n=170)，比較不同臨床階段患者之間HBsAg表達水平的差異及HBsAg水平與臨床特征的相關性。計量資料多組間比較采用方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；兩組間比較采用t檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Pearson檢驗。結果 HBeAg陽性CHB組、HBeAg陰性CHB組、LC-C組、LC-D組、PLC組之間患者血清HBsAg、HBV DNA水平比較，差異均有統計學意義(F值分別為100.45、86.26，P值均<0.001)。502例HBeAg陽性患者的HBsAg、HBV DNA水平均高于605例HBeAg陰性患者(t值分別為16.67、16.22，P值均<0.001)。HBeAg陽性值均CHB、LC-C、LC-D和PLC 4組間HBsAg和HBV DNA水平差異均有統計學意義(F值分別為42.92、27.38，P值均<0.001)；HBeAg陰性的CHB、LC-C、LC-D和PLC 4組間的HBsAg和HBV DNA水平差異亦均有統計學意義(F值分別為6.04、4.10，P值均<0.05)。不同HBsAg水平(<1000 IU/ml、1000～20 000 IU/ml、>20 000 IU/ml)患者間HBV DNA水平差異有統計學意義(F=189.51，P<0.001)。HBeAg陽性CHB組、HBeAg陰性CHB組、LC-C組、LC-D組患者血清HBsAg水平與HBV DNA水平均呈正相關(r值分別為0.554、0.501、0.320、0.432，P值均<0.001)。結論 HBsAg定量水平隨疾病進展而逐步降低，且HBsAg與HBV DNA水平密切相關，動態監測HBsAg變化有助于發現HBV感染后疾病進展情況。

肝炎病毒， 乙型； 肝炎表面抗原， 乙型； 病毒載量

動態監測HBsAg變化可預測干擾素及核苷類藥物的療效、持續病毒學應答及指導停藥[1-3]。本研究回顧性分析了處于慢性HBV感染后不同疾病階段，但未進行抗病毒治療患者的臨床資料，分析其HBsAg及HBV DNA水平在疾病進展過程中的變化特點，為探索慢性HBV感染后疾病進展的早期監測和干預提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2011年5月-2015年12月于本院肝病科門診及住院時未進行抗病毒治療的慢性HBV感染者的臨床資料。根據患者的不同臨床狀態分為5組：HBeAg陽性慢性乙型肝炎組(HBeAg陽性CHB組)、HBeAg陰性慢性乙型肝炎組(HBeAg陰性CHB組)、乙型肝炎肝硬化代償期組(LC-C組)、乙型肝炎肝硬化失代償期組(LC-D組)、原發性肝癌組(PLC組)。乙型肝炎診斷標準符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[4]。原發性肝癌診斷符合《原發性肝癌診療規范(2011年版)》[5]。1.2 檢測方法 HBsAg定量檢測采用化學發光法，檢測下限為0.05 IU/ml，檢測線性范圍為0.05～250 IU/ml。對檢測值高于250 IU/ml的血清樣本按說明書要求，用配套稀釋液以1∶500手工稀釋后再行檢測。應用熒光定量PCR技術檢測HBV DNA載量，檢測下限為500 拷貝/ml。

2 結果

2.1 一般資料 共納入未進行抗病毒治療的慢性HBV感染者1107例，其中男836例，女271例，年齡13～85歲，平均(43.61±13.67)歲。納入患者中HBeAg陽性502例，HBeAg陰性605例。5組患者比較，年齡、性別比、HBsAg和HBV DNA水平差異均有統計學意義(P值均<0.05)，詳見表1。

2.2 不同HBeAg狀態患者HBsAg和HBV DNA水平的比較 在不區分疾病狀態的情況下，HBeAg陽性患者的HBsAg、HBV DNA水平均顯著高于HBeAg陰性(P值均<0.001)(表2)。

表2 HBeAg陽性和陰性患者HBsAg、HBV DNA水平比較

2.3 HBsAg水平在不同HBeAg狀態患者疾病進展中的變化 根據HBeAg陽性和陰性2種情況將所有患者進行分組，結果顯示，HBeAg陽性的CHB、LC-C、LC-D和PLC 4組間的HBsAg和HBV DNA水平差異均有統計學意義(P值均<0.001)；HBeAg陰性的CHB、LC-C、LC-D和PLC 4組間的HBsAg和HBV DNA水平差異亦有統計學意義(P值均<0.05)，詳見表3。2.4 不同HBsAg水平患者HBV DNA水平比較 根據HBsAg水平將所有患者分為<1000 IU/ml、1000～20 000 IU/ml和>20 000 IU/ml 3組。分析結果顯示，HBV DNA水平隨著HBsAg水平的升高而升高，不同HBsAg水平患者之間HBV DNA水平差異有統計學意義(F=189.51，P<0.001)，進一步兩兩比較差異亦均有統計學意義(P值均<0.05)(圖1)。

表1 慢性HBV感染后不同疾病階段患者臨床特征比較

注：與HBeAg陽性CHB組比較，1)P<0.05；與HBeAg陰性CHB組比較，2)P<0.05；與LC-C組比較，3)P<0.05；與LC-D組比較，4)P<0.05

圖1 不同HBsAg水平的患者HBV DNA水平比較

2.5 HBsAg與HBV DNA水平的相關性分析 HBeAg陽性CHB組、HBeAg陰性CHB組、LC-C組、LC-D組患者血清HBsAg水平與HBV DNA水平均呈正相關(r值分別為0.554、0.501、0.320、0.432，P值均<0.001)；PLC組HBsAg與HBV DNA無相關性(r=0.081，P=0.411)。

3 討論

有關HBsAg水平與疾病自然史的研究大多分為免疫耐受期、免疫清除期、非活動期、再活動期4個階段，此分類方法是基于免疫狀態變化而制訂，與臨床疾病進展無直接關聯，不方便于臨床應用。本研究根據患者感染HBV后的不同臨床狀態分為HBeAg陽性CHB、HBeAg陰性CHB、LC-C、LC-D、PLC 5組，通過測定發現HBsAg水平在HBeAg陽性CHB組中最高，LC組次之，PLC組中最低。這與裴彥禎等[6]研究HBsAg水平在慢性乙型肝炎、肝硬化、原發性肝癌3組呈逐漸下降的趨勢一致。Karra等[7]統計不同臨床

階段的慢性乙型肝炎患者的HBsAg水平變化，發現HBsAg水平在慢性乙型肝炎自然病程的4個階段是不同的，免疫耐受期、清除期、再活動期和低復制期的HBsAg水平逐漸下降，這與本研究的慢性HBV感染臨床病程中HBsAg水平逐漸下降的結果相同。慢性HBV感染早期，宿主沒有對體內存在的HBV DNA及其抗原發動免疫攻擊，此時患者HBV復制活躍，HBV DNA及其血清HBsAg水平高。隨著機體免疫應答增強，機體啟動了對HBV的清除，開始攻擊被HBV感染的肝細胞，免疫損傷造成肝細胞大量破壞，肝組織發生肝纖維化以及壞死等，正常肝細胞不斷減少，從而肝細胞內的 HBV病毒顆粒也不斷減少，導致HBsAg水平也不斷降低。分析5組間HBsAg水平發現差異有統計學意義，但HBeAg陰性CHB和LC-C組之間以及LC-D和PLC組之間差異無統計學意義，原因可能為HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者多為免疫再活動期，與肝硬化代償期免疫反應差別不大，而多數肝癌是肝硬化進展形成，故兩者之間HBsAg水平差異不顯著。

本研究還發現，HBeAg陽性組的HBsAg、HBV DNA水平均高于HBeAg陰性組，這與Chan等[8]研究結果相同，可能是由于HBeAg陽性的HBV感染者體內HBV復制活躍，故其體內HBsAg和HBV DNA水平較HBeAg陰性組高。

近年來，HBsAg和HBV DNA水平之間是否存在關聯尚存爭議，大多數研究表明HBsAg和HBV DNA水平呈正相關，HBsAg在一定程度上可反映患者病毒復制水平。本研究也得出一致的結論，兩者的相關性在一定程度上可反映機體HBV的復制情況，血清HBsAg和HBV DNA水平均是以cccDNA模板合成的，HBV DNA是較好地反映HBV復制情況的特異性指標。Gupta等[9]研究也表明血清HBsAg與HBV DNA呈正相關，特別是高血清HBsAg水平可用于預測高血清HBV DNA水平。郜玉峰等[10]和陳學福等[11]研究表明隨著血清中HBV DNA濃度的增高，肝細胞炎癥及肝細胞纖維化程度越重。本研究又進一步比較了HBeAg陽性和陰性患者的HBsAg與HBV DNA的相關性，結果顯示HBeAg陽性患者兩者相關性高于HBeAg陰性患者，王曉琳等[12]研究也證實HBeAg陽性患者中HBsAg水平不僅與血清HBV DNA呈正相關，還與肝組織內cccDNA呈正相關，HBsAg水平更能真實反映肝組織內HBV感染及復制情況[13]。HBV感染后不同臨床階段中HBeAg陽性慢性乙型肝炎組正相關性最顯著，說明在感染前期，宿主免疫系統對病毒復制的控制和HBsAg合成過程的作用強度可能趨于一致。而PLC組HBsAg和HBV DNA均呈低水平且無相關性，說明到了肝癌階段，大量肝細胞被癌細胞破壞，喪失正常細胞的功能，從而肝細胞內的HBV病毒顆粒不斷減少，導致HBsAg水平和HBV DNA水平不斷降低。

表3 HBsAg和HBV DNA水平在不同HBeAg狀態患者疾病進展中的水平比較

注：與CHB組比較，1)P<0.05；與LC-C組比較，2)P<0.05；與LC-D組比較，3)P<0.05

因此筆者認為，HBsAg水平檢測在鑒別慢性HBV感染自然史、評估HBV復制水平等方面有重要價值，臨床上應與HBV DNA水平相互補充[14]，幫助臨床醫生更好地監測HBV慢性感染的疾病進展自然史，并有助于確定抗病毒治療時機。

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引證本文：BAO T, HU QG, YE J, et al. Value of HBsAg level in dynamic monitoring of disease progression in patients with chronic HBV infection[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1475-1478. (in Chinese) 鮑騰， 胡慶剛， 葉珺， 等. HBsAg水平在慢性HBV感染者疾病進展中的動態監測價值[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1475-1478.

(本文編輯：葛 俊)

Value of HBsAg level in dynamic monitoring of disease progression in patients with chronic HBV infection

BAOTeng,HUQinggang,YEJun,etal.

(DepartmentofHepatology,TheSecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230601,China)

Objective To investigate the clinical value of HBsAg level in dynamic monitoring of disease progression in patients with chronic HBV infection. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 1107 patients with different clinical stages of chronic HBV infection who had not

antiviral therapy at the time of hospitalization in The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University from May 2011 to December 2015, and according to the disease status, they were divided into HBeAg-positive chronic hepatitis B (CHB) group(n=356), HBeAg-negative CHB group(n=264), compensated liver cirrhosis group (LC-C group,n=116), decompensated liver cirrhosis group (LC-D group,n=201), and primary liver cancer (PLC) group(n=170). These groups were compared in terms of HBsAg expression and the association between HBsAg and clinical features. An analysis of variance was used for comparison of continuous data between multiple groups, and the least significant differencet-test was used for further comparison between any two groups; thet-test was used for comparison of continuous data between two groups. The chi-square test was used for comparison of categorical data between these groups. Pearson correlation analysis was also performed. Results There were significant differences in serum HBsAg and HBV DNA level between the HBeAg-positive CHB group, HBeAg-negative CHB group, LC-C group, LC-D group, and PLC group (F=100.45 and 86.26, bothP<0.001). The HBeAg-positive CHB group(n=502) had significantly higher levels of HBsAg and HBV DNA than the HBeAg-negative CHB group (n=605)(t= 16.67 and 16.22, bothP<0.001). There were significant differences in HBsAg and HBV DNA levels between the HBeAg-positive CHB group, LC-C group, LC-D group, and PLC group (F= 42.92 and 27.38, bothP<0.001), as well as between the HBeAg-negative CHB group, LC-C group, LC-D group, and PLC group (F=6.04 and 4.10, bothP<0.05). HBV DNA level was significantly different across patients with different HBsAg levels (<1000 IU/ml, 1000-20 000 IU/ml, and >20 000 IU/ml) (F=189.51,P<0.001). In the HBeAg-positive CHB group, HBeAg-negative CHB group, LC-C group, and LC-D group, serum HBsAg level was positively correlated with HBV DNA level (r=0.554, 0.501, 0.320, and 0.432, allP<0.001). Conclusion HBsAg level gradually decreases with disease progression and is closely associated with HBV DNA level. Dynamic monitoring of HBsAg level helps to evaluate disease progression after HBV infection.

hepatitis B virus; hepatitis B surface antigens; viral load

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.012

2017-05-02；

2017-06-02。

安徽省自然科學基金(1608085MH164)

鮑騰(1994-)，男，主要從事病毒性肝炎的臨床研究。

郜玉峰，電子信箱: aygyf@126.com。

R512.62

A

1001-5256(2017)08-1475-04