FIB-4指數對自身免疫性肝炎肝纖維化的診斷價值

周桂琴， 鐘啟華， 王融冰， 董小冬， 李 斌， 楊 莉， 王憲波

(1 首都醫科大學附屬北京地壇醫院， 北京 100015；2 商洛市中心醫院， 陜西 商洛 726099)

FIB-4指數對自身免疫性肝炎肝纖維化的診斷價值

周桂琴1， 鐘啟華2， 王融冰1， 董小冬1， 李 斌1， 楊 莉1， 王憲波1

(1 首都醫科大學附屬北京地壇醫院， 北京 100015；2 商洛市中心醫院， 陜西 商洛 726099)

目的 通過對自身免疫性肝炎(AIH)患者臨床數據進行分析，研究肝纖維化無創診斷模型FIB-4指數對AIH肝纖維化的診斷價值。方法 回顧性分析2010年1月-2015年12月于首都醫科大學附屬北京地壇醫院住院且經肝活組織檢查確診的71例AIH患者的臨床資料，包括年齡、ALT、AST、PLT，計算FIB-4指數，分析FIB-4指數與肝纖維化病理分期的相關性，以及FIB-4指數診斷AIH肝纖維化的特異度和敏感度。計量資料組間比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗。相關性分析采用Spearman秩相關分析。繪制受試者工作特征曲線，分析曲線下面積(AUC)。結果 FIB-4指數在不同肝纖維化分期間差異有統計學意義(χ2=10.134，P=0.038)，年齡、ALT、AST、PLT在不同肝纖維化分期差異均無統計學意義(P值均>0.05)。FIB-4指數與肝纖維化程度呈正相關(rs=0.338，P=0.004)，而PLT與肝纖維化程度呈負相關(rs=-0.305，P=0.010)。FIB-4指數診斷AIH肝纖維化S≥1、S≥2、S≥3的AUC分別為0.603、0.698、0.704(P值分別為0.408、0.004、0.049)，FIB-4指數對于輕度肝纖維化(≥S1的肝纖維化)診斷的特異度和敏感度差，而對于肝纖維化≥S2的敏感度為77.4%，肝纖維化≥S3的敏感度為88.9%。結論 當患者無肝纖維化或肝纖維化程度較輕時，FIB-4指數作為肝纖維化評判指標診斷價值不顯著，而對于顯著肝纖維化(S≥2)及嚴重肝纖維化(S≥3)均有診斷價值，其中對于嚴重肝纖維化的診斷效能更高。

FIB-4指數； 肝硬化； 肝炎, 自身免疫性； 診斷

自身免疫性肝炎(AIH)是一種慢性進行性的肝實質炎癥，因其由異常自身免疫反應介導，臨床治療手段有限，目前主要為免疫抑制治療。雖然大部分患者能達到臨床緩解，但其復發率高且有部分患者治療無效，導致肝組織反復損傷，肝組織纖維化增生，最終進展為肝硬化。因此，肝纖維化是肝臟疾病進展的一個重要評估指標，而肝活組織檢查是肝纖維化診斷的金標準，但由于是有創檢查，許多患者較抵觸，導致臨床醫師無法準確的評估病情，也使部分無癥狀患者錯誤的認為病情較輕，錯過了疾病的最佳治療時期，最終發展為肝硬化或肝衰竭。另外AIH的停藥指征也需要組織學證據，由于本病易復發的特點，長期監測肝纖維化變化，及時干預，將有助于延緩其進展為肝硬化，延長患者壽命，改善患者生活質量。

以實驗室指標建立肝纖維化診斷模型成為近年來研究的熱點。其中FIB-4指數是針對慢性丙型肝炎肝纖維化提出的診斷模型，2006年Sterling等[1]在對HCV和HIV共同感染者肝纖維化無創預測的研究中提出了FIB-4診斷模型，結果表明FIB-4指數評價系統能準確預測合并感染者肝纖維化，使大部分患者避免肝穿刺活組織檢查。該診斷模型預測肝纖維化的準確性在其他慢性丙型肝炎肝纖維化研究中也陸續被證實，因此FIB-4已被推薦作為慢性丙型肝炎肝纖維化的無創檢測手段。但這種肝纖維化無創診斷模型尚未在AIH中應用，因此本研究通過將FIB-4應用于AIH患者，觀察其對AIH肝纖維化的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2010年1月-2015年12月于首都醫科大學附屬北京地壇醫院住院且已行肝組織病理學檢查的AIH患者。診斷標準依據2008年國際AIH小組(international autoimmune hepatitis group, IAIHG)提出的AIH簡化診斷積分系統[2](表1)。對于不典型患者依據IAIHG于1999年提出的AIH傳統診斷積分系統[3]進行評估，該評分系統對不典型患者,尤其是隱源性和自身抗體陰性的患者具有較高敏感性[4]。

1.2 納入標準 (1)診斷符合2008年IAIHG提出的AIH簡化診斷積分系統[2]，確診≥7分，或1999年提出的AIH傳統診斷積分系統[3]，治療前評分>15或治療后評分>17的確診患者；(2)住院并行肝組織病理學檢查；(3)入院前后1周內完善肝功能、血常規、凝血功能、自身抗體、IgG、IgM等檢驗。

表1 2008年IAIHG提出的AIH簡化診斷積分系統

注：ANA，抗核抗體；SMA，抗平滑肌抗體；LKM-1，肝腎微粒體抗體；SLA，可溶性肝抗原抗體；LP，肝胰抗體。該系統總分8分，確診AIH≥7分，可疑AIH≥6分

1.3 排除標準 (1)其他原因所致肝病如病毒性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、肝遺傳性疾病(Wilson病、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥)、其他自身免疫性肝病(原發性膽汁性肝硬化、自身免疫性膽管炎、原發性硬化性膽管炎)；(2)肝惡性腫瘤、肝移植者；(3)合并其他系統腫瘤者；(4)臨床資料、相關檢查檢驗結果不完整者。

1.4 資料收集 (1)基本信息：姓名、年齡、性別、入組時間、是否做肝穿刺、是否用激素、合并疾病；(2)實驗室檢查指標：肝功能、血常規、IgG、IgM、銅藍蛋白、類風濕因子、自身抗體；(3)影像學檢查：超聲、CT、MRI；(4)肝臟病理活組織檢查：研究中所有行肝穿刺活組織檢查的患者均在醫院進行，行超聲引導下經皮穿刺取肝組織，蠟塊包埋，切成4 mm厚度切片，釆用HE染色，并由有經驗的病理醫師閱讀。肝組織病理學診斷使用《病毒性肝炎防治方案》[5]中的標準，將肝纖維化分為S0～S4期，其中S0為無肝纖維化；S1為匯管區纖維化擴大，局限竇周及小葉內肝纖維化；S2為匯管區周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結構保留；S3為纖維間隔伴小葉結構紊亂，無肝硬化；S4為早期肝硬化。

1.5 研究方法 根據公式計算FIB-4指數：FIB-4指數=年齡(歲)× AST(U/L)/[PLT(×109/L)× ALT(U/L)1/2]。將肝活組織檢查結果分3個級別研究FIB-4指數的診斷價值：即存在肝纖維化(≥S1)，顯著肝纖維化(≥S2)，嚴重肝纖維化(≥S3)。

1.6 統計學方法 采用SPSS20.0軟件進行數據分析，計量資料以中位數(最小值～最大值)表示，組間比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗。相關性分析采用Spearman 相關分析。繪制受試者工作特征曲線(ROC)，計算曲線下面積(AUC)，確定FIB-4診斷顯著肝纖維化的界值、敏感度、特異度、陽性預測值(PPV)及陰性預測值(NPV)。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征 共納入71例AIH患者，其中男9例，女62例，中位年齡53(26～71)歲。依據IAIHG提出的AIH簡化診斷積分系統標準總分≥6分，其中ANA陽性52例(73.2%)，ANA陰性19例(26.8%)；ANA陰性病例中有抗干燥綜合征抗原(SS-A)抗體陽性7例，Ro-52陽性5例，抗著絲點抗體陽性2例，抗SS-A及抗SS-B同時陽性2例；抗SS-A及Ro-52同時陽性1例，抗體均陰性2例。IgG≥1.2倍正常值上限者45例，≥1.5倍正常值上限者21例，≥2倍正常值上限者5例。中位ALT 71.5(8.7～737.0)U/L，中位AST 73.0(13.3～549.5)U/L，中位PLT 180.7(50.0～404.3)109/L，中位FIB-4指數2.70(0.51～30.17)。

2.2 不同肝纖維化分期的臨床指標比較 年齡、ALT、AST、PLT在不同肝纖維化分期差異均無統計學意義(P值均>0.05)，FIB-4指數在不同肝纖維化分期差異有統計學意義(P<0.05)(表2)。

2.3 臨床指標與肝纖維化程度的關系 FIB-4指數與肝纖維化程度呈正相關，隨肝纖維化程度的增加而增大(rs=0.338，P=0.004)；而PLT與肝纖維化程度呈負相關，PLT值越小，肝纖維化程度越高(rs=-0.305，P=0.010)；肝纖維化分期與年齡、ALT、AST三者間無相關性(rs分別為0.128、0.007、0.134，P值均>0.05)。

2.4 FIB-4指數診斷AIH患者不同肝纖維化程度的ROC曲線 以病理檢查結果為金標準，分別計算FIB-4指數對不同肝纖維化分期的診斷界值及其所對應的敏感度、特異度、PPV和NPV(表3)。結果顯示FIB-4指數診斷AIH是否存在肝纖維化的AUC為0.603(P=0.408)，但FIB-4指數診斷顯著肝纖維化及嚴重肝纖維化的AUC為0.698、0.704(P值均<0.05)(圖1～3)。FIB-4指數對于輕度肝纖維化(≥S1)診斷的特異度和敏感度差，而對于纖維化≥S2的敏感度為77.4%，纖維化≥S3的敏感度為88.9%。

表2 不同肝纖維化分期的臨床指標比較

表3 FIB-4指數對AIH不同肝纖維化程度的診斷價值

圖1 FIB-4指數診斷AIH是否存在肝纖維化(≥S1)的ROC曲線

圖2 FIB-4指數診斷AIH顯著肝纖維化(≥S2)的ROC曲線

圖3 FIB-4指數診斷AIH嚴重肝纖維化(≥S3)的ROC曲線

3 討論

AIH作為由自身免疫反應所介導的慢性肝臟實質炎癥，其臨床特點為血清自身抗體陽性、高IgG和(或)γ-球蛋白血癥及肝組織學上存在界面性肝炎[6]。在我國最新的2015年《自身免疫性肝炎診斷和治療共識》[7]中，建議采用2008年IAIHG提出的AIH簡化診斷積分系統進行臨床診斷，在我國的一項研究[8]中，其診斷AIH的敏感度及特異度分別達到了90%和95%，可較好的應用于臨床，而該系統的4個評分項分別為自身抗體陽性、血清IgG水平升高、肝組織學符合AIH組織學改變及排除病毒性肝炎，總分8分，可能AIH≥6分，確診AIH≥7分。由AIH定義及診斷標準可知肝活組織檢查對于本病診斷的重要性。

除了診斷方面，治療療效評價及停藥指征把握也需要組織學證據[9]，體現在肝臟炎癥及纖維化程度判定兩個方面。肝臟組織炎癥程度是治療方案選擇的重要依據，在AIH中存在中度以上界面性肝炎就需要積極治療，且對于年輕患者存在輕度界面性肝炎應酌情治療，防止進展為肝硬化[7]。由于AIH存在易復發的特點，更需長期密切監測肝臟炎癥變化，AIH停藥需肝內組織學恢復正常、無任何炎癥活動。除肝組織學檢查外，探索無創的診斷模型來間接判定肝臟的炎癥及纖維化顯得十分必要。

肝纖維化既是病情預后不良的標準，也是判斷是否需要進行積極治療的指征。如對于慢性丙型肝炎的治療就曾經有研究[10]指出可根據肝纖維化有無決定是否進行積極治療避免病情進展，對于AIH患者肝纖維化評價也具有重要意義。無論是肝臟炎癥還是纖維化評價均需行肝活組織檢查，但其作為有創檢查，患者較為排斥，且對于疾病監測，反復行肝活組織檢查風險也較大。FIB-4指數作為目前較為認可的肝纖維化無創診斷指標[1]，在HCV中已被推薦作為判斷肝纖維化或肝硬化的指標，且在其他肝病中也有研究[11]證實其診斷價值較高，但其對于AIH肝纖維化的診斷價值未知。因此本研究分析了71例AIH患者的臨床數據，來驗證FIB-4指數對AIH肝纖維化的診斷價值。

FIB-4指數作為慢性丙型肝炎肝纖維化的無創診斷指標，主要用于對顯著肝纖維化及肝硬化的診斷，對肝硬化的診斷更優于顯著肝纖維化[1,12]，而在其他肝病如慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎中也被證實對于顯著肝纖維化及肝硬化的診斷更敏感[11,13]，而對于是否存在肝纖維化的診斷較差，在本研究中也發現FIB-4指數診斷AIH是否存在肝纖維化的AUC為0.603(P>0.05)，表明對于輕度肝纖維化(纖維化分級≤S1)FIB-4指數缺乏敏感性。

研究[14]表明FIB-4指數對嚴重肝纖維化的診斷敏感度較高。本研究中FIB-4指數診斷嚴重肝纖維化的AUC為0.704(P<0.05)，達到了0.7～0.8的中度診斷水平，顯示其具有良好的臨床應用價值；而且相對于FIB-4指數對顯著肝纖維化的診斷(AUC=0.698)，其診斷嚴重肝纖維化更加準確，在相關性研究中，FIB-4指數與肝纖維化程度有顯著相關性，表明FIB-4指數對于嚴重肝纖維化的診斷價值較高。本研究中當FIB-4指數<2.135時，有76.6%的患者能排除顯著肝纖維化，從而避免肝活組織檢查。

總之，本研究發現FIB-4指數作為與肝纖維化密切相關的指標，具有一定的臨床參考價值，特別是對于那些拒絕肝活組織檢查或無法行肝活組織檢查的患者，FIB-4指數對于顯著肝纖維化及嚴重肝纖維化均有診斷價值，這與過去FIB-4指數應用于其他肝病中的研究較一致，其中對于嚴重肝纖維化，FIB-4指數的診斷價值更高，達到了中度診斷水平。而在《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》中[12]，也指出FIB-4指數對于嚴重肝纖維化或肝硬化的診斷價值更高，顯示其具有良好的臨床應用價值。未來還要進一步的探索，尋求更好的無創診斷模型，為AIH的診斷及治療提供幫助。

[1] STERLING RK, LISSEN E, CLUMECK N, et al．Development of a simple noninvasive index to predict significant fibrosis in patients with HIV /HCV coinfection[J]. Hepatology, 2006, 43(6)： 1317-1325．

[2] HENNES EM, ZENIYA M, CZAJA AJ, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis[J]. Hepatology, 2008, 48(1)： 169-176.

[3] ALVAREZ F, BERG PA, BIANCHI FB, et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis[J]. J Hepatol, 1999, 31(5)： 929-938.

[4] CZAJA AJ. Performance parameters of the diagnostic scoring systems for autoimmune hepatitis[J]. Hepatology, 2008, 48(5)： 1540-1548．

[5] Chinese Society of Infectious Diseases and Parasitology, Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Prevention and treatment of viral hepatitis[J]. Chin J Infect Dis, 2001, 19(1): 56-62.(in Chinese) 中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會, 肝病學分會. 病毒性肝炎防治方案[J]. 中華傳染病雜志, 2001, 19(1): 56-62.

[6] KRAWITT EL. Autoimmune hepatitis[J]. N Engl J Med, 2006, 354(1)： 54-66.

[7] Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association; Chinese Society of Gastroenterology, Chinese Medical Association; Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. Consensus on the diagnosis and management of autoimmune hepatitis(2015)[J]. J Clin Hepatol, 2016, 32(1): 9-22. (in Chinese) 中華醫學會肝病學分會, 中華醫學會消化病學分會, 中華醫學會感染病學分會. 自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(1): 9-22.

[8] QIU D, WANG Q, WANG H, et al. Validation of the simplified criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis in Chinese patients[J]. J Hepatol, 2011, 54(2): 340-347.

[9] MANNS MP, CZAJA AJ, GORHAM JD, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis[J]. Hepatology, 2010, 51(6)： 2193-2213.

[10] PUOTI C, BELLIS L, GUARISCO R, et al. HCV carriers with normal alanine aminotransferase levels: healthy persons or severely ill patients? Dealing with an everyday clinical problem[J]. Eur J Intern Med, 2010, 21(2): 57-61.

[11] FREDERIK CK, CAROLINE RD, MARTIN KI, et al. APRI: a simple bedside marker for advanced fibrosis that can avoide liver biopsy in patients with NAFLD/NASH [J]. S Afr Med J, 2011, 101(7)： 477-480.

[12] Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for hepatitis C： a 2015 update[J]. J Clin Hepatol, 2015, 31(12): 1961-1979. (in Chinese) 中華醫學會肝病學分會, 中華醫學會感染病學分會. 丙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2015, 31(12): 1961-1979.

[13] JIN WW, LIN ZH, XIN YN, et al. Diagnostic accuracy of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the prediction of hepatitis B-related significant fibrosis: a meta-analysis[J]. J Pract Med, 2011, 27(5): 797-799. (in Chinese) 金文文, 林中華, 辛永寧, 等． APRI指數診斷HBV相關顯著肝纖維化準確性的Meta分析[J].實用醫學雜志, 2011, 27(5): 797-799.

[14] MALLET V, DHALLUIN-VENIER V, ROUSSIN C, et al. The accuracy of the FIB-4 index for the diagnosis of mild fibrosis in chronic hepatitis B [J]．Aliment Pharmacol Ther, 2009, 29(4): 409-415.

引證本文：ZHOU GQ, ZHONG QH, WANG RB, et al. Value of fibrosis-4 index in diagnosis of liver fibrosis in autoimmune hepatitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1487-1491. (in Chinese) 周桂琴, 鐘啟華, 王融冰， 等. FIB-4指數對自身免疫性肝炎肝纖維化的診斷價值[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1487-1491.

(本文編輯：王 瑩)

Value of fibrosis-4 index in diagnosis of liver fibrosis in autoimmune hepatitis

ZHOUGuiqin,ZHONGQihua,WANGRongbing,etal.

(BeijingDitanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100015,China)

Objective To investigate the value of the noninvasive diagnostic model of liver fibrosis fibrosis-4 (FIB-4) index in the diagnosis of liver fibrosis in autoimmune hepatitis (AIH) through an analysis of the clinical data of AIH patients. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 71 AIH patients who were hospitalized in Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University from January 2010 to December 2015 and underwent liver biopsy, including age, alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), and platelet count (PLT). FIB-4 index was calculated and its correlation with pathological staging of liver fibrosis was analyzed, as well as the specificity and sensitivity of FIB-4 index in the diagnosis of liver fibrosis in AIH patients. The Kruskal-WallisHtest was used for comparison of continuous data between groups. Spearman correlation analysis was also performed. The receiver operating characteristic (ROC) curve was plotted and the area under the ROC curve (AUC) was analyzed. Results There was a significant difference in FIB-4 index between patients with different stages of liver fibrosis (χ2=10.134,P=0.038), but there were no significant differences in age, ALT, AST, and PLT between these patients (allP>0.05). FIB-4 index was positively correlated with fibrosis degree and increased with the increase in fibrosis degree (rs=0.338,P=0.004), while PLT was negatively correlated with fibrosis degree (rs=-0.305,P=0.010). In the diagnosis of S≥1, S≥2, and S≥3 liver fibrosis in AIH, FIB-4 index had AUCs of 0.603 (P=0.408), 0.698 (P=0.004), and 0.704 (P=0.049), respectively. FIB-4 had relatively low sensitivity and specificity for the diagnosis of S≥1 liver cirrhosis, but had a relatively high sensitivy for the diagnosis of S≥2 liver cirrhosis (77.4%) and S≥3 liver fibrosis (88.9%). Conclusion FIB-4 index does not have a significant value in evaluating liver fibrosis in patients without liver fibrosis or with mild liver fibrosis, while it has a high value in the diagnosis of marked (S≥2) and severe (S≥3) liver fibrosis. It has better results in the diagnosis of severe liver fibrosis than marked liver fibrosis.

FIB-4 index； liver cirrhosis； hepatitis, autoimmune； diagnosis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.015

2016-12-21；

2017-02-06。

北京市醫院管理局臨床醫學發展專項經費資助(ZYLX201707)

周桂琴(1969-)，女，主任醫師，碩士生導師，主要從事中西醫結合肝病的研究。

王憲波，電子信箱：wangxianbo638@163.com。

R575.1； R575.2

A

1001-5256(2017)08-1487-05